JPH051788B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH051788B2
JPH051788B2 JP59165747A JP16574784A JPH051788B2 JP H051788 B2 JPH051788 B2 JP H051788B2 JP 59165747 A JP59165747 A JP 59165747A JP 16574784 A JP16574784 A JP 16574784A JP H051788 B2 JPH051788 B2 JP H051788B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
difluoro
diphenyl
cysteine
acetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59165747A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6067458A (ja
Inventor
Cherubai Gido
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RABO GUIDOCHI E CO SpA
Original Assignee
RABO GUIDOCHI E CO SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RABO GUIDOCHI E CO SpA filed Critical RABO GUIDOCHI E CO SpA
Publication of JPS6067458A publication Critical patent/JPS6067458A/ja
Publication of JPH051788B2 publication Critical patent/JPH051788B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、ＲはＨ，−COCH3，−COOC2H5，−
COOCH2−CCl3であり、R′は
【式】 【式】である） を有する新規化合物に関する。更に特定的には、
本発明はＳ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−（１，1′−ジフエニル）−カルボニル〕−Ｎ
−アセチル−Ｌ−システイン及びＮ−〔2′，4′−
ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，1′−ジフエ
ニル）−カルボニル〕−カルボキシメチルシステイ
ン並びにそれらのＯ−カルボニルオキシアルキル
及びＯ−アセチル誘導体、並びに有機及び無機塩
基との無毒性の且つ製薬学的に許容し得るそれら
の塩に関する。本発明はそれらの製造方法、並び
に、経口及び／又は直腸、エーロゾル及び注射経
路による投与により、気管気管支道
（tracheobronchial tract）のカタル性疾患
（catarrhal diseases）の処置における治療学的
使用にも関する。 呼吸器系の病理学は病気の主原因の分類におい
て筆頭である。 呼吸器系疾患の中でも、最も頻繁に起こるのは
急性及び慢性の気管気管支道を害する疾患であ
る。 百分率的に少ないとされる純粋な気管支痙攣を
考慮外にすると、これらの疾患は気管気管支粘膜
の炎症状態（phlogystic state）及び頻繁な過剰
の粘液分泌（viscous secretion）により特徴づ
けられる。複雑さを免れた気管気管支の薬理学的
治療は、古典的には、１つには、粘液破壊性流動
化剤（mucslytic fluidifying agent）及びバルサ
ム剤（balsamicagents）の使用並びに他方普通
しばしば見出される急性のインフルエンザ及びパ
ラインフルエンザ形態は熱及び間接筋痛
（arthromyalgia）を伴なうことを考慮に入れて
鎮痛性を備えた抗炎症及び下熱剤の使用が意図さ
れた。 上記考慮から、炎症性及びカタル性部分に対し
て同時に作用し、しかも下熱及び鎮痛作用も与え
る医薬を得ることの有利性は明らかである。 本発明の化合物は、実際抗炎症性活性、鎮痛活
性及び下熱活性と粘液破壊性を併有し；それらは
式により与えられ、従つて、２つの分子部分、
即ち、その抗炎症性に対して公知の物質である
2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，1′−
ジフエニル）−３−カルボン酸〔D.C.I.ジフルニ
ザル（diflunisal）〕の分子部分及びその粘液破壊
性に対して知られた物質であるＮ−アセチルシス
テイン、又はＳ−カルボキシメチルシステインの
分子部分を含んで成るチオエステル及びアミドで
ある。 既に述べた如く、本発明は本発明の化合物の無
毒性の且つ製薬学的に許容し得る塩も意図し、そ
の中でも特に有利なのは化合物(5)のリジン塩であ
る。 R′が【式】である式の 化合物は、２，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボン酸を酸受
容体の存在下に２，２，２−トリクロロエチルカ
ーボネート又はエチルクロロカーボネートとの反
応により対応する混合無水物に転換し、次いでこ
れらの中間液をＮ−アセチルシステインと縮合せ
しめ、次いでＯ−アルキルカーボネートチオエス
テルを加水分解して反応式に示された如き対応
するフエノール性チオエステルにすることにより
製造される。 最終化合物５の製造方法の有利な修正は、混合
無水物３（R″＝CH2−CCl2）が十分に純粋な形
態で単離されるようにトリクロロエチルクロロカ
ーボネート及びトリエチルアミンの両方の過剰の
