DE1136706B

DE1136706B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, schwefelhaltigen 1-Aza-[2, 3:5, 6]-dibenzocycloheptadien-derivaten und deren Salzen

Info

Publication number: DE1136706B
Application number: DEC24360A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Ernst Habicht; Dipl-Chem Hans Mueller
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1959-05-05
Publication date: 1962-09-20

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C 243P ?W 12p

ANMELDETAG: 5. MAI 195g

BEKANNTMACHUN G

DER ANMELDUNG UND AUSGABE QER

: 20. SEPTEMBER

Es wurde gefunden, daß basisch substituierte, schwefelhaltige l*-Äza-{2,3 : 5,6]-dibenzocycJo.Ijeptadienderivate der allgemeinen Formel

R₂-S-R₁-Am

in der Rj und R₂ niedere Alkylengruppen, die höchstens je 3 iiohlenstoffatome in gerader ijCette. enthalten, Am eine Mono- oder Dialkyläminogrüppe, eine Pyrrqlidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten und R₁, R₂ sowie Am zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome aufweisen, und deren Salze wertvolle Pharmazeutika mit starker A'ntiacetyicholinwirkuhg und besonders guter Ver- ao träglicnkeit darstellen.

Es ist bereits bekannt, schwefelhaltige Dianiine dadurcfi herzustellen, daß heterocyclische Amine init reaktionsfähigen Estern von basisch substituierten, sine Schw,efelbrücke enthaltenden Alkanolen umge- ?§ setzt werden, wobei letztere in üblicher Weise aus basisch substituierten Thiolen und Halogenalkanolen und abschließender Veresterung der Hydroxylgruppe erhalten werden (Journal of the American Chemical Society, |d. 67 [1945], S. 1843 bis 1845). ""

Aus der genannten Literaturstelle ließ sich aber nicht schließen, daß durch Einfügung eines Schwefelatome in eine Dialkylaminoalkylkette bestimmter peterocyclischer Diamine eine wesentliche Verstärkung der Antiacetykholinwirkung bei Erhaltung der Verträglichkeit erreicht wird:

So wurden beispielsweise das l-[/?-Dimethylaminoäthylthioäthyl]-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocyclpheptadien [AJ und das in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 561 234 beschriebene T-(y-Dimethylaminopropyl)-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzqcycloheptadien JB] auf Toxizität und Antiacetylcholinwirkung untersucht. Dabei wurde gefunden, daß A zwar nur eine unwesentlich bessere Verträglichkeit, aber eine 7,5fach stärkere Antiacetylcholinwirkung als B aufweist.

Die basisch substituierten, schwefelhaltigen l-Aza-[2,3 : S^J-dibenzocycloheptadienderivate der angegebenen allgemeinen Formel werden erhalten, indejn man in an sich bekannter Wejse. sin l-Aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien der allgemeinen Formel

Verfahren zi|r iierstelliirig vpn basisch substitijierten, schwefejhaltjgen

1 -Aza_r[2,3: ^,olKiibenZpcycloheptadien-

derivaten und deren Salzen

Anmelder:

Cilag-Chernie Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich

und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,

Heidelberg, Poststr. 30

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 30. Mai; 18. Juli und 10. November 1958 (Nr. 60031, Nr. 61 922 und Nr. 65983)

Dr. phil. Ernst Habicht und

Dipl.-Chem. Hans Müller, Schaffhausen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

CH₂-N

in der R₃ eine dem Rest R₂ entsprechende Gruppe, in der die ah das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeutet und X ein Halpgenatom darstellt, mit einem Aminoalkanthiol der allgemeinen Formel

Am-R₁-SH

umsetzt, das erhaltene Aminoalkylthioacylamin durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer anorganischen oder· organischen Säure behandelt.

Man kann beispielsweise ein N-Halogenacetyl-, N-a-Halogenpropionyl- oder N-^-Halogenpropionyl-

209 657/259

₅S : 5,6]-dibenzocycloheptadien mit einem der folgenden Aminoalkanthiole zur Reaktion bringen: N-Methylaminoäthanthiol, N-Äthylaminoäthanthiol, N-Butylaminoäthanthiol, Dimethylamihoäthanthiol, Diäthylaminoäthanthiol, Dipropylaminoäthanthiol, Pyrroh'dinoäthanthiol, Piperidinoäthanthiol, Morpholinoäthanthiol, 2,5-Dimethylpyrrolidinoäthanthiol, 2,6-Dimethylpiperidinoäthanthiol, sowie mit den entsprechenden /7-Aminopropanthiolen bzw. y-Aminopropanthiolen.

Die basisch substituierten, schwefelhaltigen l-Aza-[2,3 : S^-dibenzocycloheptadienderivate werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen nicht toxischen Säuren isoliert. Als Säuren werden beispielsweise zur Salzbildung ver* wendet: Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure und Oxyäthansulfonsäure.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 24,3 g 1-Chloracetyll-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien (hergestellt aus der Base und Chloracetylchlorid in üblicher Weise; F. 137 bis 138° C) in 100 ecm Acetonitril wird eine Lösung von 10 g Dimethylaminoäthanthiol in 50 ecm Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt, wobei die Temperatur von selbst auf 32° C ansteigt. Nach 10 Minuten beginnt das Hydrochlorid auszukristallisieren. Nun versetzt man mit Wasser und 2 η-Essigsäure und trennt die wässerige Schicht ab. Diese wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 20 g l-(/S-Dimethylaminoäthylthioacetyl)-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien, das unter 0,1 mm bei 200 bis 205° C überdestilliert.

10,5 g des erhaltenen Acetylderivates werden in 40 ecm Tetrahydrofuran in üblicher Weise mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Tetrahydrofuran reduziert. Nach der Beendigung der Reduktion wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 2 η-Essigsäure extrahiert und die saure Lösung wieder alkalisch gemacht. Die erhaltene Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5 g des unter 0,01 mm bei 190 bis 193° C siedenden l-(j?-Dimethylaminoäthylthioäthyl)-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadiens. Das 1-Aza-dibenzocycloheptadienderivat bildet mit Salzsäure ein bei 165° C schmelzendes Hydrochlorid und mit Citronensäure ein bei 110° C schmelzendes Dihydrogencitrat.

Setzt man das l-Chloracetyl-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien mit Pyrrolidinoäthanthiol um und reduziert das erhaltene Pyrrolidinoäthylthioacetylderivat, so erhält man das 1-09-Pyrrolidinoäthylthioäthyl)-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien, das unter 0,01 mm bei 195 bis 197° C siedet. Das Dihydrogencitrat schmilzt bei 106 bis 108° C.

Beispiel 2 ^6s

40,5 g l-(a-Brompropionyl)-l-aza-[2,3 : 5,6]-dibenzoc}jcloheptadien werden mit 16,8 g Dimethylaminoäthanthiol in 170 ecm Acetonitril 1 bis 1 ¹I₂ Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 250 ecm 2 η-Essigsäure längere Zeit geschüttelt. Nun wird mit Kohle filtriert und die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Man äthert aus und extrahiert die ätherische Lösung mit wässeriger 2 n-Glycolsäure. Nach dem AJkalisieren der wässerigen sauren Schicht wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt, im Vakuum destilliert, 22 g l-[a-üS'-Dimethylaminoäthylthio)-propionyl] -1 - aza - [2,3 : 5,6] - dibenzocycloheptadien, das unter 0,09 mm bei 210° C siedet. Das gelblichgefärbte, dickflüssige Öl löst sich leicht in verdünnten Säuren.

19 g der erhaltenen Verbindung werden mit Hilfe von 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Tetrahydrofuran in üblicher Weise reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 6 g l-[8-(^'-Dimethylaminoäthylthio)-propyl]-l-aza-[2,3 : SjoJ-dibenzocycloheptadien, das unter 0,1mm bei 192 bis 195° C siedet. Es bildet ein helles, dickflüssiges Öl. Das Dihydrochlorid der Base, das mit Hilfe von ätherischer Salzsäure in Äther hergestellt wird, schmilzt bei 125 bis 126° C. Das bei 112 bis 114° C schmelzende Dihydrogencitrat der Base laßt sich aus acetonischer Lösung fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten, schwefelhaltigen l-Aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel

CH₂
CH₂-N-

R₂-S-R₁-Am

in der R₁ und R₂ niedere Alkylengruppen, die höchstens je 3 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthalten, Am eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten und R₁, R₂ sowie Am zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome aufweisen, und deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-Aza-[2,3 : 5,6]-dibenzocycloheptadien der allgemeinen Formel

CH₂

CH₂-N

R₃
χ

in der R₃ eine dem Rest R₂ entsprechende Gruppe, in der die an das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeutet und X ein Halogen-

5 6

atom darstellt, mit einem Aminoalkanthiol der mit einer anorganischen oder organischen Säure

allgemeinen Formel behandelt.

Am — R₁ — SH _T _ . ,. _. , , ...

In Betracht gezogene Druckschriften:

umsetzt, das erhaltene Aminoalkylthioacylamin 5 Deutsche Patentschrift Nr. 829 167;

durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid bekanntgemachte Unterlagen der belgischen Patente

reduziert und die erhaltene Base gegebenenfalls Nr. 561 234, 562 303.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (zwei Seiten) ausgelegt worden.

© 209 657/259 9.62