CH632502A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(substit.-amino)-alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-(substit.-amino)-alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazinen. Download PDF

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CH632502A5
CH632502A5 CH10077A CH10077A CH632502A5 CH 632502 A5 CH632502 A5 CH 632502A5 CH 10077 A CH10077 A CH 10077A CH 10077 A CH10077 A CH 10077A CH 632502 A5 CH632502 A5 CH 632502A5
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CH
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carbonyl
hydrazine
chloro
oxazepine
dihydrodibenz
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Application number
CH10077A
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Richard August Mueller
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Searle & Co
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    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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Description

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(substit.-Amino)-alkanoyl-2-(dibenzoxaze-pin-10-carbonyl)-hydrazinen der allgemeinen Formel I
Alk N
NH C
C-
NH-
worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Cx- bis Ce-Alkyl- oder den Trifluormethylrest; Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R' und R" einen Cr bis C6-Alkylrest, eine Phenylalkylrest, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen folgender Reste bedeuten; Imid-azolyl, Pyrrolidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, Piperidino, 4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino, 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino oder 2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel V
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worin Alk und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und R'" ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Cyan- oder Sulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel IV
H-N:
R'
R'!
(IV)
in einem basischen Medium umsetzt, wobei R' und R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
Beispiele für ein Halogenatom sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom; Beispiele für Cr bis C6-Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest sowie verzweigtkettige Isomere derselben; Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexame-thylenrest sowie die verzweigtkettigen Isomeren derselben.
Wie es allgemeinen der Fall ist, sind die erfindungsgemäss herstellbaren freien Basen mit deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalzen äquivalent; Beispiele für letztere sind die Säureanlagerungssalze von Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfam-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Apfel-, Bernstein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon- sowie Ascorbinsäure und verwandten Säuren.
Bevorzugt sind erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R' und R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen. Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel VI, bei der R' und R" eine Cr bis C6-Alkylgruppe bedeuten, ist l-(5-Dipropyl-5 aminopentanoyl)-2-(8-chIor-10,l l-dihydrodibenz[b,f][l,4]-oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin.
Beispiele für Verbindungen der Formel VI, worin R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen azamonocycli-schen Ring bedeuten, sind io l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chIor-10,l 1-dihydrodibenz-[b,f ] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin; l-(5-Piperidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-[b,f ] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin; l-(5-Morpholinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-15 [b,f] [1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin;;
l-(5-Imidazolylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-[b,f] [ 1,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin und 1 - [5-(4-Methylpiperazinyl)-pentanoyl] -2-(8-chlor-10,11-di-hydrodibenz[b,f ] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin.
Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel VI, bei der R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen azabi-cyclischen Ring darstellen, ist l-[5-(2-Azabicyclo[2.2.2]oct--2-yl)-pentanoyl] -2-(8-chlor-10,11 -dihydrodibenz [b,f ] [ 1,4] -oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel V
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Alk— N'
/ \R»
worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Tri-fluormethylgruppe, Alk und R' sowie R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen; von diesen sind wiederum solche am meisten bevorzugt, bei denen Alk die Gruppe -(CH2)4- bedeutet.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel III
40
(V)
C-NH-NH-CO-Alk-R1"
H
0
worin Alk und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und R'" ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Cyan- oder Sulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem sekundären Amin der allgemein Formel IV
H-N;
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R'
R"
(IV)
(III)
-NH NH-
-C— (CHp) ii" II ^ 4 O
-R'
.R"
50
worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Tri-fluormethylgruppe, und R' und R" allein sowie in Kombination mit dem Stickstòffatom die vorgenannten Bedeutungen besitzen, sind ebenfalls bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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(VI)
-NH-
-NH C (CH2)jj
R"
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in einem basischen Medium umsetzt, wobei R' und R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen. Ein Alkylierungspromotor, wie z.B. Natrium- oder Kaliumjodid, kann bei der Umsetzung verwendet werden, jedoch ist eine solche Verwendung nicht zwingend.
Beispielsweise wird l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(2-chlor-10,ll--dihydrodibenz[b,f] [ 1,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Pyrrolidin umgesetzt, wobei l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8--chlor-10,11 -dihydrodibenz [b,f ] [ 1,4] oxazepin- 10-carbonyl)--hydrazin erhalten wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine entzündungshemmende Wirksamkeit sowie Wirksamkeit gegen Diarrhoe auf.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen wurden in einem Test nachgewiesen, welcher eine Anpassung des in Endocrinology, Bd. 77, Seite 625 (1965) beschriebenen Tests darstellt, und der nachfolgend im einzelnen beschrieben wird:
0,1 cm3 eines phlogistischen Vehikels, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Diäthyl-äther und 10 Teilen von 2% Crotonöl in Wasser (Volumen/
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Volumen) wurde topisch auf das rechte Ohr jeder Ratte aus einer Gruppe von 8 bis 10 Ratten aufgebracht, während das entgegengesetzte linke Ohr unbehandelt blieb und als Kontrolle diente. Zur Ermittlung der Wirksamkeit der zu testenden Verbindungen wurde eine ähnliche Gruppe von Tieren mit dem gleichen Volumen des phlogistischen Vehikels behandelt, welches jedoch 400 ;xg der zu testenden Verbindung enthielt. Zusätzlich wurde eine dritte Tiergruppe auf die gleiche Weise und mit dem gleichen Volumen des phlogistischen Vehikels behandelt, welches jedoch 80 ng eines topischen entzündungshemmenden Standardmittels (Hydrocortison) enthielt.
6 Stunden nach Behandlung wurden die Tiere mit Äther leicht narkotisiert, und beide Ohren wurden mittels einer Schere abgetrennt, wobei anatomische Strukturen der Ohren als Trennlinie genommen wurden. Die Ohren wurden einzeln abgewogen, und die prozentuale Gewichtszunahme des entzündeten Ohrs wurde im Vergleich zum Gewicht des unbehandelten entgegengesetzten Ohres bestimmt. Die prozentuale Zunahme des Ohrengewichtes der Tiergruppe, welche mit der Verbindung behandelt worden war, wurde sodann statistisch durch eine Summenanalyse nach Wilcoxon Rank mit der prozentualen Zunahme des Ohrengewichtes der Kontrollgruppe. welche die phlogistische Säure allein erhalten hatte, verglichen.
Die Anti-Diarrhoe-Eigenschaften der Verbindung gemäss der Erfindung ergab sich aus ihrer Wirksamkeit in nachfolgendem Testverfahren:
Eine ausgewählte Dosis der Testverbindung, welche in einem wässrigen Medium mit einem Gehalt an 0,1 % Poly-oxyäthylensorbitanmonooleat (Handelsprodukt Polysorbate 80) suspendiert war, wurde an Gruppen von 10 männlichen Charles-River-Mäusen mit einem Gewicht von 30 bis 40 g intraperitoneal verabreicht. Für jedes Tier wurde ein konstantes Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht der Suspension verwendet.
15 Minuten nach Verabreichung der zu testenden Verbindung wurden den Mäusen intraperitoneal 50 [ig/kg Körpergewicht Prostaglandin-E2 verabreicht, eine Dosis, welche zuvor bei mehr als 95 % der Kontrolltiere eine Diarrhoe bewirkte. Danach wurde jede Maus auf eine Filterpapierscheibe in einem einzelnen Glaszylinder gebracht und während 15 Minuten auf An- oder Abwesenheit einer Diarrhoe beobachtet. Die Verbindung wurde bei verschiedenen Dosierungen getestet, bis zumindest eine Dosis zum Schutz von mehr als 50% der Mäuse führte. Die Schutzdosis prD50 wurde nach dem Verfahren von D. J. Finney, «Statistical Method in Biologica! Assay», Kapitel 17, Hafner Publishing Company, New York, 1964, berechnet, wobei der Anteil an Mäusen, welche durch jede Dosis der Verbindung geschützt wurden, verwendet wurde.
Infolgedessen können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit pharmazeutisch brauchbaren Prostaglandinen kombiniert werden, um unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. Diarrhoe, zu unterdrücken.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben in den Beispielen sind in °C, und die Stoffmengen sind in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie es zwischen g und ml existiert. Die NMR-Spek-tren wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid in einem 60-Megahertz-Instrument unter Verwendung von Tetramethyl-silan als innerem Standard bestimmt; sie sind in Zyklen pro Sekunde (cps) angegeben. Die IR-Absorptionsmaxima wurden in Chloroform ermittelt und sind in reziproken Zentimetern (cm-1) angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,5 Teilen 8-Chlor-10,ll-dihydrobenz-[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonsäurehydrazid und 19,6 Teilen Acetonitril wurde mit 0,298 Teilen Natriumbicarbonat und sodann 0,6 Teilen 5-Chlorpentanoylchlorid versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, und der erhaltene Rückstand durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan gereinigt wurde; hierbei wurde l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von ca. 148-149°C erhalten.