存在下に同様なプロセスによつて混合無水物３
（R″＝CH2−CCl3）を製造し、次いで混合無水物
３を依然としてトリエチルアミンの存在下にＮア
セチル−１−システインと反応させることから成
る。この経路によつて、過剰のトリエチルアミン
のその後の添加により、生成物５をトリエチルア
ミン塩（5′）として単離しその際、式４の化合物
の最終生成物５への水素化分解工程は省かれてい
る。 両プロセスは反応式に示されている。 R′が【式】である式 の化合物はジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下における2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボン酸と
Ｓ−カルボキシメチルシステインのジメチルエス
テルとの縮合及びかくして得られたアミド誘導体
の反応式に示された如きアルカリ性加水分解に
より製造される。この反応式において Ｒが−COCH3であり、そしてR′が
【式】である化合物の製 造は2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，
1′−ジフエニル）−３−カルボン酸とＮ−アセチ
ルシステインとの縮合によつても示される。 化合物の薬物毒物学的（pharmaco−toxi−
cological）性質は、本発明の化合物の薬理学的
及び毒物学的性質を出発化合物のそれらに性質に
対して評価するために、ジフルニザル
（diflunisal）及びＮ−アセチルシステインとの比
較において研究された。化合物５（反応式参照）
に関する結果は説明の目的で且つ限定の目的では
なく以後報告する。抗炎症活性、鎮痛活性、下熱
活性の慣用の試験（ラツトにおけるカラゲーン
（carrageen）誘発浮腫、マウスにおけるフエニ
ルキノン誘発身もだえ（writhing）、ラツトにお
けるパン酵母誘発超高熱（hyperpyrexy））にお
ける薬理学的評価は、化合物５が等モル投与量で
ジフルニザルの活性と同様な活性を有し（表に
示された如き）、これに対して、動的粘液分泌活
性（mucosecretodynamicactivity）（マウスの気
道におけるフルオレセイン分泌（fluorescein
secretion）及びうさぎにおける粘液（mucus）
産生）の試験においては、Ｓ−〔2′，4′−ジフル
オロ−４−ヒドロキシ−（１，1′−ジフエニル）−
３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン（化合物５）はＮ−アセチルシステインの活性
に匹敵する活性を有することを示した。 【表】 毒物学的観点から、化合物５のLD50はジフル
ニザル、Ｎ−アセチルシステイン並びにジフルニ
ザルとＮ−アセチルシステインとの等モル混合物
と比較して評価された。 表２に示された如く、化合物５はモル基準では
ジフルニザルより約３倍毒性が少ない。化合物５
は２つの単一成分の等モル混合物より明らかに低
い毒性を有することは興味深い。 【表】 【表】 かかる驚くべき性質は以下に説明する如く、本
化合物の動的薬理学的性質（pharmacokinetic
properties）の点から多分説明され得るであろ
う。 化合物５の他の毒物学的特徴、特に組織損傷性
（histo lesivity）〔うさぎの仙棘筋
（sacrospinalis muscle）における筋肉内注射〕
及び胃損傷性（gastrolesivity）〔ラツトにおける
経口投与後の潰瘍（ulcers）〕も研究された。 両方の場合に、化合物５は損傷性（lesivity）
が殆んどないか又は全然なく、何れにせよ、等モ
ル投与量においてジフルニザルの高い損傷性より
明白に低い損傷性を示した。 最後に、化合物５のいくらかの動的薬理学的性
質を、ラツトにおいて0.04ミリモル／Kgp.o.の経
口投与の後ジフルニザルの血漿水準（plasma
leuel）を測定することによつて研究した。この
投与量は治療投与量である。 表３に示された通り、化合物５は、ジフルニザ
ルに対して約79％のバイオアベイラビリテイ
（bioavailability）で胃腸管（gastroenteric
tract）において十分に吸収される。 より大きい潜伏期（latence time）、明白に低
い血漿ピーク（plasma peak）及び有意により
長い半減期（half life time）によりそれはジフ
ルニザルから区別される。 【表】 肺におけるジフルニザルの組織水準（tissue
leuels）も測定した。というのはこれらの組織は
化合物５に対する予測される治療学的作用の部位
を表わすからである。 肺におけるこれらの水準の挙動は血漿において
観察された挙動と同様であるがこの場合に化合物
５のAUCO→24hはジフルニザルのそれより高く
そして正確には105％である。かかる値は、もし
血漿水準のプロツトに関するそれと比較するなら
ば、肺組織に対する化合物５の優先的な指向性
（preferential tropism）を示す。 本発明の化合物において、平衡化割合
（equilibrated ration）における、それぞれジフ
ルニザル及びＮ−アセチルシステインの抗炎症活
性及び粘液破壊活性に相当する抗炎症活性及び粘
液破壊活性の存在は有利な特性を既に表わしてい
る。何故ならば２つの前記活性成分の処法に合わ
せての併用（extemporary association）よりも
実施するのが容易である１つのみの物質の投与に
より望ましい二重の治療作用を前記病理学におい
て得ることを可能とするからである。しかしなが
ら、２つの活性成分の処法に合わせての併用に比
べて本発明の化合物の最も重要な利点は、驚くべ
きことにジフルニザルの毒性及びジフルニザルと
Ｎ−アセチルシステインの等モル混合物の毒性よ
