DE1695629A1 - Neue Dibenzocycloheptatrienderivate - Google Patents

Description

Neue Dibenzocycloheptatrienderivate

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Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzo [ajdjcycloheptatrienderivate der allgemeinen Formel:

(D

- E

sowie deren Additionssalze mit Sauren und quaternären Ammoniumderivaten und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen*

In der obigen Formel I bedeutet E einen Alkylrest, eines der Symbole X stellt ein Wasserstoffatom dar und das andere bedeutet ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, und der Piperazinring kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein. .

Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylreste und-die Alkylteile der verschiedenen anderen Beste 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Je nachdem, ob sich dasjenige der Symbole X, das einen

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Substituenten darstellt, an dem einen oder dem anderen der Benzolringe des Dibenzo [a,d]cycloheptatriens befindet, sind außerdem die Verbindungen· der Formel I und gewisse der im nachfolgenden in Betracht gezogenen Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte Verbindungen, die in 2,11-Stellung oder in 2,10-Stellung substituiert sind.

Sub

In diesen Formeln bedeutet Sub einen Substituenten.

Die Dibenzo[a,d] cycloheptatrienderivate der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Piperazinhalogenmagnesiumderivats der allgemeinen Formel:

(IV)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, R die oben angegebene Bedeutung besitzt und die Kohlenstoff atome des Piperazinrings ausserdem einen oder mehrere Methylreste tragen können, mit einem Gemisch von 10- und 11 -Halogen-dibenzo £a,d]cycloheptatrienen der allgemeinen Formel:

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(V)

[al -

in der Hal und die Symbole "X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, wobei man in Hexamethylphosphortriamid arbeitet.

Bei dieser Reaktion erhält man ein Gemisch von in 2-Stellung substituierten 10- und H-Piperazino-dibenzol'ajdJcycloheptatrienen. Man kann jeden der Bestandteile dieses Gemischs nach üblichen Methoden abtrennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, wobei man gegebenenfalls mit den entsprechenden Additionssalzen arbeitet.

Zur Herstellung der Halogenmagnesiumderivate der allgemeinen Formel IV kann man Methylmagnesium j odid mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel:

HN N-H (YJ)

in der E die oben angegebene Bedeutung besitzt und die Kohlenstoff atome des Piperazinrings gegebenenfalls einen oder mehrere Methylreste tragen können, unter Arbeiten in Hexamethylphosphor triamid umsetzen.

Es ist auch möglich, die Herstellung der neuen Dibenzo[a,dJ-cycloheptatrienderivate erfindungsgemäss vorzunehmen, indem man die Halogenmagnesiumderivate der allgemeinen Formel IV durch die entsprechenden Lithiumderivate der allgemeinen Formel:

Li - S N-R (VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, ersetzt. Man kann dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispiels-

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weise einem Äther (insbesondere Diäthyläther), vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, arbeiten.

Das Gemisch der 10- und Ή-Halogen-dibenzo [a,dj cycloheptatriene der allgemeinen "Formel -Y kann durch Halogenwasserstoff abspaltung aus einem 10,11-Dihalogen~dibenzo[a,d3cycloheptadien der allgemeinen iOrmel:

(¥111)

Hai Hai

in der Hai die oben angegebene Bedeutung besitzt und X¹ ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest darstellt, erhalten werden.

arbeitet unter den üblichen Halogen»asserstoff abspaltungsbe— dingungen, insbesondere durch Einwirkung von alkoholischer kalilauge. ₌

Die iOjii-Dihalogen-dibenzo£a,djcycloheptadieneder allgemeinen JOrmel YIII können durch Halogenierung von Dibenzo f~a,d]|cycloheptatrienen der allgemeinen "Formel:

in der X* die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach den üblichen Methoden zur Anlagerung von Halogenen an eine Doppelbindung erhalten werden. "

Die Dibenzo £a,d] cycloheptatriene der allgemeinen iOrmel IX können durch Halogenwasserstoff abspaltung aus Di-benzo[a,d]-eycloheptadienen der allgemeinen Formel;

Hal

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in der Hal und die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Diese Reaktion kann durch Einwirkung einer sekundären oder tertiären organischen Base durchgeführt werden. .

Die Dibenzo£a,d^cycloheptadiene der allgemeinen Formel X können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel:

(XI)

in der die Symbole X die oben.angegebenen Bedeutungen besitzen, nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Halogenderivaten aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Die Alkohole der allgemeinen Formel XI können durch Reduktion der entsprechenden Ketone der allgemeinen Formel:

(XII)

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen, insbesondere durch katalytisehe Hydrierung, in Gegenwart von Adams-Platin oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines Alkaliborhydrids, vorgenommen werden. ■

Die Ketone der allgemeinen Formel XII können durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel: -

(XIII)

CH₂-COOH 1 09817/214-8

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel XIII in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180⁰C, durchgeführt.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII auch nach den üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und dann die Cyclisierung dieser letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise, mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, vornehmen.

Die Säuren der allgemeinen Formel XIII können ihrerseits durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel:

COOH

(XIV)

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Methanol, anschliessende Reduktion des erhaltenen Esters zum Alkohol der allgemeinen Formel:

CH₂OH

in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Behandlung des erhaltenen Alkohols mit einem Halogenierungsm.ittel zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(XVI)

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in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt, und
schließlich Einwirkung eines Alkalicyanids auf die "Verbindung der Formel XTI und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen
Hitrils der allgemeinen Formel:

CH₂-CH

(XFII)

hergestellt werden.

Die Benzoesäuren der allgemeinen Formel XIV können durch Reduktion von Phthaliden der allgemeinen Formel:

in der die Symbole X die oben "angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Biese Reaktion kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen, beispielsweise durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Zink in ammoniakalischem Medium, durchgeführt werden·

Die Phthalide der allgemeinen Formel XVIII können durch !umsetzung eines Phenylmagnesiumhalogenids der Formel:

HaI^Mg-

(XIX)

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mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel:

.COOH

CHO

hergestellt werden, wobei das Symbol X in einer der Formeln XIX und XX ein Wasserstoffatom darstellt und das andere einen wie oben definierten Substituenten bedeutet.

Die Benzoesäuren der allgemeinen Formel XX können beispielsweise nach der von W* R. Vaughan und S. L. Baird, J. Am. Chem. Soc. 68, 1514 (1946) für die Herstellung der 2-F,ormyl-5-chlorbenzoesäure beschriebenen Methode, d. h. durch Hydrolyse von Phthaliden der allgemeinen Formel:

(XXI)

Hai

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein HaIogenatom darstellt, hergestellt werden.

Die Benzoesäuren der Formel XIV können auch hergestellt werden, indem man nach der Friedel-Crafts-Methode die Kondensation einer Verbindung der Formel; -

— X

(XXII)

mit einer Verbindung der Formel:

X-

- CO.

- CO'

(XXIII)

durchführt, wobei das Symbol X in einer der Formeln XXII und XXIII ein Wasserstoff atom bedeutet und das andere einen wie oben definierten Substituenten darstellt, wobei diese Kondensation

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eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

(XXIV)

liefert, deren Gruppe CO man zur Gruppe CHo reduziert.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch, physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung _tvon Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle., die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.

Die Additionssalze können erfindungsgemäss durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ither, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumderivate können erfindungsgemäss durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Neuroleptica und Tranquilizer, sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Ant!histamin- und Antiserotonin-

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Wirkung sowie eine gute antiemetische und anaigetische Wirksam- ν keit. Sie haben "bei Versuchen an Tieren bei Dosen von 0,01 bis. 50 mg je kg Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege gute Ergebnisse geliefert.

Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, !Titrate, Phosphate) oder'von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate^ Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder-benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.

Die Verbindungen der Formel:

r ii τι "■

J- χ

in der X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet und R einen Alkylrest darstellt, wobei diese Reste wie oben angegeben definiert sind, haben besonders wertvolle physiologische Eigenschaften. Ganz speziell seien die Verbindungen genannt, für welche X ein Chloratom oder einen Methylrest und R einen Methylrest bedeuten.

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. ■ - 11 -

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von Methylmagnesiungodid (hergestellt aus 31 »6 g Magnesiumspänen, 189 g Methyljodid und 520 ecm wasserfreiem Äther) setzt man 260 ecm Hexamethylphosphortriamid zu. Unter Abkühlen in einem Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von etwa 30⁰C giesst man anschliessend eine Losung von 263 g 1-Methylpiperazin in 260 ecm Hexamethylphosphortriamid ein. Man setzt anschliessend 80,5 g einer Lösung eines Gemischs von 2-Chlor--1O-brom-dibenzo[a,d^cycloheptatrien und 2-Chlor-11-bromdibenzo[a,d]cycloheptatrien in 390 ecm Hexamethylphosphortriamid φ zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt (Innentemperatur: 50°C)· Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1000 g Ammoniumchlorid in 3000 ecm destilliertem Wasser behandelt. Man setzt 500 ecm Äther zu. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und dreimal mit insgesamt 1500 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden bis zur Neutralität zehnmal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand (70 g) in 100 ecm Essigsäureäthylester gelöst und dann mit einer siedenden Lösung von 25,2 g Fumarsäure in 250 ecm Essigsäureäthylester behandelt. Nach 2-stündigem Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristal- a Ie abgesaugt, mit 25 ecm Essigsäureäthylester gexvaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 43,8 g eines Gemischs von 2-Ghlor-10-(4-methyl-piperazino)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien-fumarat und 2-Ghlor-11-(4-methylpiperazino)-dibenzoCajd^cycloheptatrien-fumarat, das bei etwa 255⁰C schmilzt.

Dieses Gemisch von ]?umaraten wird mit 1500 ecm 1n-Natronlauge und 2000 ecm Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird mit 750 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden sechsmal mit insgesamt 900 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 30,1 g eines rohen Gemischs von 2-Chlor-1ΟΙ 098 17/2 1 4 8

(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,dl cycloheptatrien ttnd 2-Chlor-11-(4—methylpiperazino)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien, das nach der IR-Spektrographie etwa 50 % von jedem dieser beiden Produkte enthält.

Diese 30,1 g rohe Base werden in 120 ecm siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 4-stündigem Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 15 ecm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 14,4- g rohes 2-Chlor-10-(4~methylpiperazino)-dibenzota,d] cycloheptatrien vom F = 146⁰C. Dieses Produkt wird durch Umkristallisation aus 120 ecm Acetonitril und dann aus 75 ecm Äthanol gereinigt. Man erhält schliesslich 11,2 g 2-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F = 152⁰C.

Das Filtrat aus der obigen Behandlung wird eingedampft. Der Rückstand (16 g) wird aus 50 ^cai Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 8,6 g eines Produkts, das bei etwa 120⁰C schmilzt. Nach Umkristallisation aus 25 ecm Acetonitril erhält man 7»5g eines Produkts, das bei 120⁰C schmilzt. Durch Kristallisation aus 45ccm Isopropyläther isoliert man 3,67 g eines Produkts vom F = 129°C, das schließlich durch eine letzte Umkristallisation aus 18 cem Isopropyläther gereinigt wird. Man erhält 2,77 g 2-Chlor-11-(4— methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F = 133°G.

Die Struktur der Produkte wurde durch saure Hydrolyse festgestellt: .

Das 2-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,dj cycloheptatrien (F = 152⁰C) liefert 2-Chlor-10-oxo-dibenzo[a,d] cycloheptadien vom F = 146 - 14-7⁰C. ■■-.■■

Das 2-Chlor-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien (F. = 133°C) liefert 2-Chlor-11-oxo-dibenzo {;a,d3 cycloheptadien vom F = 104⁰C.

Diese Hydrolyseprodukte sind mit denjenigen identisch,, die man durch Synthe,se .erhält,, wie es im nachfolgendeii bei der Herstellung

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der als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Chlor-10-brom-(und 11-brom)-dibenzo[a,d]cycloheptatriene angegeben ist.

Die als Ausgangssubstanz verwendeten 2-Chlor-IO- und 11-brom-di~ benzo£a,d]cycloheptatriene werden' auf folgende Weise hergestellt:

Herstellung von 2-(4—Chlorbenzyl)-benzoesäure (F = 130⁰C) nach W. Bradley, J. Chem. Soc., Seite 323 (1956) und anschliessende Veresterung dieser Säure mit Hilfe von Methanol.

Reduktion des obigen Esters mit Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung von 2-(4-Chlorbenzyl)—benzylalkohol, den man anschliessend mit 48 %-iger Bromwasserstoffsäure umsetzt, um 2-(4—Chlorbenzyl)-benzylbromid (F = 58⁰C) zu bilden, das mit Kaliumcyanid 2-(4— Chlorbenzyl)-phenylacetonitril liefert, ein braunes öl, das unter auf 0,3 mm Hg vermindertem Druck bei 168 - 170⁰C destilliert«

Hydrolyse des obigen Nitrils mit Kaliumhydroxyd in wässrig-äthanolischem Medium, wobei 2-(4-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure (F = 140⁰C) erhalten wird, die man anschliessend in Polyphosphorsäure erhitzt, um 2-Chlor-11-oxo-dibenzo|ja>d3cycloheptadien (F = 104-⁰C) zu bilden, dessen Reduktion mit Kaliumborhydrid in wässrig-methanolischem Medium 2-Chlor-11-hydro:xy-dibenzO[a, d"]cycloheptadien (F = 80 - 84-⁰C) liefert, das durch Reaktion mit Thionylchlorid in Chloroformmedium 2|11-Dichlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien ergibt.

Halogenwasserstoffabspaltung aus dem obigen Dichlorderivat durch Einwirkung von 1-Methylpiperazin und anschliessende Entfernung von basischen Produkten durch saures Waschen, wobei eine neutrale Phase erhalten wird, die aus 2-Chlor-dibenzo[a,d}cyeloheptatrien (F = 98 - 104-⁰C, je nach den allotropen Arten) besteht.

Herst ellung von 67,5 g 2-Chlor-10,11-dibrom-dibenzo £a,d]cycloheptadien (F = 131 - 135⁰C) durch Einwirkung von 33,6 g Brom auf »3 g 2-Chlor-dibenzp[a,d^cyeloheptatrien in Methylenchlorid.

Herstellung von 82,5 g Gemisch von 2-0hlor-10-brom-dibenzo[a,dJ

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cycloheptatrien lind 2-Chlor-11-brom-dibenzoUa, d] cycloheptatrien (rohes öl) durch Einwirkung einer äthanolischen Kaliumhydroxyd-lösung (75 ecm einer 3,5H-LOsung) auf eine Lösung von 101,8 g 2-Chlor-10,11-dibrom-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 390 ecm Dioxan bei 40⁰C während 20 Stunden.

Die als Ausgangssubstanz verwendeten 2-Chlor-IO- und 11-brom-dibenzo [a,djcycloheptatriene können auch, aus 2,10-Dichlor-dibenzo ja,d]cycloheptadien hergestellt werden, das seinerseits auf folgende Weise erhalten wird.

Herstellung von 2-Formyl-5-chlorbenzoesäure (F = 140⁰C) nach W. R. Vaughan und S. L. Baird, J. Am. Chem..Soc. 68, 1314- (1946), die man durch Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid in 3-Hienyl-6-chlorphthalid (F = 93,5 - 94-,5⁰C) überführt.

Reduktion des Phthalids mit Zinkpulver in ammoniakalischem Medium zur Bildung von 2-Benzyl-5-chlorbenzoesäure (i' = 128 - 129⁰C^, die man anschliessend mit Methanol verestert.

Reduktion des obigen Esters mit Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung von 2-Benzyl-5-chiorbenzylalkohol, den man mit Hilfe von Bromwasserstoff säure in 2-Benzyl-5-chlorbenzylbromid (i¹ = 52°C) überführt, das mit Kaliumcyanid 2-Benzyl-5-chlorphenyl-acetonitril (F = 35⁰C) liefert.

Hydrolyse des obigen Kltrils mit Kaliumhydroxyd in wässrig-äthanolischem Medium, wobei 2-Benzyl-5-chlorphenyl-essigsäure (F = 114,5 - 116⁰C) gebildet wird, die man anschliessend durch Erhitzen in Polyphosphorsäuremedium cyclisiert, um 2-Chlor-IO-oxodibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 146 - 147°C) zu bilden, dessen Reduktion mit Kaliumborhydrid in wässrig-methanolischem Medium 2-Chlor-10-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 122 - 123°C) liefert, das man anschliessend durch Umsetzung mit Thionylchlorid in 2,10-Dichlor-dibenzo[a_Td]cycloheptadien überführt.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von Butyllithium (hergestellt aus 79»5 g Butyl-

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bromid und 10,3 g Lithium in 650 ecm wasserfreiem Äther) setzt man innerhalb von JO Minuten bei 20⁰C eine Lösung von 58,0 g 1-Methylpiperazih in 150 ecm Äther zu. Nach 30-minütigem Bewegen gibt man innerhalb von 15 Minuten 41,9 g eines Gemischs von 2-Methyl-10-brom-dibenzo£a,d"]cycloheptatrien und 2-Methyl-11-bromdibenzo[a,d]cycloheptatrien, gelöst in 150 ecm was-serfreiem Äther, zu. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zum Rückfluß des Äthers 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 1500 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb 1O⁰C gehalten wird. Die abgetrennte wässrige Lösung wird dreimal mit insgesamt 15OO ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden bis zur Neutralität zehnmal mit insgesamt 2500 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand 42,4 g wird in 120 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann mit einer siedenden Lösung von-24,4 g Fumarsäure ii 150 ecm wasserfreiem Äthanol behandelt. Nach einstündigem Abkühlen bei 5°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 150 ecm Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 34,9 g eines Gemischs von 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptatrienfumarat und 2-Methyl-11'-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien-fumarat, das bei 206 - 209°C schmilzt.

Dieses Gemisch von Fumarat ^Liefert bei Behandlung mit einem Überschuß von Natronlauge in Anwesenheit von Äther nach üblicher Aufarbeitung 22,6 g eines öligen Gemischs der zwei Basen, die in 90 ecm siedendem Isöpropyläther gelöst werden. Nach dreistündigem Abkühlen bei 5°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,8 g 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,djcycloheptatrien vom F= 120⁰C. Dieses Produkt wird durch ümkristal!isation aus Isoprppyläther gereinigt. Es schmilzt dann bei 128⁰C.

Das Filtrat aus der obigen Behandlung ^!wird eingedampft. Der Rückstand wird in 110 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann mit gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff in schwachem Überschuß

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behandelt. Man gewinnt so 10,6 g eines Gemische von kristallisierten Hydrochloriden, das bei etwa 220⁰C schmilzt. Das Filtrat dieses Gemischs von Hydrochloriden wird eingedampft und mit Natronlauge behandelt. Nach Reinigung durch Überführung in die Fumarate in Äthanol und zurück in die Base wird der erhaltene Rückstand aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 0,7 g 2-Methyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien vom F = 110⁰C. .

Aus den verschiedenen Mutterlaugen und dem kristallisierten Gemisch der obigen Hydrochloride ist es möglich, weitere Fraktio- = nen der beiden Produkte durch verschiedene Behandlungen, wie beispielsweise Überführung in die Hydrochloride, Fumarate 'and Kristallisationen der Basen, zu gewinnen.

Insgesamt erhält man:

5,2 g 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo [a,d]] cycloheptatrien vom F = 128⁰C und

1»45 g 2-Methyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo [a,d1[cycloheptatrien vom F = 110⁰C. · .

Die Struktur der Produkte wird durch saure Hydrolyse festgestellt:

Das 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien (F = 128⁰C) liefert ^-Methyl-IO-oxo-dibenzo^ajdJcycloheptadien vom F = 88 - 90°C.

Das 2-Methyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo Ca, dl cycloheptatrien (F = 110⁰C) liefert 2-Methyl-11-oxo-dib;enzo[a,d]cycloheptadien vom F β 64⁰C.

Die 2-Methyl-IO- und 11-bram-dibenzo[a,d3cycloheptatriene können auf folgende Weise hergestellt werden:

Herstellung von 207 g 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien .

(F β 65⁰C) durch Erhitzen eines Gemischs von Polyphosphorsäure

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und 303 g 2-(4-Methylbenzyl)-phenylessigsäure (F = 124-⁰C) bei
100°C während. 3 Stunden.

Herstellung von 55»3 g 2-Methyl-11-hydroxy-dibenzo[a,d] cycloheptadien (F = 85⁰C) durch Einwirkung von 27 g Kaliumborhydrid auf 55 »5 g 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien..

Herstellung von 4-5,6 g 2-Methyl-dibenzo[a,d}cycloheptatrien durch Umsetzung von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure mit 53 »1 δ 2-Methyl-1'1-hydroxy-dibenzo[a,d] cycloheptadien unter Rückfluß des Äthanols.

Herstellung von 55»9 g 2-Methyl-10,11-dibrom-dibenzo[a,d]cyclohepfcadien (F = 144- - 14-5°C) durch Umsetzung von 37,2 g Brom mit »5 g 2-Methyl-dibenzo[a,dJcycloheptatrien in Methylenchlorid.

Ucrstellung von 4-2,1 g öligem Gemisch von 2-Methyl-10- und 11-brom-dibenzo[a,dj cycloheptatrienen durch Einwirkung von Kaliumhydroxyd auf 55»6 g 2-Methyl-10,11-dibrom-dibenzo[a,d]cycloheptadien in einem Gemisch Äthanol/Dioxan bei 25⁰C-

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Dibenzo[a,d] cycloheptatrienderivate der allgemeinen "Formel:

in der E einen Alkylrest bedeutet, eines der Symbole X ein Wasserstoff atom darstellt und das andere ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Eopt-e 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten, sowie deren Additions sal ze mit Säuren und quatemären Ammoniumderivaten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,· daß man ein Piperazinhalogenmagnesiumderivat der allgemeinen Formel:

HaI-Mg-

in der.Hai ein Halogenatom bedeutet, R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, mit einem Gemisch von 10-Halogen-dibenzo[a,d] cycloheptatrien und 11-HalogendibenzoCa,d]cycloheptatrien der allgemeinen Formel:

&1 "
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in der Hal und die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man in Hexamethylphosphortriamid arbeitet, und die so erhaltenen beiden Produkte nach jeder geeigneten Methode trennt oder

ein Lithiumderivat der allgemeinen Formel:

Li-K JJ-H

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Gemisch der oben definierten 10- und H-Halogen-dibenzorajdlcycloheptatriene umsetzt und die so erhaltenen beiden Produkte trennt und

gegebenenfalls die Basen in Salze oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

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