14,8 Teile des zuvor genannten Chlorids wurden zusammen mit 7,94 Teilen Natriumjodid in 145 Volumenteilen Aceton mit einem Gehalt an einer katalytischen Menge von Natriumthiosulfat bei Rückflusstemperatur 5 Stunden gerührt. Sodann wurden 3,3 Teile Morpholin in 160 Volumteilen Aceton zugegeben, und die Umsetzung wurde 48 Stunden weitergeführt. Das Aceton wurde abgezogen, und 10%ige Salzsäure sowie Benzol wurden zur Benzolschicht zugegeben. Diese wurde abgetrennt, und die wässrige saure Schicht wurde mit 5 %iger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht und sodann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert, wobei l-(5-Morpholinopentan-oyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-10--carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 107-114°C erhalten wurde.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Piperidin l-(5-Piperidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll--dihydrodibenz[b,f] [l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 126-128°C erhalten.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 4-Methylpiperazin l-[5-(4-Methylpiperazino)-pentan-oyl]-2-(8-chlorrl0,l l-dihydrodibenz[b,f] [1,4] oxazepin-10--carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 138-140°C erhalten.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Imidazol l-(5-IimidazolylpentanoyI)-2-(8-chlor-10,ll--dihydrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 164-166°C erhalten.
Beispiel 5
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Dipropylamin l-[5-(Dipropylamino)-pentanoyl]-2-(8-chlor--10,ll-dihydrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin als Öl erhalten. Diese Verbindung zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 545, 505, 440 (Multiplet) und 292 (Triplet) cps. aus.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Menge und Ersatz des Morpholins durch 4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidin l-[5-(4-Äthoxy-carbonyl-4-phenylpiperidino)-pentanoyl]-2-(8-chlor-10,ll-di-hydrodibenz[b,f] [l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 105-108°C erhalten.
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Beispiel 7
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Pyrrolidin l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll--dihydrodibenz[b,f] [ 1,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 133 bis 135°C erhalten.
Beispiel 8
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 2,5-DimethylpyrroIidin l-[5-(2,5-Dimethylpyrrolidino)--pentanoyl]-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f][l,4]oxaze-pin-10-carbonyl)-hydrazin als ein Öl erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 575, 510, 430 (Multiplet) und 80 (Multiplet) cps aus.
Beispiel 9
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch Methylphenäthylamin l-[5-(Methylphenäthylamino)--pentanoyI]-2-(8-chlor-10,l l-dihydrodibenz[b,f] [l,4]oxaze-pin-10-carbonyl)-hydrazin als Öl erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 548, 505, 434 (Multiplet), 292 und 132 cps aus.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung äquivalenter Mengen und Ersatz des Morpholins durch 2-Azabicyclo[2.2.2]octan l-[5-(2-Azabicyclo]2.2.2]oct-2-yl)--pentanoyl] -2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz [b,f ] [ 1,4] oxazepin--10-carbonyl)-hydrazin erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 570, 510, 425 (asymmetrisches Multiplet) und 292 cps aus.
Beispiel 11
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 5-ChIor-3--methylpentanoylchlorid und einer äquivalenten Menge von Kaliumcarbonat als Säureacceptor in das Verfahren des Beispiels 1 wurde nach Umkristallisieren aus Cyclohexan l-(5--Chlor-3-methylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz-[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 128°C erhalten. Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 2 mit Piperidin umgesetzt, wobei l-(5--Piperidino-3-methylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,11-dihydrodi-benz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 108-111°C erhalten wurde.
Beispiel 12
Unter Verwendung von äquivalenten Mengen Chloressigsäureanhydrid als Acylierungsmittel und Natriumbicarbonat als Säureacceptor wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 j l-Chloracetyl-2-(8-chIor-10,11 -dihydrodibenz [b,f] [ 1,4] oxazepin- 10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 174-176°C erhalten.