りも少ないところの化合物５の殆んどない毒性、
好ましい動的薬理学的性質（より長い見かけの半
減期、肺組織に対する優先的指向性等）、及び更
に局部刺戟作用の欠如により表わされ、この局部
刺戟作用の欠如は、経口投与に対しても、エーロ
ゾル、直腸及び注射投与に対しても好適な製薬学
的調製物の形態での本発明の化合物の使用を可能
とし、これに反して、これらの経路は、本出願人
により行なわれた実験により確かめられた如く、
ジフルニザルに対しては禁止されている。 以上の理由で、本発明の化合物は気管気管支道
（tracheo−bronchial tract）の急性及び慢性疾
患及び呼吸器官がかかるインフルエンザ及びパラ
インフルエンザ形態（influenzal and para−
influenzal forms）における有効な使用の指示を
見出すことができる。 経口投与のための被覆錠剤用及びエーロゾル投
与用の組成物の例を次に示す。これ等の組成物は
製薬技術分野に周知の技術で調製される。 (1) 被覆錠剤として経口投与に用いる組成物 Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｎ
−アセチルシステイン（化合物５） mg 375 メース・スターチ 〃 156 マイクログラニユール セルロース
〃 62.25 ヒドロキシプロピル セルロース 〃 17.57 ステアリン酸マグネシウム 〃 ６ ヒドロキシプロピル メチル セルロース 〃 2.88 二酸化チタン 〃 3.74 タルク 〃 0.94 （化合物５以外の凡ての他の成分は賦形剤であ
る） (2) エーロゾル用の組成物（懸濁液として） 化合物５ mg 500 ソルビタントリオレエート 〃 20 水 100mlにするのに必要な量 本発明の化合物は下記実施例に記載の如くして
製造される。 実施例 １ Ｓ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−（２，２，２−
トリクロロエトキシ−カルボニルオキシ）−（１，
1′−ジフエニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチ
ルシステイン（R″＝CH2−CCl3である化合物
４）。 冷凍剤混合物によつて−３℃に冷却されたアセ
トン60ml中の2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキ
シ−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボン酸（化
合物２）５ｇ（20ミリモル）の懸濁液に強い攪拌
下に保持することによつてトリエチルアミン４ｇ
（40ミリモル）を少しずつ加える。得られる溶液
を２，２，２−トリクロロエチル−クロロカーボ
ネート8.5ｇ（４ミリモル）で約15分にわたり攪
拌下に処理する。内部温度は−３℃から０℃に増
加しそしてトリエチルアミン塩酸塩の白色沈澱が
徐々に生じる。 添加の終りに、攪拌を反応の総計35分まで続
け、内部温度は０℃以下に保持される。 アセトン15ml中のＮ−アセチル−Ｌ−システイ
ン3.2ｇ（20ミリモル）及びトリエチルアミン２
ｇ（20ミリモル）の溶液を０℃に冷却された混合
無水物(3)のアセトン性溶液に、滴下により且つ15
分にわたる攪拌下に加える。 滴下による添加期間中、内部温度は５℃に増加
する。終りには、内部温度は20℃まで増加せしめ
られ、そして混合物はなお４時間攪拌する。懸濁
液を真空下に過して沈殿したトリエチルアミン
塩酸塩を除去し、そしてアセトン性液を真空下
に蒸発乾固して油状の濃密な（dense）残留物を
得る（９ｇ；収率：78.9％）。この残留物をクロ
ロホルム65ml中に溶解し、そして溶液をNaClの
飽和水溶液で洗浄し、CaCl2上で脱水しそして真
空下に蒸発させた。 残留物を殆んど溶解が完了するまでジ−イソプ
ロピルエーテルで処理する。一夜静止状態に保つ
た後多量の結晶性の、無職の沈殿を分離し、これ
を過により回収する。 化合物は118−119℃（Kofler）で溶融し、そ
して分析（CSS，IR，CHN）において所望の純
粋なチオエステルであることが見出される。 実施例 ２ Ｓ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−（エトキシカル
ボニルオキシ）−（１，1′−ジフエニル）−３−カ
ルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン
（R″＝CH2H5である化合物４）。 実施例１に述べた条件に従つて、アセトン30ml
中の2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，
1′−ジフエニル）−３−カルボン酸（化合物２）
2.5ｇ（0.01モル）をトリエチルアミン（0.02モ
ル）、２ｇ即ち2.8ml及びエチルクロロカーボネー
ト1.9mlに相当する2.17ｇと反応させる。 このようにして得られた混合無水物のアセトン
懸濁液に15mlのアセトン中のＮ−アセチル−Ｌ−
システイン1.6ｇ（0.01モル）及びトリエチルア
ミン１ｇ（0.01モル）の溶液を攪拌下に加える。 添加期間中内部温度は−５℃から２℃に増加す
る。 温度は20℃まで上昇せしめ、次いで８時間攪拌
下に保持する。過してトリエチルアミン塩酸塩
沈殿を分離した後、液を真空下に蒸発させる。
樹脂状残留物を70mlの水に溶解しそして溶液を低
温条件下に且つ激しい攪拌下に1N HClで酸性に
する。 低温条件下に静止させて放置するとワツクス状
沈殿は結晶形（crystalline aspect）を取り、そ
して過により分離される。 収率：粗生成物4.2ｇ（89％）。 生成物はエーテル中への高温溶解により精製し
そして再び濃縮及び室温での放置により沈殿させ
