DE1695666B2 - 10,11 -Dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f] -azepinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
10,11 -Dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf b,f] -azepinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
N-CO2R7
in der R7 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein
quaternärcs Ammoniumderivat überführt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch
1 als Wirksubslanz.
Die F.rlindung betrifft neue 10,11-Dihydro-dibcnzob,f]-azcpinderivatc
der allgemeinen Formel
(I)
oder einen Alkyirest mit ! 5 Kohlenstoffatomen.
Hrfindungsgemüß können die neuen Produkte der
allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R und R' 'neide Wasserstoffatome bedeuten,
können dadurch hergestellt werden, duIA man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung von Natrium
in einem gesättigten primären aliphatischen Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise
Bulanol, oder durch Einwirkung von Natriumamalgam hergestellt werden.
2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. für welche die Gruppe
owie ihre Salze und ihre quaternären Ammoniumiascn
sowie die Herstellung dieser Verbindungen ind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
;ie in Form der Basen und/oder der Salze und oder ler quaternären Ammoniumbascn enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten R und R', die
ileich oder voneinander verschieden sein können.
eweils ein Wasserstoffalom oder einen Alkylresl mit 5 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom
- N
eine Gruppe
CH,-R,
darstellt, in der —R2 ein Wassersloffatom oder einen
Alkylrest mit 1 --4 Kohlenstoffatomen und R-, ein
Wasscrsloffaiom oder einen Alkylresl mit 1 5 Kohlenstoffatomen
bedeuteten, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
(III)
wobei R1, R2, R, die oben genannten Bedeutungen
haben, in an sich bekannter Weise reduziert. Ks kann jedes Verfahren angewandt werden, das eine Carbonamidgruppe
zu einer Mclhylenaminogruppe zu reduzieren
vermag.
Als Reduktionsmittel kann man vorteilhafterweise Lithiumaluminiumhydrid verwenden und in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem Äther, wie Diäthyläthei oder Tetrahydrofuran, arbeiten.
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für Wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, kann es gegebc
welche die Gruppe nenfalls vorteilhaft sein, den Aldehyd IV und Wasser
stoff mit einer Verbindung der Formel
— N
R'
eine Gruppe
— N
R4
CH2-R2
darstellt, in der R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzt und R4 ein Wasscrsloffatom oder einen
Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können
dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel
R2-CHO
(IV)
(V)
R4-NH
-N
R'
eine
entweder eine Gruppe — NII—CH2 — R2 oder
Gruppe —N(CH? —R2)2 darstellt.
Gruppe —N(CH? —R2)2 darstellt.
In allen Füllen ist es vorteilhaft, in einem niedrigen gesättigten primären aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise
Äthanol, zu arbeiten und Rnney-Nickcl oder Adiims-Pliitin als Hydrierungskatalysator zu
verwenden.
20
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, jo
und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysator mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, umsetzt.
Durch Anwendung dieses Verfahrens auf Produkte der allgemeinen Formel V, für welche R4 ein Wasserstoffatom
bedeutet, erhält man je nach den verwendeten Mengen an Aldehyd der allgemeinen Formel IV
und Wasserstoff Produkte def allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
hi
(Va)
R4-NH
in der Ac einen durch saure Hydrolyse leicht entfern baren Aeylrest bedeutet und R4 die oben angegeben)
Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umzu setzen und dann anschließend den Rest Ac durcJ
Hydrolyse zu entfernen.
4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, fü welche die Gruppe
— N
R'
eine Gruppe
— N
R5
bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutunj besitzt und R5 einen Alkylresl mit 1—5 Kohlenstoff
atomen bedeutet, können dadurch hergestellt werden daß man in an sich bekannter Weise eine Vcrbindunj
der allgemeinen Formel
R,—X
(VI)
in der R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt un<
X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- odc Sulfonsäurcesterrcst (z. B. einen Mcthansulfonyloxy
oder p-Toluolsufonyloxyrcst) darstellt, mit einer Vcr
bindung der allgemeinen Formel
(Viii
R-NH
in der R und R, die oben angegebenen Bcdcutungei
besitzen, umsetzt.
Fs sei bemerkt, daß durch Anwendung dieses Ver uihrens auf Produkte der allgemeinen Formel VIl
für welche R ein Wasscistoffatom bedeutet, je nacl
den verwendeten Mengen der Verbindung der allgc
meinen Formel VI Produkte der allgemeinen Formel I erhalten werden, für welche die Gruppe
den dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
— N
R'
eine Gruppe —NH—R5 oder eine Gruppe —N(R5J2
darstellt.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid,
und in Anwesenheit von Natriumbicarbonat, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu
arbeiten.
5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
10
— N
R'
(VIII)
R5-N-Y
in der R, und R5 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Y einen Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrcst bedeutet,
spaltet. Der Ersatz des Substituenten Y durch ein Wasserstoffatom kann nach den üblichen speziellen
Methoden für jede Bedeutung von Y durchgeführt werden.
6. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
-N
R'
eine Gruppe
CH.,
— N
h5
darstellt, worin R6 ein Wasserstoffalom oder einen
Alkvlrest mit I—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wer-
(IX)
R,, —N—CO2-R7
in der R7 einen Alkylrest mit I—5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, reduziert. Die Reduktion kann mittels Aluminiumlithiumhydrid erfolgen, wobei in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
gearbeitet wird.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, die neue Produkte sind, können aus den entsprechenden
Ketonen der allgemeinen Formel
eine Gruppe —NH — R5 darstellt, worin R5 einen
Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter jo Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
durch Anwendung von jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von Oximen hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, für welche R, eine der oben angegebenen Bedeutungen
mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, können nach der deutschen Patentschrift 11 42 870 hergestellt
werden.
4r> Die Ausgangsproduktc der allgemeinen Formel III,
für welche R2 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
r>o (Xl)
R.,-NH
h0 in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, durch Anwendung von jeder an sich bekannten Acylierungsmelhodc hergestellt werden.
Die Ausgangsproduktc der allgemeinen Formel IX, für welche R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, können durch Anwendung von jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von
Urethanen aus Verbindungen der allgemeinen Formel Die Produkte der allgemeinen Formel VIIIb können
aus einem Produkt der allgemeinen Formel R.
(XlI)
in der R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
hergestellt werden.
Die Ausgangssprodukte der allgemeinen Formeln V, VII und XI, in denen die Symbole R, R1 und R4 eine
der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoffatomen besitzen, können durch aufeinanderfolgende
Anwendung von einem oder mehreren der hier beschriebenen Verfahren auf Produkte der allgemeinen Formel
(Villa)
R5-N-CH,
(XIIl)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VIII können nach einer der folgenden Methoden erhalten
werden:
a) Durch Einwirkung von Bromcyan, einem Chlorameisensäurealkylester
oder einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid auf ein Produkt der allgemeinen
Formel
in der R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
b) Durch Alkylierung eines Produkts der allgemeinen Formel
(VIIIb)
in der R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI in Anwesenheit eines alkalischen
Kondensationsmittcls.
(VIIIc)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
durch Einwirkung von Bromcyan, einem Chlorameisensäurealkylester, einem Säurehalogenid oder
einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid erhalten werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden
(wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie
beispielsweise die Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem
Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die
einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Produkte können in Additionsalze mit Säuren und quaternäre
Ammoniumbasen überführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln
erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther,
Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung,
aus, und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumbasen können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern,
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter
schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze und quaternären Ammoniumbasen
weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem als
Antidcpressionsmittcl und Analgetica sehr wirksam. Sie besitzen auch eine gute anliconvulsive Aktivität
und Tranquillizer-Wirkung. Sie haben gute Ergebnisse in physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosen von
5 bis 50 mg/kg Körpergewicht ergeben.
Ein besonders interessantes Produkt der Formel 1 ist das 5-Methyl-10-mcthylamino-IO,l 1-dihydro-dibenzo-[b,f]-azepin.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen
oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nicht-loxischcn Additionssulzcn
oder quaternären Ammoniumderivaten.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Addi-(ionssalzc
kann man die Salze von Mincralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate,
Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoute,
Fumerate, Maleinalc, Tartratc, Thcophyllinacclate,
Salicylate, Phcnolphlhulinule, Methylcn-bis-
/ί-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten
dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumsalze kann man die Derivate von
anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate,
-allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate
dieser Verbindungen nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich in ihrer Wirkung bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen
bzw. bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen. So wurden
verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem aus der irischen Patentschrift 349/63 bekannten
5-Methyl-10-(3-dimethylamino-propyl)-10,l 1-dihydro-dibenzo-[b,f]-azepin
verglichen. Die erfindungsgemäßen Produkte zeigten im Rauftest durch Elektroschock,
bei der Potentialisierung der stereotypen Bewegungen durch Amphetamin bei der Ratte, bei
elektrischen Konvulsionen durch supramaximalen Elektroschock und bei der Wirkung gegen durch
Prochlorperazin hervorgerufene Katalepsie gegenüber der Vergleichssubstanz eine deutlich überlegene Wirkung.
Außerdem zeigte die Verbindung gemäß Beispiel 3 gegenüber dem bekannten Imipramin bei
denselben Versuchen eine deutliche Überlegenheit. Außerdem liegen die Toxizitätswerte bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen sehr günstig, da zwischen den aktiven und den toxischen Dosen ein sehr
weiter Spielraum besteht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Zu einer Lösung von 19 g 5-Methyl-l O-hydroximino-10,1
l-dihydrodibenzo[b,f]azepin in 200 ecm Butanol setzt man bei 1000C in Anteilen innerhalb von
90 Minuten 13 g Natrium zu. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Minuten zum Rückfluß des
Butanols erhitzt bis zum vollständigen Verschwinden des Natriums. Nach Abkühlen setzt man 160 ecm
destilliertes Wasser zu. Die Hälfte der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mg Hg) verdampft.
Dann gibt man 150 ecm destilliertes Wasser
zu und verdampft das zurückgebliebene Butanol bei gewöhnlichem Druck. Die erhahenc wäßrige Suspension
wird mit 700 ecm destilliertem Wasser verdünnt und mit 150 ecm Äther extrahiert. Die abgetrennte
wäßrige Lösung wird anschließend zweimal mit insgesamt 200 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten
Äthcrlösungen werden sechsmal mit insgesamt 300 ecm wäßriger 2n-Mcthansulfonsäurelösung extrahiert. Die
vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 100 ecm lOn-Natronlaugc alkalisch gemacht und
dreimal mit insgesamt 350 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Äthcrlösungen werden dreimal mit insgesamt
300 ecm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (16,5 g) wird in 20 ecm siedendem Diisopropyläthcr gelöst.
Nach 4stündigcm Abkühlen bei 3"C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt
20 ecm eisgekühltem Diisopropyläthcr gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 11,5 g 5-Mclhyl-10-amino-IO,l l-dihydrodibcnzo[
b,f]azcpin vom F. = 93"C. Das reine Produkt
(F. = 96"C) kann durch Ausfällen des Ilydrochlorids in Äthanol, anschließende Überführung in die Hase
und Umkristallisation derselben aus Acetonitril gewonnen werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10-hydroximino-10,11
- dihydro-dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-lO-oxo-lO,! 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin
(F. = 104"C) gemäß der deutschen Patentschrift 11 42 870.
Herstellung von 53,3 g5-Methyl-10-hydroximino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin (F. = 196°C) durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin auf 60 g 5-Methyl-lO-lOJ 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin in wäßrig-äthanolischem Medium unter Rückfluß.
Herstellung von 53,3 g5-Methyl-10-hydroximino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin (F. = 196°C) durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin auf 60 g 5-Methyl-lO-lOJ 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin in wäßrig-äthanolischem Medium unter Rückfluß.
Eine Lösung von 6,7 g 5-Methyl-10-amino-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
in 360 ecm Äthanol und 40 g wäßrigem 30gew.-%igem Formaldehyd wird in
Anwesenheit von 18 g Raney-Nickel bei gewöhnlicher
Temperatur unter einem Druck von 50 bar während 7 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators
und Waschen desselben mit Äthanol wird das klare Filtrat unter vermindertem Druck (14 mm Hg)
eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ecm Äther
behandelt. Das auftretende unlösliche Material wird abfiltrierl und mit Äther gewaschen. Die erhaltene
Ätherlösung wird viermal mit insgesamt 200 ecm
3d einer eisgekühlten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung
extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden in der Kälte mit 45 ecm 10n-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (6,3 g) wird in der Siedehitze
in 14 ecm Äthanol und 3 ecm destilliertem Wasser
gelöst. Bei Abkühlen bei etwa 50' C und Animpfen bilden sich Kristalle. Die Kristallisation wird anschließend
bei 3" C 2 Stunden fortgesetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 11 ecm eisgekühltem wäßrigem
80%igcm Äthanol gewaschen und unter vermindertem
4ϊ Druck (14 mm Hg) getrocknet. Man erhält 5 g
5 - Methyl - 10 - dimcthylamino - 10,11 - dihydro - dibenzo[b.f]azcpin
vom F. = 65 C.
■)ii Zu einer Suspension von 1.1 g Aluminiumlithiumhydrid
in 180 ecm wasserfreiem Äther setzt man
innerhalb von 2 Minuten in kleinen Anteilen 2,2 g 5 - Methyl -10 - formamido -10.11 - dihydro - dibenzo-[b,f]azcpin
zu und erhitzt 5 Stunden lang zum Rückfluß. Die auf 5°C abgekühlte Suspension wird innerhalb
von 20 Minuten durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,3 ecm destilliertem Wasser, 0,95 ecm
5n-Natronlaugc und 4,3 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach cinstündigcm Rühren bei Zimmer-Mi
temperatur wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit insgesamt 120 ecm siedendem
Mcthylenchlorid gewaschen. Das Filtral wird eingedampft, und der Rückstand wird in 250 ecm Äther
gelöst. Die erhaltene Äthcrlösung wird dreimal mit hri insgesamt 150 ecm einer wäßrigen 2n-Mclhansulfonsäiirelösung
extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden in der Kälte mit 40 ecm lOn-Nalronl
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl
wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu dem in 10 ecm Isopropanol gelösten
Rückstand (2 g) setzt man 2 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther
(mit einem Gehalt von 4 Mol Säure je Liter Lösung) zu. Nach einstündigem Abkühlen bei 3UC werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt, mit einem eisgekühlten Gemisch von 4 ecm Isopropanol und 3 ecm wasserfreiem
Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (11mm Hg) getrocknet. Man erhält 1,9 g
5 - Methyl -10 - methylamino -10,11 - dihydro - dibenzo-[b.fjazepin-hydrochlorid
vom F. = 238—24011C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - formamido - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhält 2 g S-Methyl-lO-formamido-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = ]42"C) durch Erhitzen von 2,25 g 5-Methyl-10-amino-10,l 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin
und 14,8 g Ameisensäureäthylester im Autoklav bei 80° C während 2 Stunden.
205 g Natriumamalgam mit 2,5% Natrium und 6,1 g lO-Hydroximino-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]-azepin
werden bei einer Temperatur zwischen 30 und 40cC in 76ecm 95%igem Äthanol bis zum vollständigen
Verbrauch des Natriums des Amalgams in Kontakt gebracht. Im Verlaufe dieses Arbeitsgangs
wird der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von insgesamt 18 ecm Essigsäure in der Nähe
von 6 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 760 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Das im Verlaufe
der Reaktion erhaltene Quecksilber wird durch Dekantieren entfernt. Die wäßrige Phase wird mit
25 ecm 5n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal
mit insgesamt 750 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt
200 ecm einer wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen
Lösungen werden mit 40 ecm Äther gewaschen und dann mit 45 ecm 10n-Natronlauge alkalisch
gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 750 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden fünfmal mit insgesamt 450 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das erhaltene Produkt (4,7 g; F. = 122°C) wird unter Eluieren mit einem Gemisch
Benzol-Essigsäureäthylester an 42 g Aluminiumoxyd chomatographiert. Das chromatographierte Produkt
(2,5 g) wird in 30 ecm eines siedenden Gemisches von Cyclohexan und Benzo! (7:3 Volumina) gelöst.
Nach einstündigem Abkühlen bei 200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt
8 ecm des Gemisches Cyclohexan-Benzol (7:3 Volumina)
gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Zu einer siedenden Lösung
von 2,4 g des gereinigten Produkts (F. = 123"C) in 8 ecm Aceton setzt man eine siedende Lösung von
1,1 g wasserfreier Oxalsäure in 2,5 ecm Aceton zu. Nach V2slündigem Abkühlen bei 3" C werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 ecm Aceton und dann mit 8 ecm wasserfreiem
Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 2^8 g 10-Amino-10,11
- dihydro - dibenzo[b,f]azapin - oxalat vom F. = 194" C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Hydroximino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 10-Methoxy-dibenzo[b,fJazepir (F. = 125C'C) nach der schweizer Patentschrifi
3 75 721.
Herstellung von 8,1 g lO-Oxo-10,11 -dihydrodibenzo[b,r]azepin
(F. = 141°C) durch Umsetzung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure
mit 14,0 g 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepin. Herstellung von 6,1 g lO-Hydroximino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = 168°C) durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin auf 8g lO-Oxo-lOJl-dihydrodibcnzo-[b,f]azepin
in wäßrig-äthanolischem Medium unter Rückfluß.
335 g Natriumamalgam mit 2,5% Natrium und 10 g S-Äthyl-lO-hydroxyimino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
werden bei 700C in 320 ecm 95%igem Äthanol bis zum vollständigen Verbrauch des Natriums
des Amalgams in Kontakt gebracht. Im Verlaul dieses Arbeitsgangs wird der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von insgesamt 30 ecm Essig-
jo säure in der Nähe von 6 gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Quecksilber durch Dekantieren
entfernt. Die wäßrig-äthanolische Phase wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von etwa 50 ecm eingeengt, dann mit 500 ecm destilliertem Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen
Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das in Suspension befindliche öl wird dreimal mit insgesamt
300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden fünfmal mit 500 ecm einer wäßrigen
2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit 100 ecm 10n-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 450 ecm Äther extrahiert,
Die Ätherextrakte werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand (7,5 g) wird in 20 ecm
siedendem Heptan gelöst. Nach 24stündigem Abkühlen bei 3" C werden die gebildeten Kristalle abge-
ν saugt, mit 10 ecm Heptan gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (6,7 g; F. = 89°C) wird durch
Kristallisation des Fumarats aus Äthanol (8,2 g F. = 2000C), Rückführung in die Base und erneut«
Umkristallisation aus Heptan gereinigt. Man erhäli 4,6 g 5-Äthyl-10-amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]
azepin vom F. = 900C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Äthyl 10-hydroximino-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azepir
bo kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepir wie in Beispiel 4 angegeben.
Herstellung von 15,4 g 5-Äthyl-IO-methoxy-di benzo[b,f]azepin(F. = 180"C) durch Einwirkung von Natriumamid und anschließend Äthyljodic auf 20 g 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepin in Hexa· methy !phosphor! riamid.
Herstellung von 15,4 g 5-Äthyl-IO-methoxy-di benzo[b,f]azepin(F. = 180"C) durch Einwirkung von Natriumamid und anschließend Äthyljodic auf 20 g 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepin in Hexa· methy !phosphor! riamid.
809 539/1'
Herstellung von 10,7 g S-Äthyl-lO-oxo-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = 120" C) durch Einwirkung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure
auf 12,7 g 5-Äthyl-lO-methoxy-dibenzo-[bjfjazepin.
Herstellung von 10,8 g 5-ÄthyI-lO-hydroximino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = 2070C) durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin
auf 10,5 g S-Äthyl-lO-oxo-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin.
14,9 g S-Methyl-lO-acetylamino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
werden in kleinen Anteilen innerhalb von 2 Minuten zu einer Suspension von 6,35 g
Lithiumaluminiumhydrid in 700 ecm wasserfreiem Äther zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die auf 5° C abgekühlte Suspension wird durch Zugabe von 7,3 ecm destilliertem
Wasser, dann 5,45 ecm 5n-Natronlauge und schließlich 25 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert.
Nach einstündigem Rühren bei 20° C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und zweimal mit insgesamt
100 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit insgesamt 90 ecm einer
wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die
sauren wäßrigen Lösungen werden mit 40 ecm Äther gewaschen und dann mit 18 ecm lOn-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wird zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden dreimal mit insgesamt 120 ecm destilliertem
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand
(12,4 g) wird durch Kristallisation des Fumarats aus Äthanol (14 g; F. = 135—138°C) und Rückführung
in die Base gereinigt. Das gereinigte Produkt (7,9 g) wird in 30 ecm wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung
wird bei 3°C mit 16,1 ecm einer äthanolischen l,94n-Methansu!fonsäurelösung behandelt. Nach
zweistündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ecm
wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält
10,2 g 5 - Methyl -10 - äthylamino -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin-methansulfonat
vom F. = 196° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - acetylamino -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-amino-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = 96° C) nach Beispie! 1.
Herstellung von 41.4 g 5-Methyl-lO-acetylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
(F. = 187°C) durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 36 g S-Methyl-lO-amino-lO.ll-dihydro-dibenzo-[b,f]azepin
in Pyridin.
Eine Lösung von 8,9 g 5-Methyl-10-(N-acetyl-N-äthyl-amino)-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in
40 ecm wasserfreiem Äther wird innerhalb von 7 Minuten zu einer Suspension von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid
in KK) ecm wasserfreiem Äther bei 20" C zugegeben. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluß
wird die auf 5° C abgekühlte Suspension durch Zugabe von 3,9 ecm destilliertem Wasser, dann von 2,9 ecm
5n-Natronlduge und schließlich von 13,2 ecm destilliertem
Wasser hydrolysiert. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der gebildete Niederschlag
abgesaugt und zweimal mit insgesamt 70 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (8,5 g) wird in 30 com Äther
gelöst. Die erhaltene Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 70 ecm eisgekühlten wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung
extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden bei 3° C mit 18 ecm
lOn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene
öl wird dreimal mit insgesamt 130 ecm Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit insgesamt
200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand (8,1 g) wird in 20 ecm siedendem Petroläther gelöst. Nach 15minütigem
Abkühlen bei —20° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 10 ecm auf —200C abgekühltem
Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 6,7 g 5-Methyl-10-diäthylamino-10,11
- dihydro - dibenzo[b,f]azepin vom F. = 70° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-MethyllO-tN-acetyl-N-äthylaminoJ-lO.ll-dihydro-dibenzo-[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-äthylamino-10,11
-dihydro-dibenzo[b,f]azepin wie in Beispiel 6 angegeben.
Herstellung von 8,9 g 5-Methyl-10-(N-acetyl-N -äthylamino)-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
(öliges Rohprodukt) durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 8,4 g 5-Methyl-10-äthylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,rjazepin
in Pyridin.
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N-äthylamino)-10,l
l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 200 ecm wasserfreiem Äther wird innerhalb von 10 Minuten
zu einer Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm wasserfreiem Äther bei 200C
zugegeben. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Suspension auf 5° C abgekühlt und durch
Zugabe von 4,8 ecm destilliertem Wasser, dann 3,5 ecm
5n-Natronlauge und schließlich 15,8 ecm destilliertem
Wasser hydrolysiert. Nach 15minütigem Rühren bei 5° C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und
zweimal mit insgesamt 200 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit
insgesamt 200 ecm einer wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung
und dann dreimal mit insgesamt 150 ecm
detilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 70 ecm 5n-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl mit mit 100 ecm Äther extrahiert. Die alkalische
wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann erneut zweimal mit insgesamt 200 ecm Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der
erhaltene Rückstand (8,0 g) wird in 4 ecm siedendem Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung
wird mit einer siedenden Lösung von 3,5 g Maleinsäure in 25 ecm Essigsäureäthylester behandelt. Nach zwei-
!6 95 666
stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 ecm Essigsäureäthylester und dann zweimal mit insgesamt
20 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man
erhält 10,5g S-Methyl-lO-methyläthylamino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-maleinat
vom F. = 135° C. Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10
- (N - formyl - N - äthylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-äthylamino-10,11
-dihydro-dibenzo[b,f]azepin wie in Beispiel 6 angegeben.
Herstellung von 10 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N - äthylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
(öliges Rohprodukt) durch Einwirkung eines Überschusses von Formylessigsäureanhydrid bei
Zimmertemperatur auf 9,1 g 5-Methyl-lO-äthylamino-10,11
-dihydro-dibenzo[b,f]azepin.
Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Methyl-10-methylamino-10,1
l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man innerhalb
von 4 Minuten eine Lösung von 1,39 g Methylsulfat in 5 ecm wasserfreiem Dimethylformamid in Anwesenheit
von 1,7 g Natriumbicarbonat zu. Die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden
gerührt. Man setzt 150 ecm eisgekühltes destilliertes
Wasser und 10 ecm 10n-Natronlauge zu und extrahiert dreimal mit insgesamt 180 ecm Äther. Die vereinigten
Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 60 ecm einer wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 10 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht
und dreimal mit insgesamt 120 ecm Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand
(1,6 g) erhält man 0,9 g 5-Methyl-lO-dimethylamino-10,1
l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin vom F. = 65 bis 66° C durch Herstellung des Hydrochlorids in
Äthanol, Rückführung in die Base und Umkristallisation derselben aus wäßrigem Äthanol.
Eine Lösung von 0,53 g 5-Methyl-10-(N-cyano-N-methylamino)-10,11
- dihydro - dibenzo[b,f]azepin (F. = 85—870C) in 10 ecm Butanol wird 8 Stunden
in Anwesenheit von 0,66 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm
destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen
werden mit 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 100 ecm
einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen
Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch
gemacht und dreimal mit insgesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden
mit 20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Aus dem erhaltenen Rückstand (0,40 g) kann man in Isopropanol 0,42 g 5-Methyl-lO-methylamino-10,11
- dihydro -dibenzo[b,f]azepin-hydrochlorid vom F. = 237—2400C herstellen.
Eine Lösung von 1,0 g 5-Methyl-10-(N-äthoxycarbonyl - N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo-[b.rjazepin
(Kp.o,, = 172—175° C) in 5 ecm Butanol
wird 4 Stunden in Anwesenheit von 1,0 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt
man 100 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 120 ecm Äther. Die vereinigten
ίο Ätherlösungen werden mit 25 ecm destilliertem Wasser
gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-M3thansulfonsäurelösung
extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht
und zweimal mit ingesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit
20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Aus dem Rückstand (0,31 g) stellt man in Isopropanol 0,27 g S-Methyl-lO-methylamino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-hydrochlorid
vom F. = 238—240" C her.
Eine Lösung von 0,53 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
in 10 ecm Butanol wird 8 Stunden in Anwesenheit von 0,66 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther.
Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zwimal mit
insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten
sauren wäßrigen Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit
insgesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 30 ecm destilliertem Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand
(0,39 g) kann man in Isopropanol 0,39 g 5 - Methyl -10 - methylamino -10,11 - dihydro - dibenzo-[b,f]azepin-hydrochlorid
vom F. = 237—240° C herstellen.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - (N - formyl - N - methylamino) -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-formamido-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
gemäß Beispiel 3.
Herstellung von 1,8 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]-azepin
(F. = 95°C) durch Einwirkung von Natriumhydrid und anschließend von Methylsulfat
bei Zimmertemperatur in wasserfreiem Tetrahydrofuran auf 2,5 g 5-Methyl-lO-formamido-10,11
-dihydro-dibenzo[b,f]azepin.
Beispiel 13
Zu einer Suspension von 0,98 g 5-Methyl-10-(N-me-
fe5 thyl-N-tosylamino)-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azepin
in 15 ecm Butanol setzt man bei 100° C in Anteilen
innerhalb von 8 Minuten 0,58 g Natrium zu. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten unter
Rückfluß bis zum vollständigen Verschwinden des Natriums erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm
destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösunjen
werden zweimal mit insgesamt 40 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung
;xtrahien. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 20 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht
und zweimal mit insgesamt 120ecm Zither
jxtrahieri. Die vereinigten Ätherlösungen werden über
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,56 g) wird in einem Gemisch von 3 ecm
Isopropanol und 3 ecm Äther gelöst. Zu der erhaltenen
Lösung setzt man 0,6 ecm einer ätherischen 4n-Lösung
von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu. Nach lstündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle
abgesaugt, mit 2 ecm eines Iospropanol-Äther-Gemisches
(1:1) und dann zweimal mit insgesamt 4 ecm Äther gewaschen und schließlich unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 0,6g S-Methyl-lO-methylamino-lO,! 1-dihydro-diben-7.o[b,f]azepin-hydrochlorid
vom F. = 237 —240'C. Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Methyl-
- (N - methyl - N - tosylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl- 10-amino-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]azcpin
(F. = 96rjC) gemäß Beispiel 1.
Herstellung von 2,0 g 5-Methyl-lO-losyIamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,r]azepin
(F. = 158"C) durch Umsetzung von 1,9 g p-Toluolsulfochlorid
mit 2,24g S-Methyl-lO-amino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,fjazepin
in Pyridin bei Zimmertemperatur.
Herstellung von 0,74 g 5-Methyl-10-(N-methyI-N-tosylamino)-10,11
- dihydro-dibenzo[b,f]azepin (F. = 182—183°C) durch Umsetzung von
0,75 g Methylsulfat mit 0,95 g 5-Melhyl-lO-tosylamino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
in Äthanol in alkalischem Medium.
Zu einer Suspension von 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ecm wasserfreiem Äther setzt man innerhalb
von 25 Minuten eine Lösung von 4,9 g 5-Methyl-10-(N-äthoxycarbonyl-N-methylamino)-10,11
-dihydro-dibenzo[b,f]azepinin75ccmwasserfreiemÄthcr
zu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Die auf 5° C abgekühlte Suspension wird innerhalb von
1 Stunde durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,45 ecm destilliertem Wasser, 1,1 ecm 5n-Natronlauge
und 4,9 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und viermal
mit insgesamt 200 ecm Äther gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit insgesamt 100 ecm einer
eisgekühlten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung und dann mit 50 ecm destilliertem Wasser extrahiert.
Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 40 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und
dreimal mit insgesamt 240 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 50 ecm destilliertem
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene
Rückstand (3,8 g) wird in 7 ecm- lauwarmem Äthanol
gelöst. Man setzt 1,7 ecm destilliertes Wasser zu und bringt die Kristallisation in Gang. Nach 16stündigem
Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 1,5 ecm eines Gemisches von Äthanol
und destilliertem Wasser (4:1) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man
J« erhält 3,6 g 5-Methyl-10-dimethylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin
vom F. = 65—66" C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl- - (N - äthoxycarbonyl - N - methylamino)-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azepin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-lO-methylamino-10,!
1 - dihydro-dibenzo[b,f]azepin gemäß Beispiel 3.
Herstellung von 10,1 g 5-Methyl-10-(N-älhoxycarbonyl - N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin
(Kp.,,., = 172-175"C) durch
Umsetzung von Chlorameisensäureäthylester mit 13,9 g 5-MethyI-l()-methylamino-IO,l 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin
in Benzol in Anwesenheit von Triäthylamin.
Claims (8)
- Patentansprüche:I. 10,11 - Dihydro -dibenzo-[b,f]-azepinderivate der allgemeinen Formel ιIII(I)worin R und R', die gleich oder voneinander _>» verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1™ 5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Säureadditionsalze und quaternäre r> Ammoniumbasen.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, für welche R und R' beide Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen 1(1 FormelR.(Ύ YN-OHin an sich bekannter Weise reduziert und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche die Gruppe— NR'eine Gruppe— Ndarstellt, in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen t,r> Alkylrest mit I 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelR1-N-CC)-R,wobei R1, R2, R, die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise reduziert und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, für welche die GruppeR'eine Gruppe— N\
CH2R,darstellt, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 — 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel R2 — CHO, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydricrungskatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4NHin der R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säurcadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R4 ein Wasserstoffatom ist, je nach den Mengenanteilen von Aldehyd und Wasserstoff Produkte erhält, in denen die GruppeR'eine Gruppe —NH
N(CH2R,), ist.CH, R2 oder eine Gruppe - 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, für welche R, ein Wasscrsloffatom bedeutet und die Gruppe— NR'eine Gruppe— NCH,R,CX i jV \.R'eine Gruppe — NH — CH, — R, oder eine Gruppe -N(CH2R2), ist.
- 6. Verfahren zur-Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I, für welche die Gruppe·—NR'eine Gruppedarstellt, in der R die oben angegebene Hedeutungdarstellt, in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 ein Wasserstoffalom oder einen Alkylrest mit 1 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel R2 - CHO, worin R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Anwesenheit eines Ilydrierungskatalysorls mit einer Verbindung der allgemeinen FormelAeR4 NHin der Ac einen durch Hydrolyse leicht entfern baren Acylrest bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und dünn die Gruppe Ac durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quatemüre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R4 ein Wasserstoffatom ist, je nach den Mcngenanteilen von Aldehyd und Wasserstoff Produkte erhält, für welche die Gruppebesitzt und R5 einen Alkylresl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel R5X, in der R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin der R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureaddilionssalz oder eine quatemüre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R ein Wassersloffatom ist, je nach dem Mcngenanlei! an Verbindung R5X Produkte erhält, für welche die Gruppe- NR'eine Gruppe —NU - R5 oder eine Gruppe -■■N(R5)j ist.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I, für welche die Gruppeeine Gruppe —-NH — R5 darstellt, worin R5 darstellt, worin R5 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelR5-Nin der R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrest darstellt, spaltet, wobei der liirsalz des Subslituenten Y durch ein Wasserstoffalom nach den für jede der Bedeutungen von Y speziellen üblichen Methoden durchgeführt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz, oder eine auaternäre Ammoniumbase überführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche die GruppeR'eine Gruppe— Nbedeutet, in der R,, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylresl mit 1 —-5 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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DE1695666C3 DE1695666C3 (de) | 1979-05-23 |
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3882235A (en) * | 1969-06-24 | 1975-05-06 | Rhone Poulenc Sa | Fungicidal compositions comprising A 10, 11 dihydrodibenzo {8 b,f{9 {0 azepine derivative |
FR2198942B1 (de) * | 1972-09-12 | 1975-03-14 | Rhone Poulenc Ind | |
FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
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