DE1695629C3

DE1695629C3 - Dibenzocycloheptatrienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1695629C3
Application number: DE19671695629
Authority: DE
Inventors: Jean Clement Louis Bourg-La-Reine Hauts-de-Seine Fouche (Frankreich)
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1966-03-29
Filing date: 1967-03-29
Publication date: 1976-08-26

Description

Hai

M- N

N CH,

15

in der eines der Symbole X ein Wassersioffatom darstellt und das andere ein Chloralom oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Piperazin- ;o haiogenmagnesiumderivat der allgemeinen Formel

in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Gemisch \on 10 - Halogen - dibenzo[a.d]cycloheptatnen und 1 I - Halogen - dibenzo[a.d]cycloheptairien der allgemeinen formel

Hal

in der Hai und die Symbole X die olxrn angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von rlexamethylphosphortriamid umsetzt und die so erhaltenen beiden Produkte nach jeder geeigneten Methode trennt oder N-Lithium-N'-methylpiperazin der Formel

,-,Miii -_N ,^::— Sub <lll

Sub

Sub --..-^

(UU

Sub

In diesen Formeln bedeutet Sub jeweils einen der obengenannten Substituenten.

Die Dibenzo[a.d]cycloheptatricnderivate der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise entweder durch Umsetzung eines Piperazinhalogenmagnesiumderivats der allgemeinen Formel

Hal Mg - N N-CH, (IVi

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Gemisch von 10- und 11-Halogen-dibenzofa.dJcycloheptatrienen der allgemeinen Formel

(V)

Li ■- N

N (H.

45

mit einem Gemisch der oben definierten K)- und 11 - Halogen - dibenzo[a.d]cyc!oheptatriene umsetzt und die so erhaltenen beiden Produkte trennt und gegebenenfalls die Basen mit pharmazeutisch unbedenklichen Sauren in Salze überfuhrt.

Die Erfindung betrifft neue Dibenzo[a.d]cycloheptatrienderivate der allgemeinen Formel

N CH,

ih

sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch unbe-

55 Hai

in der Hai und die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Hexamethylphosphortriamid hergestellt werden, wobei die so erhaltenen beiden Produkte nach jeder geeigneten Methode getrennt werden, oder sie können durch Umsetzung von N-Lithium-N'-methylpiperazin der Formel

Li N N -CH,

(Vl)

mit einem Gemisch der oben definierten 10-und 11-Halogen-dibcnzofa.djcycloheptatriene und Trennung der so erhaltenen beiden Produkte gewonnen werden.

Bei diesen Reaktionen erhält man nämlich ein Gemisch von in 2-Stellung substituierten 10- und 11-Piperazinodibenzo[a.d]cycloheptatriencn. Man kann jeden der Bestandteile dieses Gemisches nach üblichen Methoden abtrennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, wobei man gegebenenfalls mit den entsprechenden Additionssalzen arbeitet.

Zur- Herstellung der Halogenmaünesiumdenvate der allgemeinen Formel IV kann man Meihylmagnesiumjodid mit einer Pipera/inverbindunü der afinemeinen Formel

Die Dibenzofa,d]cycloheptadiene der allgemeinen' I ormel X können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel

HN

N -CH,

iVih ■ -X

(Xl)

unter Arbeiten in Hexamethylphosphoririamid umsetzen.

Man kann dann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Äther (insbesondere Diäthyiäther), vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, arbeiten.

Das Gemisch der 10- und 1 l-Haloncn-dibenzo-[i'..d]cycloheptatriene der allgemeinen Formel V kann durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem 10.11-Dihalogen - dibenzo[a.d]eycloheptadien der allgemeinen Formel

OH

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Halogenderivaten aus den entsprechenden is Alkoholen hergestellt werden.

Die Alkohole der allgemeinen Formel XI können durch Reduktion der entsprechenden Ketone der allgemeinen Formel

- X

(XIIt

Λ Uli

Hai

in der Hai die oben angegebene Bedeutung besitz! und X ein Chloratom oder die Methylüruppe darstellt, erhalten werden.

Man arbeitet unter den üblichen Halogenwassersto'Tahspallungsbedingungen. insbesondere durch Einwirkung von alkoholischer Kalilauge.