る。融点114℃（Kofler）。 実施例 ３ Ｓ−〔２，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−
アセチル−Ｌ−システイン（化合物５）。 方法Ａ−氷酢酸中Znによる水素化分解 氷酢酸30ml中のＳ−〔2′，4′−ジフルオロ−４
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニ
ル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（R″＝CH2
CCl3である化合物４）2.78ｇ（4.8ミリモル）の
溶液に、氷−水浴の外部制御下に10％HClによる
洗浄により活性化されたばかりの粉末としての
Zn2.5ｇ（38.2グラム原子）を激しく攪拌しなが
ら、少しずつ加える。 添加の終りに、室温（20℃乃至25℃）で４時間
攪拌する。 混合物を真空下に過しそして氷酢酸により
過器で洗浄する。 酸性液を低温水80mlに攪拌下に滴下により加
え、それによりコロイド状無色懸濁液が得られ
る。 低温条件下に更に30分攪拌した後、混合物を真
空下に過し、残留物を過器上で数回洗浄し、
最後に真空下に良く圧搾する。 次いでそれを一定重量が得られるまでソーダ石
灰の存在下に真空下に乾燥する。得られる乾燥生
成物を乳鉢中で石油エーテル（沸点40−60℃）
で、しかる後エーテルで、最後に塩化メチレンで
洗浄する。 主として痕跡量の無機不純物に対してクロロホ
ルムからの結晶化及び高温溶液の過により更に
精製を行なうことができる。104℃−105℃
（Kofler）で溶融する結晶性無色の物質4.1ｇが得
られる：収率：73％。 方法Ｂ−接触水素化分解 メタノール42ml中のＳ−〔2′，4′−ジフルオロ
−４−（2′，2′，2′−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシ）−（１，1′ジフエニル）−３−カルボニ
ル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（R″＝CH2
CCl3である化合物４）2.55ｇを、３滴の氷酢酸及
び0.25ｇのPd／c10％の存在下に、室温及び圧力
で水素で処理し、水素の吸収は数分で起こる。 液の過及び蒸発の後、残留物は数種の化合
物混合物により形成されていると思われ、それか
ら、方法Ａに述べた方法と同様な精製法によつて
許容し得る純度を有する予期される生成物110mg
が単離される。 実施例 ４ Ｓ−〔２，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−
アセチル−Ｌ−システイン（化合物５）。 実施例１に述べた条件下に、アセトン2300ml中
の2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，
1′ジフエニル）−３−カルボン酸(2)2.14ｇ（0.855
モル）を、トリエチルアミン268ml（1.923モル）
に等しい194.6ｇ及び２，２，２−トリクロロエ
チルクロロカーボネート259ml（1.923モル）に等
しい407ｇと反応させる。反応の終りに、反応混
合物を真空下に過してトリエチルアミン塩酸塩
の結晶性沈殿を分離し、そして液を室温で真空
（１−２mmHg）下に蒸発させる。油状残留物を石
油エーテル（沸点：40−60℃）300mlで採取し、
懸濁液を真空下に再び蒸発させる。 上記操作を繰返してまだ存在している過剰のク
ロロカーボネートを除去する。式３（R″＝CH2−
CCl3）の混合無水物から成る油状残留物をアセ
トン300ml中に溶解し、そして得られる溶液を、
内部温度が５℃から14℃に増加するように攪拌下
に２時間にわたり、実施例１に記載の条件下にト
リエチルアミン119ml（0.855モル）に等しい、
86.5ｇの存在下にアセトン535mlに溶解されたＮ
−アセチル−Ｌ−システイン139.5ｇ（0.855モ
ル）に加える。 添加の終りに、得られる混合物を14−16℃で３
時間攪拌する。５℃で冷却した後、反応混合物に
トリエチルアミン30mlを加え、次いで−10℃で40
時間静置し、その期間多量の結晶性沈殿を分離す
る。これはＳ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒド
ロキシ−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニ
ル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（化合物5′）
のトリエチルアミン塩から成り、これは真空下に
過により単離される。更なる量のこの塩が液
を濃縮しそして更に−10℃で静置することにより
回収される。 大体化合物５（化合物5′）のトリエチルアミン
塩155が単離され、それは165−168℃で分解を伴
なつて溶融する。この塩を０−１℃に冷却された
１％HCl2400mlに、約10分以内に激しく攪拌しな
がら加える。得られる結晶性沈殿を真空下に過
により分離し、水で洗浄し、最後にP2O5の存在
下に真空下に50℃で一定重量に達するまで乾燥す
る。 112ｇ（収率33％）の粗化合物５が得られ、こ
れはアセトン（2100ml）から結晶化により精製さ
れて、無色の結晶性固体の形態の力価（title）≧
99％を有するＳ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニ
ル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（化合物５）
87.2ｇを出発ジフルニザルに対して25.8％の収率
で単離する。 そしてその構造は元素分析及びIR及びNMRス
ペクトル（ジメチルスルホキシド）により確かめ
られる。蒸発乾固、10％アルコール性KOHによ
る残留物のアルカリ加水分解、希塩酸による酸性
化による単離及び標準方法に従う精製による反応
液（トリエチルアミン塩の単離から生じるアセト
ン性液）の処理によつて、出発ジフルニザル
130ｇを回収することができる。 製造に関与したジフルニザルの有効量はかくし
て84ｇ（0.336モル）に減じられそしてかかる量
に対して、純粋な化合物５の最終収率は65.6％で
ある。 実施例 ５ Ｎ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−
（１，1′−ジエチル）−３−カルボニル〕−Ｓ−カ
ルボキシメチルシステインジメチルエステル（化
合物７）。 クロロホルム25ml中の、文献（Mamalis et
al，J.Chem.Soc.1960，2908）に開示された方法
に従つて製造されたＳ−カルボキシメチルシステ
インジメチルエステル一塩酸塩2.44g（0.001モル）
の溶液に攪拌し且つ氷浴で冷却しながら、トリエ
チルアミン1.01ｇ（0.01モル）を加え、15分後、
2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１，1′−
ジフエニル）−３−カルボン酸（化合物６）2.92
ｇ（0.01モル）及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.06ｇ（0.01モル）を加える。 冷却下の攪拌を更に１時間続け、その期間、ジ
シクロヘキシル尿素の無色の沈殿が徐々に形成さ
れ、次いで反応混合物を６時間以上室温に保持す
る。過して沈殿を除去した後、クロロホルム性
液を分離漏斗に注ぎ出し、次いで水（10ml）、
2.5％HCl（15ml）、2.5％NaHCO3（15ml）で、最
後に再び水（15ml）で洗浄する。CaCl2上での脱
水及び真空下の蒸発後、残留物をエーテルで採取
し、その大部分は溶解する。 未溶解部分を過により分離し、そしてエタノ
ール性液を蒸発させ、次いで残留物をアセトン
で洗浄して流動性樹脂状生成物4.15ｇ（収率：86
％）を得る。 それは単一の物質（CSS）（F0137参照）であ
り、そのIRスペクトルは探していた生成物のそ
れに対応し、これはそのままでその後の加水分解
に付される。 実施例 ６ Ｎ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−カルボニル〕−Ｓ−カル
ボキシメチルシステイン（化合物８）。 前記実施例５において得られたジメチルエステ
ル２ｇ（4.15ミリモル）を2N NaOH15ml及びア
セトン５mlで採取し、得られる溶液を３日間静置
する。 それを氷で冷却し、5N HClで酸性にし、最後
に懸濁液を酢酸エチルで抽出する。固体残留物を
それが結晶形をとるまで、エーテルで数回洗浄す
る。 収率：64％に相当する1.1ｇ。 融点：97−99℃（Kofler）。 実施例 ７ Ｓ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−
（１，1′−ジフエニル）−カルボニル〕−Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システイン（化合物10）。 ジメチルホルムアミド（DMF）９ml中に溶解
した2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１，
1′−ジフエニル）−３−カルボン酸（化合物９）
のクロライド4.8ｇ（15.5ミリモル）をDMF15ml
中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン2.53ｇ（15.5
ミルモル）及びＮ（C2H5）3.95ｇ（387ミリモル）
の溶液に攪拌下に20分間にわたつて加える。 水−氷の外部浴によつて、内部温度は添加期間
中それが10℃から25℃に増加されるように制御さ
れる。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでそれ
を冷水100mlに激しく攪拌しながら且つ少しずつ
加える。 得られる透明な溶液を5N HClで酸性にして樹
脂状沈殿を得、これをデカントしてそれを再び冷
水100mlで採取する。 得られる懸濁液をクロロホルム100mlで抽出し
そして有機抽出物を水で洗浄しそしてCaCl2上で
脱水する。 真空下に蒸発後、濃密な、麦わら色（straw
yellow）に着色した樹脂６ｇ（収率88％）が得
られ、このものを沸騰しているエーテルで次いで
沸騰しているベンゼンで抽出する。 ２つの抽出物を室温で静置し、かくして冷却
し、濃縮し、それにより無色の結晶性沈殿のいく
つかの部分が得られる。 融点150−151℃（Kofler）（エーテルからの更
に結晶化の後）。 化学的同定及び化合物の純度は化学的及び実験
室的分析により制御された。 実施例 ８ Ｓ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−
アセチル−Ｌ−システインリジン塩 Ｓ−〔2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−
アセチル−Ｌ−システイン(5)3.95ｇに50％水溶液
としてのリジン塩基2.92ｇ、水８ml及びアセトン
20mlを加え、混合物を透明な溶液が得られるまで
攪拌しそして過する。攪拌下に混合物をアセト
ンで100mlまで希釈し、一夜−10℃に冷却し、
過しそして真空下に50−60℃でストーブで乾燥す
る。179−184℃の融点を有する白色の水溶性生成
物が92％の収率で得られる。 本発明により意図される製薬学的組成物は標準
成分（賦形剤、ビヒクル等）を用いて及び標準的
