DE2158327A1 - 5,11-Dihydrodibenzoxa- oder -thiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

" 5,ll-i)ihydrodibenzoxa- oder -thiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: · · 24. November 1970, V.St.A., Nr. 92 329 und 92

Die Erfindung betrifft 5,11-Dihydrodibenzoxa- oder-thiazepine der allgemeinen Formel I

in der L die Gruppe -0-, -S-, -SO- oder -SOo- darstellt, R und R-, gleich oder verschieden sind und Halogenatorae, Trifluormethyl gruppen, niedere Aikylreste, Cycloalkylreste, niedere Alkylmercaptorente, niedere Alkyloxyreste, Cyangruppen oder Di-niederalkylsulfamoylreste bedeuten, η den Wert O, 1 oder 2 una n-, den v/ert. ü, 1 oaer 2 hat, X oünen Aikylenrest mit 1 bis 6 Kohlenin der verbindenden Kette und Y einen Aikylenrest

mit -L bj£j 4 Kohlenstoff atomen in aar verbindenden Kette bedeu-

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BAD ORIGINAL

tet, rn den Wert O oder 1 hat und Rp ^unc* &τ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Hydroxyalkylreste, monocyclische Cycloalkylreste, monocyclische Cycloalkyl-nieder-alkylreste, monocyclische Arylreste, monocyclische Aryl-nieder-alkylreste oder monocyclische heter^cy -c] ische Alkylreste darstellen oder die Reste Rp und Ii, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und noch substituiert sein kann, und v/enn m den Wert 0 hat, die Reste Rp und R, auch Aminoalkylenreste bedeuten, sowie deren Salze mit Säuren, quartären Ammoniumsalze und N-Oxide.

Spezielle Beispiele für die Reste X und Y sind die !-!ethylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Dimethyläthylen-, 1-Propylbutylen-, 1,2-Diisopropylpentylen- und l-Äthyl-2-butylhexylengruppe. Die zweiv/ertigen Reste X und Y können auch den nachstehend genannten niederen Alkylreyten entsprechen, wobei jedoch die entsprechenden Beschränkungen hinsichtlich der Zahl der Kohlenstoffatome gelten.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert,-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Mmethylpentyl-, Octyl una 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.

Der Ausaruck "iialogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und

Joaatome.

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BAD ORIGINAL

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste, die den vorgenannten Alkylresten entsprechen.

Der Ausdruck "niederer Alkylmercaptorest" bedeutet Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl mercapto-, Äthylmercapto- und Propylmercaptogruppe sowie andere Mercaptoreste, die die vorgenannten niederen Alkylreste enthalten.

Der Ausdruck"monocyclischer Arylrest" bedeutet monoeyeIisehe carbocyclische Arylreste, wie die Pheny!gruppe und substituierte Phenylgruppen, wie niedere Alkylphenylgruppen, z.B. die o-, m- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- oder Butylphenylgruppe, Di-nieder-Alkylphenylgruppen, wie die 2,4-Dirne thy !phenyl- und 3,5-Diäthylphenylgruppe, Haiοgenphenylgruppen, wie die ChIorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, o-, m- oder p-Nitrophenylgruppen, Dinitrophenylgruppen, wie die 3,5-Dinitrophenyl- und 2,6-Dinitrophenylgruppe, sowie Trinitrophenylgruppen, z.B. die Picrylgruppe.

Der Ausdruck "monocyclischer Cyeloalkylrest" bedeutet cyclische Reste mit 3 Ms 6 Ringgliedern, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Wenn m den Y/ert O hat, können die Reste Rp und R-* auch substituierte oder unsubstituierte Aminoalkylenreste der allgemeinen Formel

bedeuten, in der Rk und R4 einen der Reste Rp und R, und X' einen der Reste X bedeutet.

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V/ie bereits erwähnt, können die Keste Rp und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden. Die Reste R2 und R-, können zusammen die Kohlenstoffatome (und Wasserstoffatome) und das Sauerstoff-, Sehvefel- oder Stickstoffatom darstellen, wobei sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest mit nicht mehr als einem weiteren Heteroatom ausser dem bereits vorhandenen Stickstoffatom und v/eniger als 21 Atomen in dem Rest, ausgenommen Wasserstoffatome, enthalten. Die heterocyclischen Reste können durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein, wie niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste oder Arylreste der nachstenend genannten Art, Trihalogenmethoxyreste, wie die Trifluormethoxygruppe, Trihalogenmethylmercaptoreste, v/ie die Trifluormethylmercaptogruppe, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppen, wie die Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylreste der nachstehend genannten Art, wie die Acetyl- oder Propionylgruppe, Hydroxylgruppen, niedere Hydroxyalkylreste, wie die Hydroxymethyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkylreste, wie die 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthy!gruppe, Alkanoyloxyreste mit einem Alkanoylrest der genannten Art, Alkanoyloxy-nieder-alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-Heptanoyloxy-äthylgruppe, Carbo-nieder-alkoxyreste, v/ie die Carbomethüxy-, Carboäthoy.yoaer Carbopropoxygruppe oder 2-(Alkanoyloxy-nieder-alkoxy)-nieder-alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, v/ie 2-(Decanoyloxyäthoxy)-ätnylgruppe, sowie heterocyclische Reste eier in dieser Beschreibung genannten Art, sowie die Pyridyl- und Benzimidazolylgruppe,

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Spezielle Beispiele für heterocyclische Heste der allgemeinen Formel

R₂R₃N-

sind die Piperidinogruppe, niedere Alkylpiperidinogruppen, wie die 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl)-piperidinogruppen, z.B. die 2-(Äthyl)-piperidinogruppe oder die 4-(lsopropyl)-piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl )-piperidinogruppen, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen, wie die 2,4-Dimethylpiperidino- oder 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, niedere Alkoxypiperidinogruppen, wie die 2-Methoxypiperidino- oder 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinogruppen, wie die 3- oder 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aiainoinetliylpiperidinogruppen, wie die 4-Aminomethylpiperidinogruppe, die 4-/l-(2-0xobenzimidazolyl)-_;7piperidinogruppe, 4»4 - disubstituierte Piperidinogruppen, wie die 4-Hydroxy-4-phenylpiperidinogruppe oder 4-Hydroxy-4-p-chlor- oder -p-methoxy- oder -m-(trifluormethyl)-phenylpiperidinogruppe, 4-Carbamyl-4-piperidylpiperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, niedere Alkylpyrrolidinogruppen, v/ie die 3-Methylpyrrolidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrr öl idinogruppen, wie die 3,4-Dimethyl pyrrolidino gruppe, niedere Alkoxypyrrolidinogruppen, wie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, niedere Alkylmorphοlinogruppen, wie die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-morpholinogruppen, wie die 3,5-Dimethylmorpholinogruppe, niedere Alkoxymorpholinogruppen, wie die 2-Methoxymorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe, niedere Alkylthiamorpholinogruppen, wie die 3-Methylthiamorpholinc·gruppe, Di-(nieder-alkyl)-thiamürpholinogruppen, wie die 3,5-Bimethylthiamorpholinogruppe, niedere

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Alkoxythiamorpholinogruppen, wie die 3-Methoxythiamorpholino-

4
gruppe, die Piperazinpgruppe, N -Arylpiperazinogruppen, wie die o-Anisyl-, p-Chlorphenyl- und m-Tolylpiperazinogruppe, niedere Alkylpiperazinogruppen, wie die U —Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl )-piperazinogruppen, v/ie die 2,5- oder 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, niedere Alkoxypiperazinogruppen, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, (Hydroxy-nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (Alkanoyloxy-nieder-alkyl)-piperazinogruppen, in der die Alkanoyloxygruppe bis zu 14 Kohlenstoffatome enthält, wie die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe oder die N -(2-Dodecanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe, (Hydroxy-nieder-alkoxy-niederalkyl )-piperazinogruppen, wie die(Hydroxymethoxymethyl)-piperazinogruppe, (Carbo-nieder-alkoxy)-piperazinogruppen, wie die N -(Carbomethoxy-, Garboäthoxy- ^der Carbopropoxy)-piperazino-

4 4

gruppe, N -heterocyclische Piperazinogruppen, v/ie die U-(Pyridyl)-piperazinogruppe, die Horaopiperazinogruppe oder N -(Hydrbxy-nieder-alkyl)-homopiperazinogruppen, wie die K -(2-

Plydroxyäthyl )-homopiperazinogruppe.

Die N-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe

R₂R₃N-

einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Persäure, wie m—Chlorperbenzoesäure, Per— benzoesäure oder Monoperphthalsäure in einem, geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Diese Salze können häufig zur Abtrennung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch, in welchem es gebildet wurde, oder aus dem Lösungsmittel, in welches es extrahiert wurde, auf Grund ihrer Unlöslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln isoliert werden. Beispielsweise kann das Produkt in Form eines unlöslichen Salzes ausgefällt und nach üblichen Methoden dann in die freie Base oder ein anderes lösliches oder unlösliches Salz umgewandelt werden. Die Salze können sich z.B. von Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure und Jodv/asserstoffsäure, vorzugsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, V/einsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Pamoinsäure, Fumarsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ToIuolsulfonsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure oder Mandelsäure ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch quartäre Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthylbromid oder Propyljodid, Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, und niederen Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, bilden.

Zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze wird die freie Base mit mindestens einem Äquivalent des entsprechenden Alkylierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Benzylalkohol, Dioxan oder Cyclohexanon, zur Umsetzung gebracht.

Nachstehend werden spezielle Beispiele von Verbindungen der Erfindung f or me ί mi: l-si κ wiedergegeben:

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BAD ORIGINAL

A-CH,

.-CH

F₃C

A-CH.

Cl

(CH₂) 3COCH₂CH₂N(CH₃) O

.-CH,

CF-

^C2^H5

^CH:

CF

A-CH

¹V

CH. CHCH-C-O-CHCH₀N-CH, -i ^ζ Η , I ^ζ CH₃ 0 C₄H₉

(CH₂) ₅C0 (CH₂) 0

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(CH₂J₂CO(CH₂)

A-CH (CH₂)_:2

^C2^H

₅CO (CH₂) ,IT O

OC₂H₅

-CH,

0H

A-CH

d:

NC

A-CH,

■N

.CO (CH₂) ₄-N O

^C2^H5

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- 10 -

A-CH,

OCH,

CH,

A-CH

N I

CP.

PX¹ fö

(CH₂J₃CO-CH-CH-(CH₂) 0 CH₃CH₃

.-CH,

N'

(CH₂J₂CO

209823/1

18.

A-CH^ /\ CN

C₂H₅

,) ,CO (CH₀) _O~N N-CH₀CH₀OH

-³Ji ^{£ l} \ /

A-CH.

19.

20,

₂) C₀(CH₉)

.-CH

^rO

CH.

21.

Br

A-CH.

CP.

1 r~\

CH₀COCH₀N NCH₀CHOH

22,

^C2^HS-

^C3^H7

A-CH

(CH₂)

A-CH,

:σ

^C4^H

4^H9

(CH₀) _AC0 (CH^)₄N- (CB₂

-209823/1 1 Ik

12 ^[2

Ol TOj

29.

A-CH.

OT TO

CH

CH₂CH₂CN CH₂CH₂N(C₂H₅)

Cl

ro;

(CH₂) ₃CN (CH₂CH₂N(CH₃) ₂)

O A-CH„

CP,

(CH₂J₄CNH(CH₂! O

CH,

CH-

A-CH,

CH₀ CHCH₀-C-NHCHCH₀ N-CH₀ 2 j 2 (j ι 2 2

	CH	3	O CH3
C2H5 /"\	, A-CH2 N;		^s/ 2 5
	\n
	(CH0)	If)	C H :nC 2 5
.20982	3/117	4

SC₂H₅

(CH₂) ₅-C-NH<CH₂) O

*CH„

OC₂H₅

A-CH,

Öl

Br

(CH₃) 2-

CH

^CH2?^NH^(CH2⁾

A-CH

NC

dt ro

(CH₂)₆-CNH(CH₂)₄-N

ο Ν

209823/11Ik

35.

37.

3

- 14 -

A-CH,

ΙΟ;

P₃C

t-C-NH O

^C2^H5

(CH₂) ₄CN(CH₂

Cl ^. A-CH, PT TO

Cl

(CH₂J₃CNCH - CH CCH₂ )₂JE₂

0 C₃H₇ CH₃

A-CH,

PT Yo

39.

A-CH

co:

^S02\

^{0 b}2^H5

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40.

42. 43-

44,

45.

F₃C

- 15 A-CH₂

CH S

.CN

|
(CH

:-N N-

OH

OT IO

Λ "Λ

Cl

Br

A-CH

CH-

^Ν '

Cl

CF.

NCH₂CH₂OH

A-CH,

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49.

C₃H₇

A-CH

I H

(CH₂) ₆-CN(CH₂)₄N

«I O

A-CH

CH CH CN N-

^{2 2}

A-CH

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch herge stellt werden* dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel" II '

oder deren Ester oder Salz, in der R, S.-^, ή, n^, X und A die vorstehende Bedeutung haben, mit eine:? Verbindung der allgemeinen Formel I?

A'-S . (IV)

in der A* ein Wasserst off atom oder die Gruppe -Y-OH bedeutet und Y, E2 und H^ die vorstehende Bedeutung haben, nach üblichen Methoden zur Umsetzung bringt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R, R-^ X, n, n-^ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Phosphorpentahalogenid, wie Phosphorpentachlorid, im Molverhältnis von etwa 0,9 : 1 bis etwa 1 : 1 in Abwesenheit von Sauerstoff und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan oder Hexan, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 10 G und anschiiessende Umsetzung des erhaltenen Acylhalogenids der allgemeinen Formel III

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If

X-C-HaI

mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IVa

^R2

«3

(in)

(IVa)

in der Ii die vorstehende Bedeutung hat, im Molverhältnis von etwa IiI bis etwa 2 ί 1 und in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol cder Xylol, bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 130 C hergestellt werden.

Dieses Verfahren kann auch mit einem Gemisch eines tertiären Amins und dent Aminoalkohol in einem Molverhältnis von Aminoalkohol zu tertiärem Arnin von etwa 0,5 : 1 bis etwa 1 ; 1 anstelle des Aminoalkohols allein durchgeführt werden.

Ferner kann ein Ester der allgemeinen Formel Ha

Ä-CH,

(R₁)

l'n-,

in der R^f einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe ,bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel. IVb

HN^ (IVb)

R₅

in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 5 mit oder ohne ein Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für verwendbare

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ORIGINAL INSPECTED

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Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Xylol.

Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel II

A-CH,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 110 bis 140⁰C und unter Abtrennung des Wassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem entsprechenden Lösungsmittel hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -SO-ist, können folgendermassen hergestellt v/erden: Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der A die Gruppe -S-bedeutet, werden mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid in einem Alkohol oder mit Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure,in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,zum entsprechenden SuIfoxid der allgemeinen Formel V

(V)

oxydiert. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -SO₂- ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A die Gruppe -S- ist oder eines Sulfoxids der allgemeinen Formel V mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid in Ameisensäure oder Essigsäure herge-

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BAD ORIGINAL

215B327

stellt werden. Es werden die entsprechenden Sulfone der allgemeinen Formel TI

(VI)

X-COOH

erhalten, die hierauf auf die vorstehend beschriebene Vieise umgesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Bei einer Methode werden Verbindungen der allgemeinen Formel VII

A-CH,

(VII)

mit einem Nitril der allgemeinen Formel YIIa

CH_?=C-CN

(VIIa)

in der IL· ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z.B. Acrylnitril, 2~Hetnylacrylnitril oder 2-Isopropylacrylnitril, umgesetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

A-CH

(VIII)

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erhalten, in der n, n-j_, R, R₁, A und R. die vorstehende Bedeutung haben.

Diese Umsetzung wird mit einem Überschuss des Nitrils der allgemeinen Formel VIIa als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reak— tionsternperatur kann van etwa 0 bis etwa 100 C betragen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei etwa 0 bis 55 C. Die Reaktion verläuft rascher, wenn geringe Mengen, bis zu etv/a 1 Gewichtsprozent, einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) verwendet werder-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden in die entsprechenden Garbonsäuren der allgemeinen Formel II durch Erhitzen in einer wässrigen Lösung oder einer Alkohollösung eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, in Methanol oder Äthanol unter Rückfluss erhalten.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit einer Alkohollösung eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff,in Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur umzusetzen. Ss werden die entsprechenden Ester der

allgemeinen Formel IX

A-CH,

(ix)

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erhalten, in der R-^ einen niederen Alkylrest bedeutet. Durch Verseifen der Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, werden die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhalten.

Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel H besteht darin, Verbindungen dex· allgemeinen Formel VII mit einem Halogenalkylencyanid der allgemeinen Formel IX a

Z-X-CN (IX a)

umzusetzen, in der Z ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom— oder Jodatom darstellt und X die vorstehende Bedeutung hat. Es werden die entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel VIII erhalten. Beispiele für verwendbare Halogenalkylencyanxde sind 3-Chlorpropionitril und 4-Brombutyronitril. Die umsetzung kann in einem Alkohol, wie Äthanol oder Propanol, als Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent wasserfreiem Kaliumcarbonat, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol^und in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, oder einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid, oder in einem aliphatischen Keton, wie Aceton oder Me thy lä thy 1-keton,und in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent eines pulverisierten Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur bei diesen Umsetzungen beträgt etwa 60 bis 150⁰C. Die bei diesen Umsetzungen ernaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

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können ansohliessend auf die vorstehend beschriebene Weise zu Verbindungen der. allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der A die Gruppe -SO- ist, durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel X

in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Kupferbronze und in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI

S-CH

(XI)

und Umsetzung dieser Verbindungen mit m-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart von Chloroform unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII

SO-CH

(XII)

CHO

die mit einem Alkohol, wie Äthanol, und einer Base, wie einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

209823/1 Mk

(XIII)

hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der A die Gruppe -SOg- ist, können durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, in Gegenwart von Ameisensäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

(XIV)

CHO

oxydiert und durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Alkohol, wie Äthanol, und einer Base, wie einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV

SO₂-CH,

(XV)

umgesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erzeugen eine allmähliche Blutdrucksenkung, die einige Minuten nach der Verabfolgung einsetzt und eine massige Blutdrucksenkung hervorruft. Der Blutdruck sinkt um einen Betrag von etwa 20 Prozent oder mehr und hält etwa 3 Stunden nach der Verabfolgung an.

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BAD ORIGINAL

Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure zusammen mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch antiphlogistiüche Eigenschaften. Dies wurde im Rattenpfotentest nachgewiesen. Auch für diesen Anwendungszweck können die Verbindungen der Erfindung zu üblichen Arzneimittelformen verarbei tet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Oberflächendesinfektionsmittel verwendet und zu diesem Zweck in einem inerten festen Trägerstoff oder in einer Flüssigkeit, wie Wasser ,dispergiert und als Stäubemittel oder Spray verwendet werden. Ferner können sie Seifen oder anderen Reinigungsmitteln, z.B. festen oder flüssigen Netzmitteln, Waschmitteln, z.B. Haushaltwaschmitteln ,einverleibt und zur Reinigung von Miichviehställen oder Molkereigeräten oder zur Reinigung von Geräten, die mit Lebensmitteln in Berührung kommen, verwendet werden.

Schliesslich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Mittel zum Weichmachen von Wasser und als Korrosionsinhibitoren verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

209823/1174 "

BAD

Beispiel 1

5, ll-Djhydro-7-C trif luormethyl )-dibenz/b, ej £X, 4_/-oxazepin-5-propionsäure-2-(diäthylamino)-äthylester-oxalat

I) a) 5, H-Dihydro-7-( trif luormethyl )-dibenz/b, e_//l,47-oxazepin-5-propionitril

50,Og 5,ll-Dihydro-7-( tr i fluorine thy l)-dibenz-/b,e_7/l»4_7oxazepin in 60 ml zweifach destilliertem Acrylnitril wird innerhalb 5 Minuten mit 0,80 ml Triton B versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Man erhält das angegebene Ix-udukt vom F. 161 bis 163°C.

b) 5, ll-Dihydro-7-( trif luormethyl )-dibenz/b, e//l, 4_7-oxazepin-5-propionsäureraethylester

15,0 g der in (a) erhaltenen Verbindung werden in 240 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit I40 ml einer 30pro— zentzgen Methanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Die Lösung wird 36 Stunden gerührt, danach mit 6 ml V/asser versetzt und nochmals 30 Minuten gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 120 ml eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, die Diäthylätherlösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es wird das angegebene Produkt vom Kp. 166 bis 168°C/O,O8 Torr und vom F. 70 bis 71,5⁰C erhalten.

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c) 5,ll-Dihydro-7-( tri fluorine thy 1 )-dibens/b, eJ£L,4J~oxa.-zepin—5-propionsäure

3,15 g des in (b) erhaltenen Esters werden in 315 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 25 ml V/asser versetzt. Das Gemisch v/ird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird in 250 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Es v/ird das angegebene Produkt vom F. 1C7 bis 109⁰C erhalten.

II) 5 , ll-Dihydrc-7-(trifluormethyl)-dibenz/b,e_7/I,4_/-oxazepin-5-propionylchlorid

Eine Suspension von 13,72 g (0,04 Hol) der gemäss I c) erhaltenen Verbindung in 225 ml Benzol wird auf 5°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g (0,048 Mol) Phosphorpentachlorid in 80 ml Benzol innerhalb 1 Stunde versetzt. Es wird eine gelb gefärbte Lösung erhalten, die 2 1/2 Stunden bei 30 C gerührt wird. Diese Lösung wird mit 6,5 g Natriumhydrosulfit versetzt und 20 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und bei einer Badtemperatur von 40 bis 45°G unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 15,2 g eines' orangegelben Rückstandes erhalten, der in 120 ml Petroläther vom Siedebereich 30 bis 60°C aufgekocht wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der überstand dekantiert. Die erhaltene Petrolätherlösung wird 16 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Es scheiden sich 12,2 g weisse, glänzende Kristalle des Propionylchlorids vom F. 74 bis 76⁰C aus, die nach nochmaliger ümkristallisation aus Petroläther bei

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76 bis 77 C schmelzen.

Ill) 5 ,ll~Dihydro-7-( tri fluorine thy I )-dibenz/b,e_7/-L, 4_7-oxazepin-5-propionsäure-2-(diäthylamino)-äthylester

Eine Lösung von 3,2 g (0,009 Mol) des gemäss II) erhaltenen Säurechlorids in 30 ml Chloroform wird tropfenweise mit einer lösung von 1,07 g (0,009 Mol) Diäthylaminoäthano1 in 10 ml Chloroform versetzt und 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird mit 2prozentiger natronlauge alkalisch gemacht und die in Freiheit gesetzte Base in 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der flüssige Rückstand wird in 40 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 15 ml Acetonitril versetzt. Die klare Lösung wird mit v/asserfreiem Äther versetzt, bis sie etwas trübe wird. Nach 16-bis 18stündigem Stehen im Kühlschrank haben sich 2,0 g weisse Kristalle des Oxalats vom P. llö bis 120⁰C abgeschieden. Das Oxalat wird aus einer Mischung von Isopropanol und wasserfreiem Diäthyläther umkristallisiert. F. 119 bis 121⁰C.

209823/1 1 7 4

Beispiel 2

7-ChIQr-¹? , 11-dihydrodibenz/b, e/Zl, 4_/oxazepin-5—propionsäure— /IT -methvl-1-piperazinyl7-äthy1 ester-dimaleat I) 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz/b, e_//l, 4.7 oxazepin--5-propionsäure

a) 7-Chlor-5 ,11-dihydrodibenz/b, e_7/l, 4_/oxazepin-5-propionitril

Eine Suspension Von 17,4 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e//l,4_7_ oxazepin in 35 ml Acrylnitril wird auf O bis 5 C abgekühlt. Hierauf v/ird die Suspension unter kräftigem Rühren und Kühlen mit 0,2 ml Triton B versetzt. Die Suspension v/ird homogen und färbt sich rot, wobei die Temperatur der Lösung auf 10 C ansteigt. Das Reaktionsgemisch v/ird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt. Hierauf wird überschüssiges Acrylnitril abgetrennt, der Rückstand mit Wasser versetzt und der Peststoff abfiltriert, getrocknet, pulverisiert und mit fünf Portionen von jeweils 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden getrocknet und auf ein Volumen von 250 ml eingeengt. Die ausgeschiedene weisse kristalline Verbindung wird abfiltriert. Das Filtrat v/ird erneut konzentriert und der ausgeschiedene Peststoff abfiltriert. Es werden insgesamt 21,5 g der angegebenen Verbindung vom P. 131 bis 132⁰C erhalten.

b) 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7/l,47oxazepin-5-propionsäuremetnylester

71,10 g der in (a) erhaltenen Verbindung v/erden in 1200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 800 ml einer 30prozentigen Methanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Die Lösung wird' 72 Stunden gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt, weitere

209823/1174

30 Minuten gerührt und hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft. Die Lösung wird filtriert und das PiItrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand verfestigt sich beim Stehen. Es werden 67,5 g des angegebenen Produkts vom P. 70 bis 72 C erhalten.

e) 7~Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e7/l,4_7oxazepin-5-propionsäure

25»4 g des in (b) erhaltenen Produkts werden in 2200 ml Methanol gelöst und mit 5,6 g Kaiiumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter verminder ceüi Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen, die Lösung gekühlt und hierauf mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Peststoff wird abfiltriert und in 600 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Aktivkohle behandelt und anschliessend mit 600 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, filtriert und das Piltrat mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der Peststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute vom angegebenen Produkt beträgt 23,0 g vom P. 155 bis 156,5°C

II) 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7/i,4yOxazepin-5-propionsäure-2-/N -metnyl-N -piperazinyl^-äthylester-diraaleat

16,6 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7/l,4_7oxazepin-5-propionsäure in 325 ml Benzol werden bei 5 C mit 12,5 g Phosphorpentachlorid in 90 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 30 C gerührt, dann mit 6,3 g ilatriumhydrosulfit versetzt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 600 ml siedendem Petrol-

209823/117 4

äther gelöst. Die Petrolätherlösung wird mit Aktivkohle "behandelt, filtriert und abgekühlt. Es scheiden sich 17,6 g kristallines. Säurechlorid vom P. 71 bis 72 C aus. Die Verbindung wird

tropfenweise in 150 ml Chloroform gelöst unü/in eine Lösung von 6,6 g

N-Methylpiperazin und 6,6 g Trimethylamin in 50 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende Base v/ird in 30 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 7 g Maleinsäure in 30 ml Isopropanol versetzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich 16,3 g des Haleats aus, das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 168 bis 171 C schmilzt.

Beispiele 3 bis 16

Gemäss Beispiel 1, Teil II), und unter Verwendung von Phosphorpentachlorid, jedoch unter Verwendung der in Tabelle I in Spalte 1 angegebenen Säuren und der in Spalte 2 angegebenen Amine werden die in Spalte 3 angegebenen Produkte erhalten.

209823/ 1 1 7

Spalte

Tabelle I

"N

(R)

Beispiel Nr.

£ R η

R₁

O 7-Cl 1 η

S 7-CP₃ 1 η

η₂ *

Spalte 2

/2

HO-Y-N (R)

^R3

N-(C₂H₅)

Spalte 3

- 32 -

^n₃

^R9

A R η R₁ n. ft.

Y R₂

wie in Spalte 1 wie in Spal-

te 2

OHO 3-Cl

N N-CH

\_y

S 7-Cl 1 3-Cl

S 7-Cl 1 3-Cl

S 7~CP₃ 1 H O

/ \ COCC₉H₁.

vX

N N-(CH₂)₂0H

N-(C₂H₅)

Tabelle I - Portsetzung

Spalte 1 AR η R₁

9 O 7-CF₃ 1

10 S 7,8- 2 di-Cl

Spalte 2

Sg₁ I

1 4 (CH₂);

0 4 (CH₂)

11 0 H 0 2,3- 2

di-Cl

12

S 9-CN 1 2-CH₃S 1

13 O 8-CH₀O 1 l-CH,0 2 ³ ?·³

14 S 7-SO₀N-I 3-C'H- 1 J ^{3 7}

2,3- 2

di-CH₃

15 0 6-CEL· 1

16 S 9-C_H₃0 1 3-Br 1

N O \ /

N S

5 (CH₂) 3 (CH₂J₃

CH₃

0H

ch;

- 33 -

Spalte 3

A R η

Y R.

wie in Spalte 1 wie in Spalte

Beispiel 17

7-Chlor-5_>ll-dihydrodibenzZb,e_7/l>4_7thiazepin-5-essigsäure-(diäthylamino)-äthylester-10-oxid

A) 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b, ejfl, 4_7thiazepin-5-essigsäure-10-oxid

Eine Suspension von 25,5 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7/l,4./-thiazepin, 250 ml Methyläthylketon, 0,5 g Kupferbronze und 16,0 g pulverisiertes Natriumhydroxid wird tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit 15,1 g Chloracetonitril versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, danach abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst. Man erhält das 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e/-/l,4_/'tkiazepin-5-acetonitril.

70 g dieser Verbindung werden in 1200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 800 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung wird 72 Stunden gerührt, danach mit 30 ml V/asser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt und hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft. Das Konzentrat wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende 7-Chlor-5,11-dihydr odibenz/b, e_7/l, 4_/thiaz epin-5-essigsäuremethylester verfestigt sich beim Stehen.

27 g des erhaltenen Esters werden in 2200 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g Kaiiumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und

209823/11IU

anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen, die Lösung abgekühlt und mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der Peststoff wird abfiltriert und in 600 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Aktivkohle behandelt und anschliessend mit 600 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, filtriert und das PiI-trat mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der Peststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e7/l,47thiazepin-5-essigsäure.

Eine Lösung von 9,1 g der erhaltenen Verbindung in 500 ml 95prozentigem Äthanol wird mit 30 g 31,9prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 9,2 g einer halbfesten Substanz, die aus 400 ml heissem Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 7,4 g 7-Chlor-5,ll-dihydr odibenz/b, ej /1,4.7 thiazepin-5-ess igsäure~10-oxid.

B) 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e.//i,4_7thiazepin-5-essigsäure-

2-(diäthylamino)-äthylester

Gemäss Beispiel 1, Teil III), jedoch unter Verwendung von 7- ChI or-5,11-dihydr odibenz/b, e_7/l, 47 thiazepin-5-essigsäure-10-oxid, erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 18 bis 23

Gemäss Beispiel 17, jedoch unter Verwendung der in Tabelle II in Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, werden die in Spalte 3'angegebenen Produkte erhalten.

209823/1174

CM CO

pi pe;

Λ V

CM

—ι r

ta α

CM

CM

ßl

CM

ιη

CM

	ιΗ O	ro	!Zi U	k	CM
	I	fa O	I	CM	,^.
H U	<*)	I	CM	O ω	of
I			ι	O
η		cn

	<n	O	W	ro
	fa	ro		fa
H	O	W		O
U	I	U	I
1	C-	I
f-	VO

•Η

D₁ · CQ ^l

•Η 2Ξ Q)

PQ

O CM

CM

CM CM

ΓΟ CM

209823/ 1174

Tabelle II - Fortsetzung

- 37 -

Spalte

SOCK

O CO OO KJ

Rn R. η. n~

wie in Spalte

wie in Spalte 2

Beispiel 24

5 ,ll-Dihydro-7-( tr if luormethyl )-dibenz/b,e_//l_f 4_7thiazepin-5-buttersäure-2-(H -methyl-N -piperazinyl)-äthylester-10,10-dioxid-dimaleat

A) 5,ll-Dihydro-7-(trifluortaethyl )-dibenz/b, e_7/l,4/thiazepin-5-buttersäure-10,10-dioxid

Eine Suspension von 25,5 g 5,ll-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz/b,e7/l,4/thiazepin in 250 ml Methyläthylketon und 0,5 g Kupferbronze sowie 16,0 g pulverisiertem Natriumhydroxid wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 29,6 g 4-Brombutyronitril versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, danach abkühlen gelassen und filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst. Man erhält das 5,ll-Dihydro-7-(trif luormethyl )-dibenz/b, e//l, 4_7-thiazepin-5-butyronitril.

73 g der erhaltenen Verbindung werden in 1200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 800 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung wird 72 Stunden gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt und sodann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft. Das Konzentrat wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft* Der erhaltene 5,ll-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz/b,e_7/i,47-thiazepin-5-buttersäuremethylester verfestigt sich beim Stehen.

36,Og der erhaltenen Verbindung werden in 2200 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g Kaiiumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss ge-

.209823/1 MU

ORIGINAL INSPECTED

kocht und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml V/asser aufgenommen, die lösung abgekühlt und mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und in 600 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Aktivkohle behandelt und dann mit 600 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, filtriert und das Piltrat mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 23 g 5,ll-Dihydro-7-(trifluormethyl)-diuenz/b,e_7/l,4_?thiazepin-5-butt er säure vom F. 131 bis 132 C.

Eine Lösung von 0,1 g der erhaltenen Verbindung in 40 ml 98-bis lOOprozentiger Ameisensäure wird tropfenweise mit 14 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxid^sung versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 70 C erwärmt und anschliessend bei 45 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äther gelöst und die Ätherlösung mit 250 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird auf 5 C abgekühlt und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene v/eis se Fällung wird abfiltriert und getrocknet, liaeh Umkristalli sation aus 350 ml heissem Hexan werden 6,3 g 5,ll-Dihydro-7-(trifluormethyl )-dibenz/b, e_7/l,Ajthiazepin-5-buttersäure-lO, 10-dioxid vom F. 115 bis 117°C erhalten.

209823/ 1 1 7 Λ

B) 5 , ll-I>ihydro-7-( trifluormethyl )-dibenz/b, e_//l, 4_7-thiazepin-5-butterr_ äure - ?.-/)i -nethyl-N -piy

10,10-dioxid-dimaleat

Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 5 ,ll-Dihydro-?- (trifluori.iethyl )-aibenz£b» e//Ϊ» 47thiazepin-5-but tersäure-10, IC-dioxid anstelle von 7-Chlor~5 ,11 - dihydrodibenz/b, ejfl ,4_7oxazepin-5-propionsäure erhält man die Titelverbindung vom P. 159 bjs 141 C

Beispiele '25 bis 30

GemäsG Beispiel 24, jedoch unter Verwendung der in Tabelle III, Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, erhält man die in Spalte J5 angegebenen Produkte.

2 09823/ 1 1 Ί U ^_1MM

BAD ORIGINAL

Tabelle III

Spalte Spalte 2

Beispiel (R) „ÜT

Ti r.

S-CH,

HO-Y-N'

CD
CC
K)

(CH₉) COOH

H₁ Ü2

25

26

7-CP₃

6-CF

y^CE3

CH.

CH₂CHCH₂

C₂H₅

•CH,

CH.

27

28

7,8-di-Cl

3-Cl 1

3-CN 1

(CH₂)

N N-

Tabelle Il -* Fortsetzung

Beispiel- Spalte

Nr.

R η Η_Ί

29

3.0

7-CH₃S-

Si *2

8-CN 1 3-SO₂N-

(CH₂)

Spalte 2

η.

■R

ΓΛ

₂ N N-CH₂CH₂OH

53

4-3

rf

CO

ei

O •Η

Pi

43 H rf

OQ

•Η

2 0 9 b 2 3 / 1 1 y

G 619 c

DR. ELISABETH JUNG F 2\ ^rB 3^7-7

dr. Volker VOSSiUS . E.H. oquibb & Sons, Inc.

DR. JÜRGEN ECHISDEWAHN

β München 23, CSeaiensstr. 38 a a ^ 0. JMH. W/1 4 I 0 0 0.4 /

Ieleion: 345067 ^H^ äS PIfE Ci-Tr ' /'O** '"Ρ λ<Α·ΪΙ

Beispiel 31

II-/2-(Diethylamin ο )-äthyl7~5 ,ll-dihydro-7-( trif luormethyl )-diberxz/jb _? e/ /1 , 4_/oxazepin-5-prop jonaroid—oxalat 10,6 g 5, li-Dihydr o~7-( trif luormethyl )-dibenz/b, e_7/l, 4_7oxazepin~ 5-pr"'öp'iön.säure (hergestellt gemäss Beisjuel .1 I-c) in 120 nil wasserfreiem Benzol werden, bei 5 bis 6 C tropfenweise mit 8,3 £ Phosphorpentachlorid in 50 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 30 C gerührt, dann mit 5»0 g Natriumhydrosulfit versetzt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml siedendem Petroläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen auf 10 C scheiden sich 10,3 g (93 Prozent der Theorie) des weissen, kristallinen Säurechlorids vom f. 76 bis 77 C aus. Das Säurechlorid wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise zu 4,64 g 2-(Diäthylarainc)~äthyl·- amin und 6,0 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abkühlen gelassen, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Die Lösung v/ird mit 3,0 g Oxalsäure in 20 ml Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen scheiden sich 10,1 g des v/eissen kristallinen Oxalats vom P. 180 bis 182⁰C (Zersetzung) aus.

Beispiele 32 bis 39

Gemäss Beispiel 31, jedoch unter Verwendung der in Tabelle IV, Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, werden die in Spalte 3 angegebenen Produkte erhalten.

209823/1174 --*

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel Nr.

Tabelle IV

Spalte 1

Spalte 2

HN.

K) O co OO N) CJ

32.

U₁ A n

H 0 3-Cl

33.

34

7-Cl 1 3-Cl

HN-[CH(CH₃) 2 J₂ hn(_)

35.

36.

⁷"^CP

H

6-CN 1 3-CH₃O

37. 7-SO₉N- 1 2-cl

HN NCH.

^C2^H5

00 K)

Tabelle IV Portsetzung

Beispiel Nr.

Spalte Spalte 2

R , Λ R₁ η-, A

38.· 7-Cl 1 3-Cl

39. H O 2-Cl,

3-Br

ro

cn
00

Tabelle IV - Fortsetzung

Spalte 3

CD CO OO NJ OO

(R₁)

l'n.

R a S₃

wie in Spalte 1

wie in Spalte 2

Beispiel 4θ 4-/3-/!5, ll-Dih.ydro-7-(trifl uorme thyl )-d ibcnz/b _t ej/l, 4,7 oxazc—

Eine Lösung von 6,64 g 5,ll-Dihydro-7-(trifluorniethyl}-dibenz~ /b,e_7/l,4./oxazepin-5-propionsäure, hergestellt gemäss Beispiel 1, und 2,5 g 1-Piperazinoäthanol in 100 ml o-Xylol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Xylol mittels eines Dean-Stark-Wasserabscheiders abgetrennt wird. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50-ml Hexan digeriert, das Hexan dekantiert und der halbfeste Rückstand in 30 ml Acetonitril gelöst. Die Aceto-

mit
nitrillösung wird/einer Lösung von 3,2 g Maleinsäure in 15 ml Acetonitril versetzt. Beim Stehen scheiden sich 7,3 g des v/eissen Maleats ab, das aus 120 ml kochendem Isopropanol umkristallisiert wird, Ausbeute 6,2 g vom F. 158 bis 16O°C (Zersetzung).

Beispiele 41 Ms 47

Gemäss Beispiel 40, jedoch unter Verwendung der in Tabelle V ^ in Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, werden die in Spalte 3 angegebenen Produkte erhalten.

209823/1174

INSPECTED

Tabelle

€*>

Sualte I Spalts 2

Beispiel
Ir.

45.

44.

45.'

0 fr-C JBa 12 3- 2 2

S 7-SÖWK- 1 3-C₃H₇ 1 3 '2

_tO X 1-CH₃O 2 2

'3 S 9-CM ' 1 2~ca*S 1 3

0.

Ö ' H O 2.3- 2 5

S

CH,

/i

•SB

ΰίί üfil.

so

21583|7

CM

Φ -P H cd,

fH ta

H Ü

rt

&4

'rf

Ρ» ♦

S Ϊ

209823/ 1174

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle V - Portsetzung

Spalte

A-CH,

KJ O (O OO N)

wie in Spalte

wie in Spalte 2

Beispiel 48 5 f II·—Dihydro-11-(trif luormethyl )-5-/3-m

oxazepin

Ein Gemisch aus 7,0 g 5,11—Dihydro-ll-( tri fluorine thyl )-dibeuz-/b,e7/l,47oxazepin-5-propionsäuremethylester und 2,0 g Morphclin wird 1 Stunde auf 70 C, eine weitere Stunde auf 100⁰C und schliesslich 2 Stunden auf 125 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Äther aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck auf 70 C erhitzt. Die erhaltene halbfeste Hasse wird mit 30 ml kaltem Hexan digeriert. Nach der Kristallisation v/erden 5,6 g einer gelblich-weissen Verbindung erhalten, die zweimal aus 70prozentigem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 4,5 g weisse, glänzende Schuppen vom F. 93 bis 101 C.

Beispiele 49 bis 5;5

Gemäss Beispiel 48, jedoch unter Verwendung der in Tabelle VI in Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, werden die in Spalte 3 angegebenen Produkte erhalten.

209823/117A

ORiG/NAL INSPECTED

OJ

-ρ r-l CS P co

CM

in

H °

l-i

in M

CM

cn

rn

r-l O

r4 U

cn

m
ι

W u

r-t

H U 1 cn

CM r-f

•Η

CU · OT f4

fQ

in

trv

ITV

2ÜS823/1174

Tabelle VI - Fortsetzung

Spalte 3

(R)

Λ JBL JBL A₁ U₁ B₂ &'

wie in Spalte 1

wie in Spalte 2

fs» in tu»

Beispiel 56

4-/2-/7-Chlor-5_>ll-dihydrodibeng/b_>eJ/l,47thiazGpin-5-.yl7-acetyiy^-methyl-l-ijiperazinoathanol-lO-oxid-maleat

Eine Suspension von 36,2 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e7/l,47-thiazepin, 250 ml Methyläthylketon, 0,5 g Kupferbronae und 16,0 g pulverisiertem Natriumhydroxid wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 15,1 g Chloracetonitril versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, danach abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 24,2 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e7/l>4/-thiazepin-5-acetonitril vom F. 117 bis 120⁰C.

24,2 g der erhaltenen Verbindung werden in 1200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 800 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung v/ird 72 Stunden gerührt, danach mit 30 ml Wasser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand verfestigt sich beim Stehen und v/ird dann aus 300 ml Hexan umkristallisiert. Ausbeute 20,5 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7/i,47'fcniazepin-5-essigsäuremethylester _vom F. 68 bis 70 C. Diese Verbindung wird in 2200 ml Methanol gelöst und mit 5,6 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen, die Lösung abgekühlt und mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff v/ird abfiltriert und in

209823/ 1 1 7A

BAD ORIGINAL

600 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und danach mit 600 ml 2prozentiger natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, filtriert und das Filtrat mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Peststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 15,1 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz/jD, ej/l., 4_7 thiazepin-5-es sigsäure.

Eine lösung von 9,1 g 7-Chlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e_7A»47-thiazepin-5-essigsäure in 500 ml 95prozentigem Äthanol wird mit 3,0 g 31,9prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach v/ird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 14,2 g einer halbfesten Masse, die aus 400 ml heissem Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 12,4 g 7-Chlor-5 , Il-dihydrodibenz/b,e7/l,47-thiazepin-5-essigsäure-10-oxid vom P. 123 bis 125°C. Diese Verbindung wird in 150 ml o-Xylol gelöst und mit· 6,4 g c/-Methyl-1-piperazinoäthanol in 50 ml o-Xylol versetzt. Das Gemisch v/ird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Xylol abgetrennt wird. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Hexan digeriert, das Hexan dekantiert und die zurückbleibende Flüssigkeit in 30 ml Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 6,3 g Maleinsäure in 20 ml Isopropanol versetzt. Aus der Lösung scheiden sich 12,1 g weisse Kristalle ab, die aus 250 ml Acetonitril urnkristallisiert werden. Ausbeute 10,1 g des Maleats vorn F, 149 bis 151⁰C.

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Beispiele' 57 bis 62

Gemäss Beispiel 56 , jedoch unier Verwendung der in Tabelle VU in Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangsverbindungen, werden die in Spalte 'f> angegebenen Produkte erhalten.

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■Tabelle VII

Süalte Spalte 2

- 5Ö -

Beispiel

(R₁)

l'n,

HN

20982	57.	*	η
!3/1	58.	7-Br	1
	59.	7-C1	1
	7-CF3	1

3-Cl

60. 6-CH₃O I 2-CN 1

0 3-SÖ^N- 1

61. H

62. ·7-( s ) χ 3-CH₃S- 1 HN(C H₇)

HN N-CH₂CH₂OH

ro

—A

cn 00

GJ

ro

Tabelle VII - Fortsetzung

Spalte

SO-CH

R.

wie in Spalte 1 wie in Spalte

Beispiel 65

H-/?.-Diäthylamino)-äthyl7-5,ll-dihydro--7~(trifluormethyl |~ dibenz/b, e] /1,47thiazepin-5-t'utyramid -10,10-diogid-maleat Eine Suspension von 2,0 g Natriumcyanid in 10 ml Dimethylsulfoxid wird auf 90⁰C erhitzt. Dann wird unter Rühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 10,3 g 5-(3-Chlorpropyl)-5/ll-dihy— dro-7-(trifIuormethyl)-dibenz/b,e7/l,47thiazepin in 20 ml Dirne thylsulfoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten auf 160 bis 165 C erhitzt, danach auf 30 C abkühlen gelassen und in 400 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit 2 Portionen von jeweils 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird aus 350 ml siedendem Hexan umkristallisiert. Ausbeute 8,9 g 5,11-Dihydr o-ll- (trif luormethyl )-dibenz/b, ej fl, 4_/thiazepin-5~ butyronitril, die aus 400 ml Hexan umkristallisiert v/erden. Ausbeute 7,9 g Produkt vom F. 68 bis 70⁰C.

80,5 g der erhaltenen Verbindung werden in 1200 ml v/asser fr eiern. Dioxan gelöst und mit 800 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung wird 72 Stunden gerührt, danach mit 30 ml V/asser versetzt, nochmals 30 Minuten gerührt und hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingedampft. Die Lösung wird filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand verfestigt sich beim Stehen und wird dann aus Hexan

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umkristallisiert. Man erhält den 5,H-Dihydro-7-(trifluorrnethyl )-diben3/b,eJ⁷/l,4_7thiazepin-5-buttersäuremethylester vom P, 97 bis 98°C.

27,3 g dieser Verbindung werden in 2200 ml Methanol gelöst und mit 5,6 g Kaiiumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen, die Lösung abgekühlt und dann mit 2prozentiger Salz» säure angesäuert» Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und in 600 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und dann mit 600 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Aktivkohle und Diatomeenerde behandelt, filtriert und das Filtrat mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die 5,11-Dihydro-7-(trifluQrmethyl)-dibenz/b,e7/i,4j^thiazepin-5~buttersäure vom F."l31 bis 133°C.

Eine Lösung von 8,1 g der erhaltenen Verbindung in 4-0 ml 9B-bis lOOprozentiger Ameisensäure wird tropfenweise mit 14 ml 30prozentiger V/a.sserstoffperoxidlösung versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemiseh wird 3 Stunden auf 70 G erwärmt und danach bei 45 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äther gelöst und die Ätherlösung mit 250 ml 2prozentiger Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird auf 5°C abgekühlt und mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die gebildete weisse Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus 350 ml haiasem Hexan

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v/erden 6,3 g 5,ll~Dihydro~7~(trifluormethyl)~dibenz/b,e//l,4_7-thia'/_Jepin.-5-buttersäure-10,10-dioxia vom F. 115 bis 117°G erhalten. Diese Verbindung wird in 200 ml wasserfreiem o-Xylol gelöst, mit 5,0 g 2-(Diäthylamino)-äthylamin versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, Daa Reaktionswaaser wird als azeotrop siedendes Gemisch mit Xylol abdestilliert. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 60°G unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 9,2 g einer halbfesten Masse, die mit 50 ml Petroläther vom Siedebereicn 30 bis 60 G digeriert werden. Nach der Kristallisation werden 8,0 g weisse Kristalle vom F. 98 bis 99°C erhalten. Die Verbindung wird in das Maleat umgewandelt, das bei 138 bis 140⁰C schmilzt.

Beispiele 64 bis 69

•Gemäss Beispiel 6Ji, jedoch unter Verwendung der in Tabelle VIII, Spalte 1 und 2 angegebenen Ausgangaverbindungen, werden die in Spalte 3 angegebenen Produkte erhalten.

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209823/1 1 BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. '¹I/. 5,11—Uihyarodibenzcxa- oder -thiazepine dor allgemeinen Formel

   ,A-CH₂

   in dor A die Gruppe -0~, -S-, -SO- oder -oO·,-- cars U.-Ht, H und Ro gleich oder verschieden sind und Kalogenatoue, Trifluorraethy!gruppen, nieder^- ÄJ-Jteylreste, Cycloalkylre.ste, niedere Alkylmercaptoreste, niedere Alkyloxyreste, Cyangruppen odor Di-niederalkyiciilfamoylruste bedeuten^ η den Wert 0, 1 oder 2 und n, den Wert 0, 1 oder 2 hat, X einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette und Y einen Alkylenr.'st mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der verbindenden Kette bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat und Rp und R_v gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome., niedere Alkylreste, niedere Hydroxyalkylreste, monocyclische Cycloalkylreste, monocyclische Cycloalkyl-nieder-alkylreste, monoeyclische Arylreste, monocyclische Aryl-nieder-alkylreste oder monocyolische heterocyclische Alkylrcste darstellen oder die Reste R₂ und R., zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und noch substituiert sein kann, und wenn m den Wert 0 hat, die Reste Rp und R^, auch Aminoalkylenreste bedeuten, sowie deren Salze mit Säuren, quartären Ammoniumsalze und N-Oxide.

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   BAD ORIGINAL

   2. "Verbindungen nach Anspruch 1, in uenen A die Gruppe -O-ist.

   3. Verbindungen nacn Anspruch 1, in denen A α .ie Gruppe -S-i ;j t.

   4. Verbindung dor Formel

   0-CH₂

   F₃C

   CH₂CH₂COCH₂CH₂N( C₂II₂H₅ ) ₂ 0

   Verbinüun,-c der Formel

   CH₂CH₂COCH₂CH₂N(C₂Hc)₂

   Verbindung der Fornieü 0-CH₂

   CI

   O.

   ¹N

   Cl

   CH₂CH₂COCH₂CH₂N(C₂H₅ )z O

   Verbindung der Formel O-CH₂

   Cl

   (CH₂)Jo(CHa)öN(CsH₇)a

   209823/117A

   BAD ORIGINAL

   ti. Verbindung der Formel

   O-CH,

   Ϊ ^H

   )CN

   9. Vcrbiindrmg der Formel

   O-CH,

   F₃C

   A-

   CH₀CH₀C-N N-CH₀CH₀OH

   10. Verbindung der Formel

   O- CH

   Cl

   11. Verbindung der Formel

   C-CH

   Cl

   " O J \

   I 11 / \

   CH„CH„C-N K

   Verbindung der Formel

   0-CH₂

   F_?C

   CH₂CH₂CH₂CN O

   209823/ 1 1 Ik

   BAD

   Verbindung der Formel

   0-CH₂

   OCH₃

   14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemaus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   A-CH₂

   (II)

   oder deren Ester oder Salz, in der R, R₁, n, n-^, X und A die in .Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

   (IV)

   R-

   in der A' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -Y-OH darstellt und Y, R£ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert.

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Ester oder Salz mit einem Pnosphorpentahalogeniu. in Abwesenheit von Sauerstoff zum entsprscnenden Acylnalogenid der allgemeinen Formel III

   209823/117 U

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   ^(Ri)ni

   (in)

   uniaetzt und £tnschliesGend das Acylhalogenid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert.

   16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder . III mit einer Verbindung der allgemeinen

   kondensiert, in der Rp ^un(* ^3 die in Anspruch I4 angegebene Bedeutung haben.

   17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

   R₂

   HO-Y-N

   kondensiert,, in der Y, Rp und R., die in Anspruch I4 angegebe ne Bedeutung haben.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das Acylhalogenid mit einem Gemisch aus dem Aminoalkohol und einem tertiären Amin zur Umsetzung bringt,

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   19. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung geisäsn Anspruch 1 bis 13 und üblichen Irägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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