Die Ϊ0.! l-Dihalügen-dibcnzo[a.d]cycloheptadiene der allgemeinen Formel VIII können durch Halogenierung von Dibenzo! a.djcycioheptatrienen der allgemeinen Formel

C)

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach den üblichen Methoden zur Reduktion

jo \on Ketonen zu Alkoholen, insbesondere durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Adams-Platin oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines Alkaliborhydrids, vorgenommen werden.

Die Ketone der allgemeinen Formel XIl können durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel

cn, --

ixiih

CH, -COOH

(IXi

in der X' die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach den üblichen Methoden zur Anlagerung von Halogenen an eine Doppelbindung erhalten werden. Die Dibenzo[a,d]cyc!oheptatriene der allgemeinen Formel IX können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Di-bcnzo[a,d]cycloheptadienen der allgemeinen Formel

X -Λ

(Xl in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungcn besitzen, hergestellt werden.

Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch F.rhitzen der Produkte der allgemeinen Formel XIlI in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Fstern. vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen

so 60 und 180 C, durchgeführt.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII auch nach den üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und dann die Cyclisierung dieser letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittels AIuminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, vornehmen.

Die Sauren der allgemeinen Formel XIII können ihrerseits durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel

in der Hai und die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Diese Reaktion kann durch Finwirkung einer sekundären oder tertiären organischen Base durchgeführt werden.

COOH

IXIV

m tier die Symbole X die oben angegebenen Bedentürmen besitzen, mit Methanol, anschließende Reduk-

tion des erhaltenen Esters zum Alkohol der allgemeinen Formel

X-

(XVi

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Behandlung des erhaltenen Alkohols mit einem HalogenierungsmiUel zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂Y

Formeln XIX und XX ein Wasscrstoflatom darstellt und das andere einen wie oben definierten Substituenlen bedeutet.

Die Benzoesauren der allgemeinen Formel XX können beispielsweise nach der von W.R.Vaus h a n und S.L.Baird, J. Am. Chem. Soc., 68, 13i4 (l°46). für die Herstellung der 2-FormyI->chIorbenzoesäure beschriebenen Methode, d. h. durch Hydrolyse von Phthaliden der alleemeinen Formel

X -π

(XXI)

Hai

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeu- in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt Hingen besitzen und Y ein Halogenatom. Vorzugs- 20 und Hai ein Halogenatom darstellt, hergestellt werweise Chlor, darstellt, und schließlich Einwirkung den.
eines Alkalicvanids auf die Verbindung der Formel
XVl und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen

Nitrils der alicemeinen Formel

Die Benzoesäuren der Formel XIV können auch hergestellt werden, indem man nach der Friedel-Crafts-Methodc die kondensation einer Verbindung der Formel

CH₁-CN

CH,

X (XVH)

hergestellt werden.

Die Benzoesäuren der allgemeinen Formel XlV können durch Reduktion von Phthaliden der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der Formel

CO

(XXII)

(XXIlI)

CO

(XVIIIl

durchführt, wobei das Symbol X in einer der Formeln XXII und XXIII ein Wasserstofiatom bedeutet und das andere einen wie oben definierten Substituenten darstellt, wobei diese Kondensation eine Verbindung der allgemeinen Forme!

COOH

45

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen, beispielsweise durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Zink in ammoniakalischem Medium, durchgeführt werden.

Die Phthalide der allgemeinen Formel XVIII können durch Umsetzung eines Phenylmegnesiumhalogenids der Formel

V-CO

(XXlV)

Hai — Mg

y ν

(XlX)

mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

(XXl

CHO

hergestellt werden, wobei das Symbol X in einer der liefert, deren Gruppe CO man zur Ciruppe CH₂ reduziert.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel 1 können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristailisierbar sein soll.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.

Die Additionssalze können erfindungsgemäß durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole. Äther, Ketone oder chlorierte Lösungs-

mittel. Das gebildete Salz fallt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die neuen Verbindungen sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Neuroleptica und Tranquilizer, sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung sowie eine gute antiemetische und analgetische Wirksamkeil. Sie haben bei Versuchen an Tieren bei Dosen von 0.01 bis 50 mg je Kilogramm Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege gute Ergebnisse geliefert. Durch die folgenden Versuche wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit dem bekannten Amitryptilin überlegen wirksam sind.