製薬技術に従つて調製されるすべての前記した形
態及び配合物を包含する。本発明の化合物の治療
学的使用に関しては、活性化合物500mg乃至1500
mgの投与量を１日に２−３回で投与することが予
測され、これらの投与量はすべての投与経路に対
して有益である（valable）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ＲはＨ，−COCH3，−COOC2H5，−
    COOCH2−CCl3であり、R′は
    【式】 【式】である） を有する化合物、並びに有機塩基及び無機塩基と
    の無毒性の且つ製薬学的に許容し得るそれらの
    塩。 ２ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
    −（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｎ
    −アセチル−Ｌ−システインである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ Ｎ−［2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
    −（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｓ
    −カルボキシ−メチルシステインである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−（エトキシカ
    ルボニルオキシ）−（１，1′−ジフエニル）−３−
    カルボニル］−Ｎ−アセチル−Ｌ−システインで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−（２，２，２
    −トリクロロエトキシ−カルボニルオキシ）−
    （１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｎ−
    アセチル−Ｌ−システインである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ６ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ
    −（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｓ
    −カルボキシメチルシステインジメチルエステル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ
    −（１，1′−ジフエニル）−カルボニル］−Ｎ−ア
    セチル−Ｌ−システインである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ８ Ｓ−［2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
    −（１，1′−ジフエニル）−３−カルボニル］−Ｎ
    −アセチル−Ｌ−システインのリジン塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 式 （式中、ＲはＨであり、R′は
    【式】である） を有する化合物を製造するにあたり、 2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，
    1′−ジフエニル）−３−カルボン酸をアルキルク
    ロロカーボネートによる処理により対応する混合
    無水物に転化し、該混合無水物をＮ−アセチルシ
    ステインとの反応によりＯ−アルキリカーボネー
    トチオエステルに転化し、それから所望の化合物
    を水素化分解により得ることを特徴とする製造方
    法。 １０ 該アルキルクロロカーボネートが２，２，
    ２−トリクロロエチル−クロロカーボネート又は
    エチルクロロカーボネートであり、そして混合無
    水物の製造のための反応が酸受容体の存在下に行
    なわれることを特徴とする特許請求の範囲第９項
    記載の方法。 １１ 該酸受容体がトリエチルアミンであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の方
    法。 １２ 式 （式中、ＲはＨであり、R′は
    【式】である） を有する化合物を製造するにあたり、 2′，4′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，
    1′−ジフエニル）−３−カルボン酸をアルキルク
    ロロカーボネートによる処理により対応する混合
    無水物に転化し、ここで該混合無水物の製造のた
    めの反応を、アルキルクロロカーボネート及びト
    リエチルアミンの両方共過剰の存在下に行ない、
    混合無水物を単離しそしてトリエチルアミンの存
    在下にＮ−アセチル−Ｌ−システインと反応せし
    め、しかる後、過剰のトリエチルアミンのその後
    の添加により、所望の化合物を水素化分解の必要
    なしでトリエチルアミン塩の形態で単離すること
    を特徴とする製造方法。 １３ 式 （式中、ＲはＨであり、R′は
    【式】である） を有する化合物を製造するにあたり、 2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１，
    1′−ジフエニル）−３−カルボン酸をジシクロヘ
    キシルカルボジイミドの存在下にＳ−カルボキシ
    メチルシステインジメチルエステルと縮合させそ
    して得られる生成物をアルカリ加水分解に付して
    所望の化合物を得ることを特徴とする製造方法。 １４ 式 （式中、Ｒは−COCH3であり、R′は
    【式】である） を有する化合物を製造するにあたり、 2′，4′−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１，
    1′−ジフエニル）−３−カルボン酸を対応する酸
    クロライドに転化し、該酸クロライドをＮ−アセ
    チル−Ｌ−システインと反応させて所望の化合物
    を得ることを特徴とする製造方法。 １５ 常用の賦形剤、ビヒクル等と共に活性成分
    として式 （式中、ＲはＨ，−COCH3，−COOC2H5，−
    COOCH2−CCl3であり、R′は
    【式】 【式】である） を有する化合物、又は有機塩基もしくは無機塩基
    との無毒性の且つ製薬学的に許容し得るそれらの
    塩を含有することを特徴とする気管気管支道のカ
    タル性疾患処置用の製薬学的組成物。 １６ 経口投与に好適な形態にあることを特徴と
    する特許請求の範囲第１５項記載の製薬学的組成
    物。 １７ エーロゾル投与に好適な形態にあることを
    特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の製薬学
    的組成物。 １８ 坐薬の形態にあることを特徴とする特許請
    求の範囲第１５項記載の製薬学的組成物。 １９ 注射可能な形態にあることを特徴とする特
    許請求の範囲第１５項記載の製薬学的組成物。
JP59165747A 1983-08-09 1984-08-09 Ｎ−アセチルシステイン及びｓ−カルボキシメチルシステインの２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニル）−３−カルボキシル誘導体、及びそれを含む組成物 Granted JPS6067458A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8322486A IT1206515B (it) 1983-08-09 1983-08-09 N-acetilcisteina ederivati 2',4's-carbossimetilcisteina ad-difluoro-4-idrossi-(1,1'-bifenil)attivita' antinfiammatoria, 3-carbossilici della mucolitica, procedimento per laloro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT22486A/83 1983-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6067458A JPS6067458A (ja) 1985-04-17
JPH051788B2 true JPH051788B2 (ja) 1993-01-11

Family

ID=11196917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59165747A Granted JPS6067458A (ja) 1983-08-09 1984-08-09 Ｎ−アセチルシステイン及びｓ−カルボキシメチルシステインの２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニル）−３−カルボキシル誘導体、及びそれを含む組成物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0144519B1 (ja)
JP (1) JPS6067458A (ja)
KR (1) KR920000374B1 (ja)
AT (1) ATE27699T1 (ja)
BE (1) BE900328A (ja)
DE (1) DE3464134D1 (ja)
ES (1) ES534958A0 (ja)
FR (1) FR2550530B1 (ja)
IT (1) IT1206515B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009138437A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
CA2755072A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination therapies for treating metabolic disorders
US8575217B2 (en) 2009-03-16 2013-11-05 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
BR112014006150A2 (pt) 2011-09-16 2017-04-04 Genmedica Therapeutics Sl combinação farmacêutica, e, métodos para tratar doença, síndrome ou condição, e para proteger beta-células pancreáticas
WO2013037984A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2068398B2 (ja) * 1969-10-07 1973-01-12 Rech Pharmac Scientif
BE794952A (fr) * 1972-02-03 1973-08-02 Bristol Myers Co N-acetyl-l-cysteinate d'ammonium et procede pour le preparer
IT1194117B (it) * 1981-11-20 1988-09-14 Isnardi Pietro & C Spa Derivati salicilici di n-acetilcisteina

Also Published As

Publication number Publication date
KR850001732A (ko) 1985-04-01
IT8322486A0 (it) 1983-08-09
KR920000374B1 (ko) 1992-01-13
ES8602640A1 (es) 1985-12-16
IT1206515B (it) 1989-04-27
JPS6067458A (ja) 1985-04-17
FR2550530B1 (fr) 1987-01-23
BE900328A (fr) 1984-12-03
FR2550530A1 (fr) 1985-02-15
EP0144519B1 (en) 1987-06-10
ATE27699T1 (de) 1987-06-15
DE3464134D1 (en) 1987-07-16
ES534958A0 (es) 1985-12-16
EP0144519A1 (en) 1985-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
JPH08504191A (ja) 薬理活性を有する硝酸エステルおよびその製法
JP2000509016A (ja) ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用
EP0061386B1 (fr) Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ES2228587T3 (es) Retinoides para el tratamiento de enfisema.
DK154287B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider
JP2931056B2 (ja) ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬
EP0125195B1 (fr) Nouveaux acides flavonecarboxyliques-4', leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
JPH051788B2 (ja)
JPH059424B2 (ja)
PT87503B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina
US4766114A (en) Tricyclic compound called 5-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydro-dibenzo (c,f) (1,2)thiazepin-11-yl)-amino) pentanoic acid
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
EP0088734B1 (en) A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0262544B2 (ja)
US20070043003A1 (en) Novel compounds for the prophylaxis and treatment of inflammatory bowel diseases
PT91197B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 3,4-dihidro- -2h-benzopiranos substituidos apropriados para o tratamento de perturbacoes funcionais obstrutivas do pulmao e/ou perturbacoes das vias urinarias descendentes
IE45110B1 (en) New phenethylamine derivatives and salts thereof,as well as processes for their preparation and pharmaceutical compositions incorporating them
US4503236A (en) Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles
KR850001224B1 (ko) 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법
KR890000486B1 (ko) N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법
EP0052909B1 (en) Derivative of alfa-mercaptopropionilglicine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
FR2581996A1 (fr) Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation
PT643045E (pt) Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos
EP0015817A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique