DE2700091A1 - 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate - Google Patents
1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivateInfo
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Description
23. Dez. t978 BEJ? "·-*ν*7F & BEIL 270G091
FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 20 822 P/La
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
l-(substit.-Amino)_alkanoy1-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren Derivate
Gegenstand vorliegender Erfindung sind l-(substit*-Amino)-alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine der
allgemeinen Formel
(D
Alk
worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C^- bis Cg
Alkyl- oder ^en Trifluormethylrest; Alk einen Alkylenrest
mit i bis 6 Kohlenstoffatomen; R' und R" einen C.- bis Cg-Alkylrect,
cder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatcrr,
einen folgende:1· Reste bedeuten: Irnidazclyl, Pyrrolidino,
2,5-Dir.ethy!pyrrolidino, Piperidino, ^-Xthoxycarbonyl-^-
pher.ylpiperidino, ü-Hydroxy-A-pher.y!piperidino, !''crpholino,
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ORIGINAL INSPECTfD
Piperazine, ^-Methylpiperazino oder 2-Azabicyclo^2.2.2/oct-2-yl.
Beispiele für ein Halogenatom sine* ein Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatom; Beispiele für C1- bis Cg-Alkylreste sind der
Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest sowie
verzweigtkettige Isomere derselben; Beispiele für Alkylen- reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der !-!ethylen-,
Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylenrest sowie die verzweigtkettigen Isomeren derselben.
Wie es allgemein der Fall ist, sind die erfindungsgemäßen freien Basen mit deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlage
rungs salzen äquivalent; Beispiele für letztere sind
die Säureanlagerungssalze von Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfam-,
Zitronen-, Milch-, Malein-, Apfel-, Bernstein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon- sowie Ascorbinsäure und verwandtettSäuren.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(ID
NH CO Alk
worin Y ein Viasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
Alk und R1 sowie R" allein und in .Kombination
mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen
r.olc'-e .
besitzen; von diesen sind wiederum/an reisten bevorzugt, bei
denen Alk die Gruppe -(CK^)^- bedeutet.
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ORIGINAL INSPECTED
Verbindungen der allgemeinen Formel
(III)
R1
R"
worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, und R1 und R" allein sowie in Kombination
mit dem Stickstoffatom die vorgenannten Bedeutungen besitzen, sind ebenfalls bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel
C—NH | NH | C |
ti | Il | |
O | O |
(VI)
R·
worin R1 und R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen. Ein Beispiel
für eine Verbindung der Formel VI, bei der R1 und R" eine
C^- bis Cß-Alkylgruppe bedeuten, ist l-(5~Dipropylaminopentanoyl)-2- (8-chlor-lO, 11-dihydrodibenz^b, f 7£l, ^oxazepin-10-carbony1)-hydrazin.
Beispiele für Verbindungen der Formel VI, worin R' und R"
zusammen mit den Stickstoffatom einen azamonocyclischen Fang
bedeuten, sind
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l-(5-Pyrrolidinopentanoy1)-2-(8-chlor-lO,11-dihydrodibenz-
^b, fZ/Tlj^oxazepin-lO-carbonyl)-hydrazin;
1-(5-Piperidinopentanoyl) -2-(8-chlor-lO,11-dihydrodibenz-/b,
fj Cl, itfoxazepin-lO-carbony 1) -hy drazin;
l-(5-Morpholinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-Λ,£7
Λ, ^oxazepin-lO-carbonyl) -hydrazin;
1-(5-ImidazoIylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-/b,f7/l>'*Jroxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
und l-^5-(1»-Methylpiperazinyl)-pentanoyl7-2-(chlor-10,lldihydrodibenz/bjfJ^lj^oxazepin-lO-carbonyD-hydrazin.
Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel VI, bei der R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen azabicyclischen
Ring darstellen, ist l-ZB-(2-Azabicyclo^2.2.27oct-2-yl)-pentanoy17-2-(8-Ch1Or-IO,ll-dihydrodibenz/b.fj
A,47-oxazepin-10-carbony1)-hydrazin.
Die erfindungemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel
-N
I
I
C-NH-NH-CO-AIk-R"1
B
0
B
0
worin Alk und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und R"1 ein Chlor-, Brom- oder Jodatorr. oder die Cyan- oder
Sulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem sekundären Amin der
allgemeinen Formel
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h-n( (!ν)
NRii
in einem basischen Medium umsetzt, wobei R1 und R" allein
und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten en
Bedeutung/besitzen. Ein Alkylierungspromotor, wie z.B.
Natrium- oder Kaliumiodid, kann bei der Umsetzung verwendet
werden, jedoch ist eine solche Verwendung nicht zwingend.
Beispielsweise wird l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,lldihydrodibenz/b,f1 Cl,Jj/oxazepin-lO-carbony
1)-hydrazin mit Pyrrolidin umgesetzt, wobei l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,
ll-dihydrodibenz/bjf7 Ll9K) oxazepin-10- carbonyl )-hydrazin
erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine entzündungshemmende
Wirksamkeit sowie Wirksamkeit gegen Diarrhöe auf.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen wurden in einem Test nachgewiesen, welcher eine Anpassung des in
Endocrinology, Bd. 77, Seite 625 (1965) beschriebenen Tests darstellt, und der nachfolgend im einzelnen beschrieben wird:
0,1 cnr eines phlogistischen Vehikels, bestehend aus 4 Teilen
Pyridin, 1 Teil destilliertemWasser, 5 Teilen Diäthyläther
und 10 Teilen von 2 % Crotonöl in Wasser (Volumen/Volumen) wurde topisch auf das rechte Ohr jeder Ratte aus einer Gruppe
von 8 bis 10 Ratten aufgebracht, während das entgegengesetzte linke Ohr unterhandelt blieb und als Kontrolle diente. Zur
Ermittlung der Wirksamkeit der zu testenden Verbindungen
wurde eine ähnliche Gruppe vor. Tieren mit dem gleichen Volumen
des phlogistischen Vehikels behandelt, welche?jedoch 1JOO μg
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der zu testenden Verbindung enthielt. Zusätzlich wurde eine
dritte Tiergruppe auf die gleiche Weise und mit dem gleichen
Volumen des phlogistischen Vehikels behandelt, welches jedoch 8O μg eines topischen entzündungshemmenden Standardmittels
(Hydrocortison) enthielt.
6 Stunden nach Behandlung wurden die Tiere nit Äther leicht
narkotisiert, und beide Ohren wurden mittels einer Schere abgetrennt, wobei anatomische Strukturen der Ohren als
Trennlinie genommen wurden. Die Ohren wurden einzeln abge wogen, und die prozentuale Gewichtszunahme des entzündeten
Ohrs wurde im Vergleich zum Gewicht des unbe- handelten entgegengesetzten Ohres bestimmt . Die prozentuale
Zunahme des Ohrengewichtes der Tiergruppe, welche mit der Verbindung behandelt worden war, wurde sodann statistisch
durch eine Summenanalyse nach Wilcoxon Rank mit der prozen
tualen Zunahme des Ohrengewichtes der Kontrollgruppe, welche die phlogistische Säure allein erhalten hatte, verglichen.
Die Anti-Diarrhoe-Eigenschaften der Verbindung gemäß der
Erfindung ergab sich aus ihrer Wirksamkeit in nachfolgendem Testverfahren:
Eine ausgewählte Dosis der Testverbindung, welche in einen wässrigen Medium mit einem Gehalt an 0,1 % Polyoxyäthylen-
sorbitanmonooleat (Handelsprodukt Polysorbate 80) suspendiert
war, wurde an Gruppen von 10 männlichen Charles-River-Mäusen mit einem Gewicht von 30 bis Ίο g intraperitoneal verabreicht.
Für jedes Tier wurde ein konstantes Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht der Suspension verwendet.
15 Minuten nach Verabreichung der zu testenden Verbindung wurden den Mäusen intraperitcneal 50 pg/kg Körpergewicht
Prostaglandine, verabreicht, eine Dosis, welche zuvor bei
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mehr als 95 % der Kontrolltiere eine Diarrhöe bewirkte.
Danach wurde jede Maus auf eine Filterpapierscheibe in einem einzelnen Glaszylinder gebracht und während 15 Minuten
auf An- oder Abwesenheit einer Diarrhöe beobachtet. Die Verbindung wurde bei verschiedenen Dosierungen getestet,
bis zumindest eine Dosis zum Schutz von mehr als 50 % der Mäuse führte. Die Schutzdosis prD™ wurde nach dem Ver-
fahren von D.J. Finney, Statistical Method in Biological
Assay, Kapitel 17, Hafner Publishing Company, New York, 1961I, berechnet, wobei der Anteil an Mäusen, welche durch
jede Dosis der Verbindung geschützt wurden, verwendet wurde.
Infolgedessen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
pharmazeutisch brauchbaren Prostaglandinen kombiniert werden, um unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. Diarrhöe, zu unterdrücken.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben in den Beispielen sind in
0C, und die Stoffmengen sind in Gewichtsteilen angegeben,
wenn nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das
gleiche wie es zwischen g und ml existiert. Die NMR-Spektren wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid in einem 60-Megahertz-Instrument
unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem
Standard bestimmt; sie sind in Zyklen pro Sekunde (cps) angegeben. Die IR-Absorptionsmaxima wurden in Chloroform ermittelt
und sind in reziproken Zentimetern (cm ) angegeben.
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Eine Lösung von 0,5 Teilen S-Chlor-lO.ll-dihydrobenz/b,17/1,4./·
oxazepin-10-carbonsäurehydrazid und.19,6 Teilen Acetonitril
wurde mit 0,298 Teilen Natriumbicarbonat und sodann 0,6
Teilen S-Chlorpentanoylchlorid versetzt. Die Lösung wurde
bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, und der erhaltene
Rückstand durch Umkristallisieren aus einer. Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan gereinigt wurde; hierbei wurde
l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihyarodibenzZb,f.7A,4_7-oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
mit einem Schemlzpunkt von ca. 148 - 149°C erhalten.
14,8 Tt-lle des zuvor genannten Chlorids wurden zusammen mit
7,94 Teilen Natriumjodid in 145 Volumteilen Aceton
mit einem Gehalt an einer katalytischen Menge von Natriumthiosulfat
bei Rückflußtemperatur 5 Stunden gerührt. Sodann wurden 3*3 Teile Morpholin in 160 Volumteilen Aceton zugegeben,
und die Umsetzung wurde 48 Stunden weitergeführt. Das Aceton wurde abgezogen, und 10 5iige Salzsäure sowie
Benzol wurden zur Bercolschicht zugegeben. Diese wurde abgetrennt,
und die wässrige saure Schicht wurde mit 5 ?iger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und sodann mit Benzol
extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit üatriumchloridlösung
gewaschen und über \tfasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan
kristallisiert, wobei l-(5-Morpholinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihyärcdibenz£b,£7/!,^Joxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
nit einem SchmelzDunkt von 107 - 114°C erhalten wurde.
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BeisDiel 2
Nach den Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung
äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Piperidin l-(5-Piperidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-/fbji^^lj^oxazepin-lO-carbonyD-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von 126 - 128°C erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 4-Methylpiperazin
l-/5-(4-Methylpiperazino)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz/b,£7£l,^oxazepin-lO-carbonyl)-
hydrazin mit einem Schnel'-'.punkt von I38 - 14O°C erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Imidazol
l-(5-Imidazolylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-/bjf.y^ljJl/oxazepin-lO-carbonyD-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von 164 - 1660C erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Dipropylamin
l-/5-(Dipropylamino)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz/b
,TJΓ1,^oxazepin-lO-carbony 1)-hydrazin als
öl erhalten. Diese Verbindung zeichnet sich durch Peaks im
NMR-Spektrum bei etwa 5^5, 505, 440 (Multiplet) und 292
(Triplet) cps aus.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 4-Äthoxycarbonyl-^-phenylpiperidin
l-£5-( ^-Sthoxycarbonyl-1!-
phenylpiperidino)-pentanoyl/-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-ZbjfJ^ljVoxazepin-lO-carbonyD-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von 105 - 1O8°C erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung
äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Pyrrolidin l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-Zb,f7Zl,ll7oxazepin-10-carhonyl)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 133 bis 135°C erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 2,5-Dimethylpyrrolidin
1-Z5-(2,5-Dimethy!pyrrolidino)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenzZb,fVZi,i<7oxazepin-10-carbonyl)-:
hydrazin als ein öl erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 575, 510, H30 (Multiplet)
und 80 (Multiplet) cps aus.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Korpholins durch Methylphenäthylandn
l-Z5-(Tvtethylphenäthylamino)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz£b,
fJ/ij^C/Oxazepin-lO-carbonyl)-hydrazin
als öl erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch
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Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 5^8, 505, 43Ί (Multiplet),
292 und 132 cps aus.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 2-Azabicyclo/2.2.27octan
l-<f5-(2-Azabicyclo/2.2.2_7oct-2-yl)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz/b,f7^1,M7oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 570, 510, M25 (asymmetrisches
Multiplet) und 292 cps aus.
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 5-Chlor-3-methylpentanoylchlorid
und einer äquivalenten Menge von Kalium carbonat als Säureacceptor. in das Verfahren des Beispiels
wurde nach Umkristallisieren aus Cyclohexan l-(5-Chlor-3~
methylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz/b,f7Zl>1l7-oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 128 C erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß
Beispiel 2 mit Piperidin umgesetzt, wobei l-(5-Piperidino-3-methylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz/b,f7Z^,il7-oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von 108 - 111°C erhalten wurde.
Unter Verwendung von äquivalenten Mengen Chloressigsäureanhydrid als Acylierungsmittel und Uatriumbicarbonat als
Säureacceptor wurde nach den Verfahren des Beispiels 1 l-Chloracetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz^b,f7A,17-oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 174 - 176°C erhalten.
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3,66 Teile dieser Verbindung wurden in 100 Volumteilen Benzol gelöst und mit 1J Teilen Natriumjodid und 1I Teilen
Pyrrolidin nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei l-Pyrrolidinoacetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-
^b,f7/l,'l7oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt
von etwa l80 - l82°C erhalten wurde. Unter Verwendung äquivalenter Mengen von M-Hydroxy-4-phenylpiperidin
anstelle von Pyrrolidin wurde l-(^-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-acetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-
^b,OC^yi^oxazepin-lO-carbonyl)-hydrazin erhalten. Diese
Verbindung zeichnet sich durch Peaks im MMR-Spektrum bei
etwa 555, 510, WO (Multiplet), 292 und I85 cps aus.
Unter Verwendung von e-Trifluormethyl-lOjll-dihydrodibenz-Ü>
>fx7/l»^oxazepin-lO-carbonsäurehydrazid,
Natriumcarbonat und 5-Chlorpentanoylchlorid wurde nach dem Verfahren des
Beispiels 1 l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-trifluormethyl-10,lldihydrodibenz£b,f/Cl,H7oxazepin-10-carbony1)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 121,5 - 123,5°C erhalten. Diese
Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Morpholin umgesetzt, wobei l-(5-Morpholinopentanoyl)-2-(e-trifluormethyl-lOjll-dihydrodibenz/bjfJ/'lj^oxazepin-lO-carbonyl)-hydrazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 87 - 100 C erhalten wurde.
Unter Verwendung von 10,ll-DihydrodibenzZb,f_7^i,^ZoxazepinlO-carbonscLurehydrazid,
Natriumcarbonat und 5-Chlorpentanoylchlorid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1
l-(5-Chlorpentancyl)-2-(10Jll-dihydrod:.benz/"b,f//fi,ii7cxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
erhalten. Diese Verbindung zeichnet sich
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lip
durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1720 cm (Schulter)
und 1700 cm aus.
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels mit Morpholin umgesetzt, wobei l-(5-Morpholinopentanoyl)-2-(10,11-dihydrodibenz/b,
f/ /Jl, ^./oxazepin-lO-carbonyl) -hydrazin
erhalten wurde, welches sich durch ein I.R.-Maximum bei etwa I69O cm (breit) auszeichnet.
Nachfolgende Beispiele zeigen typische pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an erfindungsgemSßen
Verbindungen als Wirkstoff.
Tabletten
Bestandteil Menge
(mg/Tablette)
l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-
10-carbonyl)-hydrazin 25,00
Lactose 166,25
Maisstärke 50,00
Polyvinylpyrrolidon 7,50
Magnesiumstearat 1,25
Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst, und die Lösung wurde auf Lactose verteilt. Das Gemisch wurde an der
Luft getrocknet und durch ein· Sieb mit einer lichten T-iaschenweite
von 0,^2 mm getrieben. Das Gemisch wurde sodann mit
Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon versetzt, sorgfältig vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Mas eher, weite von
0,^2 mm getrieben. Das Gemisch wurde sodann mit Isopropylalkohol
granuliert, auf Schalen verteilt und bei 49°C
Stunden getrocknet. Die getrockneten Granali'wurden sodann gesiebt. Sie wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat ver-
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mischt und in Tabletten verpreßt.
Kapseln
Bestandteil Menge
(r.g/Kapsel)
1- (5-Pyrrolidinopentanoy 1) -2- (S-chlor-10,ll-dihydrodibenz^b,f7£l,
Voxazepin-10-carbonyl)-hydrazin 25,00
Maisstärke 106,25
Lactose 106,25
Talkum 12,50
Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit Kaisstärke und Lactose
vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,^2 mm getrieben und abermals vermischt. Sodann wurde
Talkum zugegeben,und das Gemisch wurde sorgfältig vermischt und manuell oder maschinell in geeignete Hartgelatinekapseln
abgefüllt, wobei die Füllung pro Kapsel 250 mg betrug.
Beispiele für andere, für die zuvor genannten Formulierungen
brauchbare pharmazeutische Träger sind Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie z.B.
Mais-, Tapioca- oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder
Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie z.B. Di- calcium- oder Tricar-ciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat;
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate, wie z.B. Magnesiur.stearat; Stearinsäure;
Pflanzenöle, wie z.B. Erdnußöl, Bauir.v;ollsamenöl, Sesam-Öl,
Olivenöl und Maisöl; Tenside (nichtionische, kationische oder anionische); Äthylen^lycolpolymere; Ä-Cyclodextrin; Fettalkohole;
hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel
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(disintegrants) sowie Gleitmittel, welche üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen gebraucht werden.
Bestandteil Menge
(mg/5 ml)
1-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz/b,f7/i,ijF7oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin
2,00
Äthanol 0,5 ml
Sesamöl ad 5,0 ml
Der Wirkstoff wurde im Äthylalkohol und Sesamöl gelöst, und die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt,
welche verschlossen wurden. Die Ampullen wurden durch ein geeignetes Verfahren sterilisiert.
Andere brauchbare pharmazeutische Träger für ein parenterales
Produkt sind beispielsweise Pflanzenöle, wie z.B. Erdnuß-, Mais-, Baumwollsamen- oder Seamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung,
Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat,
Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, Tenside (nichtionische, kationische, anionische), Polyalkohole sowie
Äthanol.
Bestandteil Menge
(mg/Suppositorium)
l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-
10-carbonyl)-hydrazin 25
Kakaobutter 975
Die Kakaobutter wurde, vorzugsweise auf einem Wasser- oder
Dampfbad zur Vermeidung einer örtlichen überhitzung, geschmolzen,
wonach der Wirkstoff in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert wurde. Schließlich wurde die
Masse in gekühlte Metallformen gegossen, welche chromplattiert waren, worin das Suppositorium leicht erstarrte.
Beispiele für andere annehmbare pharmazeutische Träger für
Suppositorien sind Triglyceride von öl-, Palmitin- und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwoll-
samenöl, verzweigtkettige gesättigte Fettalkohole (wie z.B.
"Suppository base G"), hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C12" bi-3 (^«-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Vehikel,
wie z.B. die Polyäthylenglycole, Glycerin, Gelatine, PoIyoxyl
JJO-Stearaie sowie Polyäthylen --J-sorbitanrr.onostearate
und Stoffe, welche den Schmelzpunkt der Suppositorienbasis erhöhen, wie z.B. Bienenwachs und Cetin.
In den pharmazeutischen Zubereitungen der zuvor beschriebenen Art liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge
vor, welche die gewünschte Wirkung hervorbringt. Obgleich 25 mg pro Dosierungseinheit oft zweckmäßig sind,kann gegebenenfalls
beträchtlich mehr oder auch weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit einverleibt werden. Die Tagesdosis dieser
Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der besonderen benutzten Verbindung, dem Zustand, für den
die Verbindung verabreicht wird, und der Reaktion des ein zelnen Patienten, ab.
Claims (12)
- Patentansprüche:»Ι» l-(substit.-Amino )^alkanoy1-2-(dibenzoxazepin-lO-carbonyl)-hydrazine der allgemeinen Formel/ (DC-NH-NH-CO-AIk-N Ilworin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C1- bis Cg-Alkyl- oder den Trifluormethylrestj Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R1 sowie R" einen C1- bis Cg-Alkylrest oder R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Imidazolyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dimethy!pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Xthoxycarbonyl-Jl-phenylpiperidino-, Ί-Hydroxy-^-phenylpiperidino-, Morpholine-, Piperazino-, ^-Hethylpiperazino oder den 2-Azabicyclo/2.2.27oct-2-ylrest bedeuten.
- 2. l-(5-Piperidinopentanoy1)-2-(8-chlor-lO,11-dihydrodibenz- £b, f 7 [\, Ί7 oxazep in- 10-eaivooriyl) -hydrazin.
- 3. l-(5-'iorpholinopsntanoyl)-2-(8-chloia-10,ll-dihydrodibenz- ^b, tj C^-i h7 oxazepin-10-carbonyl) -hydrazin.
- ^. l-(5-Iir-sidazolylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-Λ, f7 fl >Voxazepin-10-carbonyl) -hydrazin.
- 5. l-/5-(i*-Methylpiperazino)-peritanoyl7-2-(8-chlor-10)lldihydrcäibe H-Zb ,Xjfl, ^_7ox" ζ ep in-10- carbonyl) -hydrazin.709828/1031ORIGINAL INSPECTED
- 6. l-/5-(Dipropylamino)-pentanoyl7-2-(8-chlor-10,lldihydrodibenz/b, TJ/.1, ^oxazepin-lO-carbonyl) -hydrazin.
- 7. l-Zs-Ct-Athoxycarbonyl-^-phenylpiperidino)-pentanoy 1.7-2-(e-chlor-lO^l-dihydrodibenz/bjfJ/fljiiyoxazepin-lO-carbonyl)-hydrazin.
- 8. l-(5-Pyrrolidinopentanoy1)-2-(8-chlor-lO,11-dihydrodibenz- £b,f7/l, '♦Joxazepin-lO-carbonyl) -hydrazin.
- 9. l-(5-Piperidino-2-methylpentanoy1)-2-(8-chlor-lO,11-dihydrodibenz/b, XJ Cl,^oxazepin-lO-carbony1)-hydrazin.
- 10. l-Pyrrolidinoacetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenzZTb,f7/l,ii7 oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel(V)C— MH — UH — CO—Alk—R1 * «I! 0worin Alk und Y die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und R"' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Cyan- oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel709828/1031H-N ^ (IV)worin Rf und R" allein oder in Kombination mit dem Stickstoffatom die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, in einem basischen Medium umsetzt.
- 12. Arzneimittel für die Human- oder Veterinärmedizin, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einem üblichen Trägerstoff.Für: G. D. Searle & Co.I IlYlu V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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US5180720A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
US5182272A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-26 | G. D. Searle & Co. | 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain |
EP0583421B1 (de) * | 1991-05-03 | 1999-06-16 | G.D. SEARLE & CO. | Substituierte dibenzooxazepin-verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
US5212169A (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain |
US5449674A (en) * | 1991-11-05 | 1995-09-12 | G. D. Searle & Co. | 2-,3-,5-, and/or 8-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain |
AU3143593A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepines or dibenzothiazepines and their use as prostaglandin E2 antagonists |
US5304644A (en) * | 1992-04-15 | 1994-04-19 | G. D. Searle & Co. | 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- and/or 9 substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain |
US5449673A (en) * | 1992-08-13 | 1995-09-12 | G. D. Searle & Co. | 10,11-dihydro-10-(3-substituted-1-oxo-2-propyl, propenyl or propynyl)dibenz[b,f][1,4] oxazepine prostaglandin antagonists |
US5395932A (en) * | 1993-04-30 | 1995-03-07 | G. D. Searle & Co. | 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5354746A (en) * | 1993-06-01 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Squaric acid derivatives of substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5354747A (en) * | 1993-06-16 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5461047A (en) * | 1993-06-16 | 1995-10-24 | G. D. Searle & Co. | 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5424424A (en) * | 1993-10-07 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Tartaric acid derivatives of substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5420270A (en) * | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5488046A (en) * | 1993-11-03 | 1996-01-30 | G. D. Searle & Co. | Carbamic acid derivatives of substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5449675A (en) * | 1994-06-09 | 1995-09-12 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine urea compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US5441950A (en) * | 1994-06-09 | 1995-08-15 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1136706B (de) * | 1958-05-30 | 1962-09-20 | Cilag Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, schwefelhaltigen 1-Aza-[2, 3:5, 6]-dibenzocycloheptadien-derivaten und deren Salzen |
DE1138055B (de) * | 1957-12-20 | 1962-10-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren Salzen |
DE1145620B (de) * | 1958-07-23 | 1963-03-21 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten und deren Salzen |
DE1770149A1 (de) * | 1967-04-08 | 1971-09-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2158327A1 (de) * | 1970-11-24 | 1972-05-31 | E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. (V.StA.) | 5,11-Dihydrodibenzoxa- oder -thiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3534019A (en) * | 1967-10-30 | 1970-10-13 | Searle & Co | Dibenzoxazepine - n - carboxylic acid hydrazides and related compounds |
US3953469A (en) * | 1968-04-24 | 1976-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxozepine carboxamides and derivatives thereof |
US3624104A (en) * | 1969-10-27 | 1971-11-30 | Searle & Co | Aralkanoyl derivatives of dibenzoxazepine-n-carboxylic acid hydrazides |
US3718665A (en) * | 1970-09-30 | 1973-02-27 | Squibb & Sons Inc | Azabicyclo-(n)-alkylene-5,11-dihydrodibenzoxa(or thia)zepines |
US3917649A (en) * | 1971-03-23 | 1975-11-04 | Searle & Co | Dibenzoxazepine N-carboxylic acid hydrazides and derivatives |
US4012393A (en) * | 1976-03-22 | 1977-03-15 | G. D. Searle & Co. | 2-[5-(CYCLIC AMINO) ETHYL-10,11-DIHYDRO-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- yl]-5 |
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Patent Citations (5)
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DE1138055B (de) * | 1957-12-20 | 1962-10-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren Salzen |
DE1136706B (de) * | 1958-05-30 | 1962-09-20 | Cilag Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, schwefelhaltigen 1-Aza-[2, 3:5, 6]-dibenzocycloheptadien-derivaten und deren Salzen |
DE1145620B (de) * | 1958-07-23 | 1963-03-21 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten und deren Salzen |
DE1770149A1 (de) * | 1967-04-08 | 1971-09-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2158327A1 (de) * | 1970-11-24 | 1972-05-31 | E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. (V.StA.) | 5,11-Dihydrodibenzoxa- oder -thiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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ATA1577A (de) | 1979-06-15 |
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