1. Toxizität

Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL₅₀ mg/kg ρ. ο.), welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.

2. Zugtest (Maus)

Die Versuchsanordnung besteht darin, daß Mäuse mit den Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten Metallfaden gehängt werden: man sieht jedes Tier als einer sedativen Wirkung unterworfen an, wenn es ihm nicht mehr gelingt, innerhalb von 5 Sekunden einen Klimmzug durchzuführen, so daß wenigstens eine seiner Hinterpfoten den Faden berührt. Das zu untersuchende Produkt wird oral I¹S Stunden vor dem Versuch verabreicht. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die 50% (DA₅₀) der Tiere unfähig macht, einem Klimmzug auszuführen, der von allen Kontrolltieren in weniger als 5 Sekunden ausgeführt wird.

3. Rauftest durch Elektroschock (Maus)

Männliche Mäuse, welche je zwei und zwei auf eine Metallplatte gesetzt werden und in regelmäßigen Abständen einen Elektroschock erhalten, richten sich auf ihre Hinterpfoten auf und raufen in einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden miteinander: man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA₅₀), welche auf dem Höhepunkt ihrer Wirkung dieses agressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt.

4. Antihistamin-Wirksamkeit (Meerschweinchen) -" Technik ähnlich derjenigen nach

B ο ν e t - - S 1 a u b

Man bestimmt diejenige Dosis an zu untersuchendem Produkt, welche 50% der Meerschweinchen

ίο (DA₅₀) gegen den Tod schützt, der durch intravenöse Injektion von 500 tödlichen Histamindosen hervorgerufen wird, wobei diese Dosen etwa die Hälfte der Anzahl der tödlichen Dosen betragen, die maximal von den Kaninchen nach Schutz durch die aktivsten Produkte vertragen werden (etwa 1000 Dosen). Das zu untersuchende Produkt wird auf oralem Wege 1'Λ Stunden vor der intravenösen Histamin-Injektion verabreicht.

5. Technik nach S i e g m u η d (mit (Phenylbenzochinon)

Diese Technik besteht darin, männlichen 17 bis 21 g wiegenden Mäusen intraperitoneal 0,25 ml einer 0,02%igen wäßrig-alkoholischen Phenylbenzochinon-Lösung zu injizieren. Diese Injektion verursacht bei der Mehrzahl der Kontrolltiere innerhalb von 10 Minuten ein Schmerzsyndrom. das sich durch intermettierende Kontraktionen des Abdomens, mit Drehung des Rumpfes und sehr oft Strecken der Hinterpfoten äußert. Die innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion unempfindlichen Mäuse (höchstens 5%) werden ausgesondert; die anderen erhalten sofort das zu untersuchende Produkt und werden dann in Gruppen von 10 Tieren in Käfige gesetzt, welche in quadratische Abteilungen von 13 cm Seitenlänge aufgeteilt sind, so daß jede Maus während der gesamten Dauer des Versuchs isoliert bleibt.

Nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes werden die Mäuse alle 15 Minuten 5 Minuten lang beobachtet; man betrachtet jede Maus als analgesiert. welche während dieses 5-Minuten-Zeitraums keinerlei Schmerzreaktion zeigt.

Die DA₅₀ eines Produkts ist diejenige Dosis, welche auf dem Höhepunkt ihrer Wirkung bei 50% der Tiere die durch das Phenylbenzochinon hervorgerufenen Schmerzäußerungen unterdrückt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Produki

Toxizitat Zugtest Rauftest Bovet— Siegmund

ί L Dj₀ mg/kg. (Maus) (Maus) Staub (Maus)

pot (DA₅₀ mg/kg. (DA₅₀ mg/kg. (Meerschw.) (DA₅₀ mg/kg.

P-o-l P-O-) (DA₅₀ mg/kg. p.o.)

(p.o.)

2-Chlor-10-(4-methyl-piperazino)-dibenzo[ä,d]cycloheptatrien
2-Chlor-l H4-methyI-piperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien

2-Methyl-l l-(4-methyl-piperazino)-dibenzo[a,d]cyclo heptatrien
2-Methyl-10-(4-methyl-piperazino)-dibenzo[a,d]cyclo heptatrien
AmitryptiJin

zwischen 33 und 100	1.25	0,1	um 7	0,1
	0,08	0,075	1,6	um 0,035
100 und 300	0,18	0,022	zwischen 5 und 20	um 0.065
mehr als 900	Z60	0,22	mehr als 20	um 0,25
220	63	37	inaktiv bei 20	11,5

609635/66

1 D ϊ 9

Zum medizinischen Gebrauch verwende! man die neuen Verbindungen entweder in Form der Busen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren. d. h. bei den Verwendungsdosen nichttoxischen Additionssalzen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride. Sulfate. Nitrate. Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate. Propionate, Succinate. Benzoate. Fumarate. Maleinate. Theophyllinacctate. Salicylate. Phenolphthalinate. Methylen - bis -,; - oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Die Verbindungen der Formel

N -CH,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat. sind besonders wertvoll.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 31.6g Magnesiumspänen. 189 g Methyljodid und 520 ecm wasserfreiem Äther) setzt man 260 ecm Hexamethylphosphortriamid zu. Unter Abkühlen in einem Wasserbad zur Aufrechterhaltuni; einer Innentemperatur von etwa 30 C gießt man anschließend eine Lösung von 263 g 1-Methylpiperazin in 260 ecm Hexamethylphosphortriamin ein. Man setzt anschließend 80.5 g einer Lösung eines Gemisches von 2-Chlor-lO-brom-dibenzoCa.dJcydoheptatrien und 2-Chlor-11 -bromdibenzojVdJcycloheptatrien in 390 ecm Hexamethylphosphortriamid zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Innentemperatur: 50 C). Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösunu von 1000 g Ammoniumchlorid in 3000 ecm destilliertem Wasser behandelt. Man setzt 500 ecm Äther zu. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und dreimal mit insgesamt 1500 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungcn werden bis zur Neutralität zehnmal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand (70 g) in 100 ecm Essigsäureäthylester gelöst und dann mit einer siedenden Lösung von 25,2 g Fumarsäure in 250 ecm Essigsäureäthylester behandelt. Nach 2stündigem Abkühlen bei 3C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 25 ecm Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 43,8 g eines Gemisches von 2-Chlor-10-(4-methylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptatrien - fumarat und 2-Chlor-11 -(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]-cycloheptatrien-fumarat, das bei etwa 255° C schmilzt. Dieses Gemisch von Fumaraten wird mit 1500 ecm η-Natronlauge und 2000 ecm Äther behandelt. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird mit 750 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden sechsmal mit insgesamt 900 ecm destilliertem Wasse gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge trocknet und eingedampft. Man erhält 30.1 g eine: rohen Gemisches von 2-Chlor- 10-(4-melhylpiper azino)- dibenzo[ a.d |cyeloheptatrien und 2-Chlor 11 - (4 - methylpiperazino) - dibenzo! a.dlcyclohepta· inen, das nach der IR-Speklrographie etwa 50". von jedem dieser beiden Produkte enthält.

Diese 30.1 g rohe Base werden in 120 ecm siedendem ίο Isoprupylälher gelöst. Nach 4stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit I? ecm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hu) «etrocknet. Man erhält 14.4 g rohes 2-Chlor-10-(4 - methylpiperazino) - dibenzofa.dJcycloheptatrien vom F. = 146 C Dieses Produkt wird durch Umknstallisaiion aus 120 ecm Acetonitril und dann aus7.icem Äthanol gereinigt. Man erhält schließlich 11._ g _-( hlor-10-(4-methy1piperazino)-dibenzo[a.d]-cvcloheptatrien vom F. -- if C

Das Filtrat aus der obiiien Behandlung wird eingedampft. Der Rückstand (16») wird aus 50 ecm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 8.6 ii eines rodukts. das bei etwa 120 C schmilzt. Nach Umkristallisation aus 25 ecm Acetonitril erhält man Og eines Produkts, das bei 120 C schmilzt. Durch Kristallisation aus 45 ecm Isopropyläther isoliert man 3.67 g eines Produkts vom F. = 129 C. das schließlich durch eine letzte Umkristallisation aus ίο ^!ecm Isopropyläther -ereinigt wird. Man erhält -.77 g --Chlor-11 -(4-mcihylpiperazino)-dibcnzo[a.d]-cyeloheptairien vom F. - 133 C.

Die Struktur der Produkte wurde durch saure Hydrolyse festgestellt:

^I?^a^²"^Chlor-¹°-<⁴-^m'-'thylpiperazino)-dibcnzoLa,d]-eycloheptatr.cn (F. = 152 C) liefert 2 - C'hlorlU-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. = 146 bis

Das 2-Chlor-1 l-(4-mcthylpipcrazino)-dibenzo[a,d]-cyciohcptatrien (F. = 133 Cl liefert 2 - Chlorll-oxo-dibenzo[a.d]cyclohcptadien vom F. = 104⁰C. Diese Hydrolyseprodukte sind mit denjenigen ideniiscn. die man durch Synthese erhält, wie es Tm nachlolgenden bei der Herstellung der als Aussianasmatenen verwendeten 2 - Chlor - 10 - brom-^ (und Π - brom) - dibenzo[a,d]cycloheptatriene angegeben

Die als Ausgangssubstanz verwendeten 2-Chlor-10- und ll-brom-dibcnzo[a,d]cydohcptatriene werden auf folgende Weise hergestellt:

Herstellung von 2-M-Chlorbcnzyl)- benzoesäure ^K„= ⁰^ "ach W. Bradley, J. Chem. Soc., £;/—·> (1936), und anschließende Veresterung dieser Saure mit Hilfe von Methanol.

Reduktion des obigen Esters mit Lithiumaluminiumhydnd zur Bildung von 2 - (4 - Chlorbenzyl)-Denzyialkonol, den man anschließend mit 48%iger Bromwasserstoffsäure umsetzt, um 2-(4-Chlorbenzyl)-benzyIbromid(F. = 58° C) zu bilden, das mit Kaliumcyanid 2- (4 -Chlorbenzyl)- phenylacetonitril liefert, ein braunes öl, das unter auf 0,3 mm Hg vermindertem Druck bei 168 bis 170⁰C destilliert.

Hydrolyse des obigen Nitrile mit Kaliumhydroxyd in waßng-äthanolischem Medium, wobei 2-(4-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure (F. = 140° C) erhalten wird, die man anschließend in Polyphosphorsäure erhitzt, ffi¹ _ "iLi^^r ' ' ^l' ^Oxo" ^dibenz°[a,d]cycloheptadien [f. - 1U4 C) zu bilden, dessen Reduktion mit Ka-

■*»■«-

3718

liumborhydrid in wäßrig-methanolischem Medium 2 - Chlor - 11 - hydroxy - dibenzo[a.d]cycloheptadien (F. = SO bis 84"C) liefert, das durch Reaktion mil Thionylchlorid in Chloroformmedium 2.11-Dichlordibenzofa,d]cycloheptadien ergibt.

Halogenwasserstoffabspaltung aus dem obigen Diehlorderivat durch Einwirkung von 1-Methylpiperazin und anschließende Entfernung von basischen Produkten durch saures Waschen, wobei eine neutrale Phase erhalten wird, die aus 2-Chlor-diben/o-[a.djcycloheptatrien (F. = 98 bis 104 C. je nach den allotropen Arten) besteht.

Herstellung von 67,5 g 2 -Chlor- 10.11 -dibromdibenzo[a,d]cycloheptadien (F. = 131 bis 135 C) durch Hinwirkung von 33,6 g Brom auf 45,3 g 2-Chlor- is dibenTO[a,d]cycloheptalrien in Methylenchlorid.

Herstellung von 82,5 g Gemisch von 2-Chlor-10-brom-dibenzo[a,d]cycloheptatrien und 2-Chlor-11 - brom - dibenzofa^lcycloheptatrien (rohes öl) durch Einwirkung einer äthanolischen Kaliumhydroxydlösung (75 ecm einer 3.5n-Lösung) auf eine Lösung von 101,8 g 2-Chlor-10.11-dibrom-dibcnzo-[ a.djcycloheptadien in 390 ecm Dioxan bei 40 C während 20 Stunden.

Die als Ausgangssubstanz verwendeten 2-Chlor-10- und 1 l-brom-dibenzo[a.d]cyclcheptatrien können auch aus 2,10- Dichlor-dibenzo[a.d]cyclohcptadien hergestellt werden, das seinerseits auf folgende Weise erhalten wird.

Herstellung von 2 - Forrnyl - 5 - chlorbenzoesäure (F. = 140¹¹C) nach W. R. Vaughan und S. L. Baird. J. Am. Chcm. Soc. 68. 1314 (1946). die man durch Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid in 3-Phenyl-6-chlorphthalid(F. = 93.5 bis 94.5 C) überführt.

Reduktion des Phthalids mit Zinkpulver in ammoniakalischem Medium zur Bildung von 2-Benzyl-5-chlorbenzoesäure (F. = 128 bis 129 C) die man anschließend mit Methanol verestert.

Reduktion des obigen Esters mit Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung von 2-Benzyl-5-chlorbenzylalkohol, den man mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in 2-Benzyl-5-chlorbenzylbromid (F. = 52 C) überführt, das'mit Kaliumcyanid 2-BenzyI-5-chlorphenylacetonitril (F. = 35°C) liefert.

Hydrolyse des obigen Nitrils mit Kaliumhydroxyd in wäßrig-äthanolischem Medium, wobei 2-Benzyl-5-chlorphenyl-essigsLure (F. = 114.5 bis 116° C) gebildet wird, die man anschließend durch Erhitzen in Polyphosphorsäuremedium cyclisiert. um 2-Chlor-10-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F. = 146 bis 147° C) zu bilden, dessen Reduktion mit Kaliumborhydrid in wäßrig - methanolischem Medium 2 - Chlor -10 - hydroxy - dibenzo[a,d]cycloheptadien (F. = 122 bis 123°C) liefert, das man anschließend durch Umsetzung mit Thionylchlorid in 2,10-Dichk>rdibenzoFa,d]cycloheptadien überführt.

O^J7 —♦— "

cycloheptatrien, gelöst ii

Beispiel 2

Zu einer Lösung von Butyllithium (hergestellt aus 79,5 g Butylbromid und 10,3 g Lithium in 650 ecm wasserfreiem Äther) setzt man innerhalb von 30 Minuten bei 20⁰C eine Losung von 58,0 g 1-Methylpiperazin in 150 ecm Äther zu. Nach 30minütigem Bewegen gibt man innerhalb von 15 Minuten 41,9 g eines Gemisches von 2-Methyl-10-brom-dibenzo[a,d]-cycloheptatrien und 2-Methyl-ll-bromdibenzo[a,d]- in 150 ecm wasserfreiem Äther, zu. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zum Rückfluß des Äthers 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 1500ecm destilliertem Wasser hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wird. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird dreimal mit insgesamt 1500 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden bis zur Neutralität zehnmal mit insgesamt 2500 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand 42,4 g wird in 120 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann mit einer siedenden Lösung von 24,4 g Fumarsäure in !50 ecm wasserfreiem Äthanol behandelt. Nach einstündigem Abkühlen bei 5 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 150 ecm Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 34,9 g eines Gemisches von 2 - Methyl - 10 - (4 - methylpiperazino) - dibenzo[a,d]-cycloheptatrienfumarat und 2-Methyl-l l-(4-methylpipcrazino)-dibenzo[a.d]cyclohcptatrien-fumarat. das bei 206 bis 209" C schmilzt.

Dieses Gemisch von Fumarat liefert bei Behandlung mit einem Überschuß von Natronlauge in Anwesenheit von Äther nach üblicher Aufarbeitung 22,6 g eines öligen Gemisches der zwei Basen, die in 90 ecm siedendem Isopropylälher gelöst werden. Nach dreistündigem Abkühlen bei 5 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,8 g 2 - Methyl - 10 - (4 - methylpiperazino)-dibenzo[a.d]cycloheptatrien vom F. = 120C. Dieses Produkt wird durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt. Es schmilzt dann bei 128'C.

Das Filtrat aus der obigen Behandlung wird eingedampft. Der Rückstand wird in 110 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann mit gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff in schwachem Überschuß behandelt. Man gewinnt so 10.6 g eines Gemisches von kristallisierten Hydrochloriden, das bei etwa 220 C schmilzt. Das Filtrat dieses Gemisches von Hydrochloriden wird eingedampft und mit Natronlauge behandelt. Nach Reinigung durch überführung in die Fumarate in Äthanol und zurück in die Base wird der erhaltene Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 0,7 g 2-Methyl-l l-(4-methylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F. = 110" C.

Aus den verschiedenen Mutterlaugen und dem kristallisierten Gemisch der obigen Hydrochloride ist es möglich, weitere Fraktionen der beiden Produkte durch verschiedene Behandlungen, wie beispielsweise Überführung in die Hydrochloride, Fumarate und Kristallisationen der Basen, zu gewinnen.

Insgesamt erhält man: 5,2 g 2-Methyl-10-(4-methyl- piperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F. = 128 C und 1,45 g 2-Methyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F. = HO⁰C

Die Struktur der Produkte wird durch saun Hydrolyse festgestellt:

Das 2-Methyl-10-(4-meihyIpiperazino)-dibenzo-[a,d]cycloheptatrien (F. = 128°C) liefert 2-Methyl-10- oxo - dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. = 88 bis 90 C.

Das 2 - Methyl -11 - (4- methylpiperazino) - dibenzo-[Xdjcycloheptatrien (F. = 110⁰C) liefert 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F. = 64° C

Die 2-Methyl-10- und 11 - brom - dibenzo[a,d]

-aHt-

cycloheptanone können auf folgende Weise hergestellt werden:

Herstellung von 207 g 2-Methyl - 11-oxo-dibenzo[a.d]cycloheptadien (F. = 65"C) durch Hrhitzen eines Gemisches von Polyphosphorsiiure und 303 g 2-(4-Methylbenzyl)-phenylessigsüure (F. = 124 C) bei lOO'C während 3 Stunden.
Hersie'lung von 55.3 g 2-Methyl-11-hydroxydibenzo[a.d]cycloheptadien (F. = 85 C) durch Einwirkung von 27 g Kaliumborhydrid auf 55,5 g 2-Methyl-1 l-oxo-dibenzo[a.d]cycloheptadien.
Herstellung von 45,6g 2-McthyI-dibenzo[a.d |- cycloheptatrien (F. = 136 bis 137°C) durch Um- \) 14

setzung von wasserfreier Chlorwasserstoffsäurc mit 53.1g 2-Methyl-11-hydroxy-dibenzo[a.d]· cyclohcpladien unter Rückfluß des Äthanols.
Herstellung von 55,9 g 2 - Methyl - 10.11-dibrom - dibcnzo[a,d]cycloheptadien (F. = 144 bis 145 C) durch Umsetzung von 37,2 g Brom mit 45.5 g 2 - Methyl - dibenzo| a,d]cycloheptatrien in Methylenchlorid.

Herstellung von 42,1 g öligem Gemisch von 2-Methyl-lO- und I 1-brom-dibenzo[a,d]cycloheptatrienen durch Hinwirkung von Kaliumhy· dro.xyd aui 55.6 g 2-Methyl-10,11-dibrom-dibenzo[a.d]cyeloheptadicn in einem Gemisch Äthanol Dioxan bei 25"C.

Claims

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N-- CH₁ denk liehen Säuren, in der eines det Symbole X ein VVusscrstoffalom und das andere ein Chloralom oder die Methylgruppe bedeutet, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Je nachdem, ob sich dasjenige der Symbole X, das einen Subslituenten darstellt, an dem einen oder dem anderen der Benzolringe des Dibenzo[a,d]cycloheptatriens befindet, sind die Verbindungen der Formel I und gewisse der im nachfolgenden in Betracht geic zogenen Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte in 2.11-Stellung oder in 2.10-StelIung substituiert: