LU82332A1 - Preparation des derives hydroxyles de l'isopropylamino-pyrimidine - Google Patents
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Description
♦ -1-
La présente invention concerne un procédé de préparation des dérivés hydroxylés de 11isopropylamino-pyrimidine, intéressant dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement pour le traitement de différentes neuropathies et des 5 dystrophies musculaires.
La formule générale de ces dérivés est la suivante : v /V Z*3 *5—4 /—nh —ch/ \_n/ CH3 A6 dans laquelle A^, Ag et Ag représentent chacun : - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, 10 avec la restriction qu'au moins l'un des substituants ’A^, A^ et A6 n'est pas un atome d'hydrogène.
Ces composés peuvent être préparés, par exemple, en réduisant 1'isopropylamino-2 aralcoyloxy ou alcoyloxy pyri-midine correspondante par l'hydrogène, sous pression normale, 15 et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, le palladium, selon le schéma suivant : / \ /CH3 H2 'S/Z=^N\ /CH3 H r-\ A"6 A6 dans lequel A''^, A"^ et A”g représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyloxy ou alcoyloxy avec la même restriction que ci-dessus.
-2- »
La présente invention sera mieux comprise, grâce aux exemples suivants :
Exemple 1 : isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine.
Dans un réacteur pressurisé, d'une capacité de 2 litres, 5 de préférence soumis a un courant d'azote, on place 0,8 g d'isopropylamino-2 benzyloxy-5 pyrimidine, 40 ml de méthanol . et 80mg d'un catalyseur à base de palladium ; l'hydrogénation est effectuée pendant 2 heures, sous pression normale. Après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol, 10 le produit est repris dans de l'éther diéthylique et la solution est filtrée afin d'éliminer les matières insolu-
'V
blés. L'éther diéthylique est évaporé et le produit est recristallisé d'abord dans l'eau, puis dans l'acétate d'iso-propyle. Après séchage, on obtient 0,4 g (rendement 80%) 15 d'isopropylamino-2 hydroxy-5 pyrimidine. L'analyse élémentaire montre une excellente correspondance avec la formule C^H^N^O. Point de fusion 161°C (Tottoli) . Le Spectre ÜV confirme la structure.
Exemple 2 : isopropylamino-2 hydroxy-4 pyrimidine.
20 La méthode décrite dans l'exemple 1 est appliquée à 1'isopropylamino-2 éthoxy-4 pyrimidine au lieu d'être appliquée à 1'isopropylamino-2 benzyloxy-5 pyrimidine. Le rendement est de 83% d'un produit blanc cristallin fondant à 140°C (Tottoli), dont l'analyse confirme la correspondance 25 parfaite avec la formule C^H^N^O. Le Spectre UV confirme la structure.
Exemple 3 : isopropylamino-2 dihvdroxy-4,6 pyrimidine.
La méthode décrite dans l'exemple 1 est appliquée à 1'isopropylamino-2 dibenzyloxy-4,6 pyrimidine au lieu d'être 30 appliquée à 1'isopropylamino-2 benzyloxy-5 pyrimidine. Le " rendement est de 78% d'un produit blanc cristallin (chlor hydrate) fondant à 218-221°C (Tottoli), avec décomposition, ß -3- dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule ,HC£.
v Le Spectre UV confirme la structure.
TOXICITE
5 La toxicité aigue (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant : ♦ composé "
Ex. I Ex. 2 Ex. 3 _voie —^___ i.p. 200 240 260 per os 205 355 285
PHARMACOLOGIE
On a recherché l'activité pharmacologique des composés selon l'invention en effectuant une expérimentation compd-rative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle 15 adulte (Wistar) .
On crée une lésion du nerf sciatique des rats, en .
.. appliquant sur le nerf, pendant 20 minutes, une thermosonde.
Les rats sont alors traités i.p. avec le produit en référence ou les composés de la présente invention pour une durée 20 prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles en platine (intervalle 1 mm) très fins et un signal électrique, appliqué en amont du point de lésion, est recherché sur les fils de platine : le fil 25 le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.
-4-
A
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.
Quatre composés ont été testés par voie i.p. : le v composé de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, le composé de l'exemple 3, tous à la dose de 10 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux-témoins n'ont reçu aucun traitement.
Cinq lots de 8 animaux ont été utilisés pour chaque » période (7, 11, 14, 17 et 21 jours) soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2, 3 ou pour le mélange de référence .
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux-témoins ; les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsqu'aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 jours), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé. { —---- Durée (jours)
Composé et dosè~T7pT--—-_ 7 il 14 17 21 Références 5,1 10,2 12,8 17,8 22,4 __ ioemgAg2__6'8 14-4 Z1'1 - fHg/kg3__6'7 15'6 26>7 -
Im mg/kg/sOO mg/kg et 5 mg/kg 8·8 13'4 15-8 20'4 23'7 # -5-
PRESENTATION - POSOLOGIE
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme , thérapeutiquement acceptable, et, par exemple, en comprimés ou en gélules contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient ; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissout dans l'eau. Quant à la posologie en thérapeutique humaine, les doses vont de 20 mg à 1 g par jour par voie orale et de 1 mg à 50 mg par jour, par voie injectable.
♦ ’ Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous : - Composé de l'un des exemples 5 mg - Lactose 70 mg - Talc 20 mg - Stéarate de magnésium 5 mg 100 mg \‘ ·» 1 s»;
Claims (1)
- »JF“ -6- REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés hydroxylés de l'iso-propylamino-pyrimidine répondant à la formule : A4 )=% Z”3 As“\ /~NH—CH< V—/ CH3 A6 ** dans laquelle A4, A5 et Ag représentent chacun : - un atome d’hydrogène, 5. un radical hydroxy, avec la restriction qu'au moins l'un des substituants et Ag n'est pas un atome d'hydrogène, consistant à réduire 1 'isopropylamino-2 aralcoyloxy ou alcoyloxy pyrimidine.. correspondante par l'hydrogène, sous pression normale et en présence 10 d'un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, le palladium., selon le schéma suivant : A"4 A4 -N\ CH /=·Ν. CH / \ / n3 H / \ / n3 A"c—\\ /)—NH— CH/ -1-»A.-h(. VnH-CH< Y_f \h3 m 5 \_/ \h, )-N 3 >-N 3 A", A/ p 6 6 ·/ dans lequel A"4, A"5 et A"g représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyloxy ou alcoyloxy avec la même restriction que ci-dessus.
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