3,66 Teile dieser Verbindung wurden in 100 Volumteilen Benzol gelöst und mit 4 Teilen Natriumjodid und 4 Teilen io Pyrrolidin nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei 1 -Pyrrolidinoacetyl-2-(8-chlor-10,11 -dihydrodibenz-[b,f][ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 180-182°C erhalten wurde.
Unter Verwendung äquivalenter Mengen von 4-Hydroxy-13 -4-phenylpiperidin anstelle von Pyrrolidin wurde l-(4-Hy-droxy-4-phenylpiperidino)-acetyl-2-(8-chlor-10,11-dihydrodibenz [b,f] [1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin erhalten. Diese Verbindung zeichnet sich durch Peaks im NMR-Spektrum bei etwa 555, 510, 440 (Multiplet), 292 und 185 cps 20 aus.
Beispiel 13
Unter Verwendung von 8-Trifluormethyl-10,ll-dihydro-dibenz[b,f] [ 1,4]oxazepin-10-carbonsäurehydrazid, Natrium-25 carbonat und 5-ChlorpentanoyIchlorid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-trifluorme-thyl-10,1 l-dihydrodibenz[b,f] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hy-drazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 121,5-123,5°C erhalten. Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Bei-30 Spiels 1 mit Morpholin umgesetzt, wobei l-(5-Morpholino-pentanoyl)-2-(8-trifluormethyl-10,11 -dihydrodibenz [b,f ] [ 1,4] -oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 87-100°C erhalten wurde.
35 Beispiel 14
Unter Verwendung von 10,11-Dihydrodibenz [b,f][ 1,4]-oxazepin-10-carbonsäurehydrazid, Natriumcarbonat und 5-Chlorpentanoylchlorid wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(10,ll-dihydrodibenz[b,f]-40 [l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin erhalten. Diese Verbindung zeichnet sich durch I.R.-Absorptionsmaxima bei etwa 1720 cm-1 (Schulter) und 1700 cm-1 aus.
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Morpholin umgesetzt, wobei l-(5-Morpholinopentan-45 oyl)-2-( 10,11 -dihydrodibenz [b,f] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)--hydrazin erhalten wurde, welches sich durch ein I.R.-Maxi-mum bei etwa 1690 cm-1 (breit) auszeichnet.
v

Claims (10)

  1. 632502
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Cj- bis Ce-Alkyl- oder den Trifluormethylrest; Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R' und R" einen Q- bis C6-Aikylrest, einen Phenylalkylrest, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen folgender Reste bedeuten: Imid-azolyl, Pyrrolidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, Piperidino, 4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino, 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino oder 2-Azabicyclo[2.2.2joct-2-yl, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Hydrazin der allgemeinen Formel V
    0
    C-NH-NH-CO-Alk-R1"
    II
    0
    worin Alk und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und R"' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Cyan- oder Sulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel IV
    R'
    H-NC; (iv)
    R"
    in einem basischen Medium umsetzt, wobei R' und R" allein und in Kombination mit dem Stickstoffatom die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-(5-Piperidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-[b,f][l,4Joxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(5-ChlorpentanoyI)-2-(8-chlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Piperidin umgesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von 1 -(5-Morpholinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,l 1-dihydrodibenz-[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Morpho-lin umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-(5-Imidazolylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f)[ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Imidazol umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-[5-(Methylpiperazino)-pentanoyl]-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chIor-10,ll-di-dydrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit 4-Methylpiperazin umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-[5-(Dipropylamino)-pentanoyl]-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-di-hydrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Di-propylamin umgesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-[5-(4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)-pentanoyl]-2-(8--chlor-10,1 l-dihydrodibenz[b,f] [l,4]oxazepin-10-carbonyl)--hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentan-oyl)-2-(8-chlor-10,11 -dihydrodibenz[b,f ] [1,4] oxazepin-10--carbonyl)-hydrazin mit 4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidin umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-(5-Pyrrolidinopentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz-[b,f][ 1,4] oxazepin- 10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f] [l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Pyrrolidin umgesetzt wird.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-(5-Piperidino-3-methylpentanoyl)-2-(8-chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-(5-ChIor-3-methylpentanoyl)-2-(8-chlor-
    -10,11-dihydrodibenz [b,f ] [ 1,4] oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Piperidin umgesetzt wird.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von l-Pyrrolidinacetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]-[l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass l-Chloracetyl-2-(8-chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f]-[l,4]oxazepin-10-carbonyl)-hydrazin mit Pyrrolidin umgesetzt wird.
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