AT263775B

AT263775B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a,d]cycloheptatrienderivaten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten

Info

Publication number: AT263775B
Application number: AT495766A
Authority: AT
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1965-05-25
Filing date: 1966-05-25
Publication date: 1968-08-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a,d]cycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formal : 
 EMI1.2 
 sowie von ihren Additionssalzen mit Säuren und ihren quaternären Ammoniumderivaten. 



   In der Formel I bedeutet eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest, und R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-,   Hydroxyalkoxyalkyl-,   Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest dar, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann und wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten. 



     Erfindungsgemäss   können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Wasserabspaltung 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 



   Diese Wasserabspaltung wird nach üblichen Methoden der Wasserabspaltung aus tertiären Alkoholen durchgeführt. Man arbeitet vorteilhafterweise unter Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel II in wässerigem oder wässerig-organischem Medium in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise   Methansulfonsäure,   bei einer Temperatur zwischen 50  C und der   Rückflusstemperatur   des Reaktionsmediums. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Man kann die Ausgangsprodukte der Formel   II   auf folgende Weise herstellen : a) Die   Dibenzo[a, d]cyc1oheptadienderivate   der allgemeinen Formel II, für welche R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, können durch Reduktion von   Dibenzo[a, d]-cyc1oheptadien-   derivaten der allgemeinen Formal : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
    angeggegebenenfalls   wie oben für R   ans-ben   substituiert sein kann, und Z ein Anion bedeutet, hergestellt werden. 



   Diese Reduktion wird nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Pyridiniumsalzen durchgeführt. 



  Man arbeitet vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in   wässerig-alkaholischem   Medium bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von Platin als Katalysator. 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 [a, d] cycloheptadienderivatein der die Symbole X die oben   angegebenen Bedeutungen   besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : 
Z-R', (V) in der   R'und   Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. 



   Diese Quaternisierung wird in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen durchgeführt. 



   Die   Dibenzo[a, d]cyc1oheptadienderivate   der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von Pyridyllithium mit einem Dibenzo[a,d]cycloheptadienderivat der allgemeinen Formel : 
 EMI2.5 
 in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. 



   Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Äther bei einer Temperatur in der Nähe   von-70   C   durchgeführt. 



   Die Ketone der allgemeinen Formel VI, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, können durch Cyclisierung von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel : 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 in der eines der Symbole X'ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet, hergestellt werden. 



   Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180   C, durchg   führt.   Man kann die Produkte der allgemeinen Formel VII auch nach üblichen
Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und dann die Cyclisierung dieser letzteren mit
Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, vornehmen. 



   Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel VII können aus o-Benzylbenzoesäuren der   allgemeinen Formal :    
 EMI3.1 
 nach den an sich für die Überführung einer Säure in ein höheres Homologes bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel VIII werden zunächst durch Umsetzung mit Methylalkohol verestert und die erhaltenen Ester dann reduziert, um Alkohole der allgemeinen Formel : 
 EMI3.2 
 in der die Symbole   X'die   oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu ergeben. 



   Diese Alkohole liefern bei Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, insbesondere einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, halogenierte Derivate der allgemeinen Formel : 
 EMI3.3 
 in   der-Hal   ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet. Unter der Einwirkung eines Alkalicyanids ergeben die halogenierten Derivate der allgemeinen Formel X Nitrile der allgemeinen Formel : 
 EMI3.4 
 deren Hydrolyse zu den Säuren der allgemeinen Formel VII führt. 



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Säuren der allgemeinen Formel VIII können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode besteht darin, Phthalsäureanhydrid oder ein substituiertes Phthalsäureanhydrid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 in der   X'die   oben angegebene Bedeutung besitzt, umzusetzen, um eine   o-Aroylbenzoesäure   der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 zu bilden, und dann diese letztere zur Gewinnung der gewünschten Säure (VIII) zu reduzieren. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Diese letztere Stufe kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladium, oder auch durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Zink in   smmoniakalischcm   Medium, durchgeführt werden. 



   Man kann die Säuren der Formel VIII auch durch Reduktion von Phthaliden der allgemeinen Formel : 
 EMI4.1 
 in der die Symbole   X'die   oben ang   g ebenen   Bedeutungen besitzen, herstellen, wobei diese Reduktion beispielsweise mitttels Zink in ammoniakalischem Medium vorgenommen werden kann. Die Phthalide (XIV) können ihrerseits in der im nachfolgenden schematisch dargestellten Weise hergestellt werden : 
 EMI4.2 
 In diesem Schema besitzen die Symbole   X'die   oben angegebenen Bedeutungen. 



   Die Ketone der allgemeinen Formel VI, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein   A1kylsulfinyl- oder A1kylsulfonylrest bedeutet,   können durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der Formel VI, für welche eines der Symbole X ein Alkylthiorest ist, hergestellt werden. 



  Diese Oxydation kann mit Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium durchgeführt werden.. b) Die   Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivate   der allgemeinen Formel II, für welche R ein Wasserstoffatom ist, können beispielsweise durch Entbenzylierung von   Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten   der allgemeinen Formel : 
 EMI4.3 
 in der die Symbole X die oben   angegebenen   Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. 



   Man arbeitet unter den üblichen Entbenzylierungsbedingungen, d. h. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in Alkohol als Lösungsmittel unter 50-100 bar Druck bei einer Temperatur zwischen 50 und 100   C. 



   Die Produkte der Formel I, für welche R ein Wasserstoffatom ist, können auch aus den entsprechenden Derivaten der Formel I, bei denen das Stickstoffatom des Piperidinringes einen leicht durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Substituenten trägt, hergestellt werden. Sie können beispielsweise durch Entbenzylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche R ein Benzylrest ist, hergestellt werden.

   Die Entbenzylierung erfolgt dann in der zuvoi im Falle der Produkte der Formel XV angegebenen Weise : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Falls R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzen soll, wird ein Dibenzo [a, d] cycloheptatrienderivat der allgemeinen Formel : 
 EMI5.1 
 in der die Symbole X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : 
Y-R' (XVII) in der   R'die   oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispiels- weise ein Halogenatom oder einen   Schwefelsäure- oder   Sulfonsäureesterrest, z. B. einen Methyloxy- sulfonyloxy-,   Methylsulfonyloxy- oder p- Toluolsulfonyloxyrest,   darstellt, umgesetzt. 



   Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel ein Derivat eines Alkalimetalls, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, oder eine tertiäre organische Base zu verwenden. 



   Die Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest ist, können auch durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkylthiorest ist,   hergestellt werden. Diese OxydationkanndurchEinwirkungvon Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium    vorgenommen werden. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll. 



   Die   ernndungsg : mäss   hergestellten neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. 



   Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Die   quaternären   Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden. 



   Die neuen Produkte der Formel I sowie ihre Additionssalze und quaternären Ammoniumderivate besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedativa, Tranquilizer und Antidepressionsmittel sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Antihistamin-, Antiserotonin-, analgetische, spasmolytische und antiemetische Wirkung. 



   Zum medizinischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Verwendungsdosen nichttoxischen Additionssalzen oder   quaternären   Ammoniumdelivaten verwenden. 



   Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate,   Fumarate,   Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate,   Methylen-bis-ss-oxynaphthoate)   oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden. 



   Als pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-,   Brom-oder Jodmethylate,-äthylate,-allylate     oder-benzylate,   die Methyl-oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate, oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Unter den Verbindungen der Formel I seien insbesondere diejenigen der allgemeinen Formel :

   
 EMI6.1 
 genannt, in der X" ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen   Methylthiorest   und R"einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Methylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1-5 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere einen Benzylrest, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeuten. 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 bestehenden Gemisch wird 75 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 30 cm3
10 n-Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 420 cm3 Äther und dann mit 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene kristallisierte Rückstand (11, 2 g) wird in 80 cm3 siedendem Acetonitril gelöst.

   Nach 16-stündigem Abkühlen bei 3   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2 cm Hg) getrocknet. Man erhält   9,   7 g 10- [1-Methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom F =   119-120  C.   



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   10-Hydroxy-10- [l-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cyclohept-   adien (F = 198  C) kann wie folgt hergestellt werden :
Herstellung von 10-Oxo-dibenzo[a,d]cyclohep[tadien nach N. J. Leonard u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 



  77,5081 (1955). 



   Herstellung von 34, 5 g   10-Hydroxy-10-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d]-cycloheptadien   (F =   2180 C)   durch Umsetzung von aus 126 g 4-Brompyridin hergestelltem Pyridyl- (4)-lithium mit 83, 2 g 10-0xodibenzo [a, d] cycloheptadien unter Arbeiten in Äther   bei-70   C.   



   Herstellung von   41,   8 g 4-{10-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)}-1-methylpyridiniumbromid (F =   236-238   C)   durch Umsetzung von 145 g Methylbromid mit 34, 2 g   10-Hydroxy-10-pyridyl- (4)-     dibenzo [a, d] cycloheptadien   unter Arbeiten in Acetonitril bei 80  C. 



   Herstellung von 24, 6 g 10-Hydroxy-10-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 198   C) durch Hydrierung von   41,   0 g 4-{Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)}-1-methylpyridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässerig-äthanolischer Lösung in 
 EMI6.5 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Herstellung von   30,   8 g 4-{10-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)}-1-benzylpyridiniumbromid, das bei etwa 270  C schmilzt, durch Umsetzung von 17, 2 g Benzylbromid mit 20, 0 g   10-Hydroxy-10-     pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   unter Arbeiten in Acetonitril unter Rückfluss. 



   Herstellung von 18, 7 g 10-Hydroxy-10-[1-benzylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F =   115-117  C)   durch Hydrierung von   27,   0 g 4-{10-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-10)}-1-benzylpyridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässerig-methanolischer Lösung in Gegenwart von   ADAMS-Platin.   
 EMI7.1 
 mit insgesamt 200 cm3 destilliertem Wasser wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (7, 7 g) wird in 35 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 24-stündigem Abkühlen bei   30 C "erden   die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 15 cm3   eisgekühltem   Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (2 cm Hg) getrocknet. 



  Man erhält 6, 05 g 10-Piperidyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F =   138-139  C.   



     16, 8   g   10-Hydroxy-10-piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom   F = 250   C werden durch Hydrieren von 26,8 g 10-Hydroxy-10-[1-benzylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien im Autoklaven unter einem Druck von 100 bar bei 85   C in äthanolischem Medium in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten. 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von 11, 3 g   10-Hydroxy-10- [l- (4-methoxybenzyl)-piperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]   cycloheptadien in 50 cm3 leiner Essigsäure wird mit 100 cm3 destilliertem Wasser und dann mit 50 cm3 einer wässerigen 2   n-Methansulfonsäurelösung   versetzt. Das homogene Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 60   C wird die erhaltene Lösung auf ein aus 150 g zerstossenem Eis und 80 cm3 10 n-Natronlauge gebildetes Gemisch gegossen. Das sich bildende Öl wird mit 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit insgesamt 280 cm3 destilliertem Wasser wird die   Methylenchloridlösung   über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (10, 0 g) wird in 65   cm3   siedendem Isopropyläther gelöst.

   Nach 20-stündigem Abkühlen bei 3   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 cm3   eisgekühltem   Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (2 cm Hg) getrocknet. Man erhält   9,   1   g 10-[I- (4-Methoxybenzyl) -     piperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien   vom F = 127   C. 



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   10-Hydro ! y-10- [l- (4-methoxybenzyl)-piperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]   cycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von   14,   1 g 4-{10-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)}-1-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumchlorid, das bei etwa   181-1890 C schmilzt,   durch Umsetzung von 7, 0 g 4-Methoxybenzylchlorid mit 10, 0 g 10-Hydroxy-10-pyridyl- (4)-dibenzo[a, d] cycloheptadien unter Arbeiten in Acetonitril unter Rückfluss. 



   Herstellung von 9, 3 g 10-Hydroxy-10-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 121--126  C) durch Hydrierung von 13, 9 g 4--{10-Hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(10)}-1-   - 1- (4-methoxybenzyl) -pyridiniumchlorid   bei gewöhnlicher Temperatur unter einem Druck von 50 bar in wässerig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 
 EMI7.2 
 hitzt. Die erhaltene Lösung wird nach Abkühlen mit 5 cm3 10 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird zweimal mit insgesamt 60 cm3 Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1, 2 g) wird in 8 cm3 siedendem Isopropyläther gelöst.

   Nach 17-stündigem Abkühlen bei 3   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 2 cm3   eisgekühlten Isopropyläther   gewaschen und unter vermindertem Druck   (2 cm Hg)   getrocknet. Man erhält 0,84 g 2-Methoxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F =   131-132  C.   
 EMI7.3 
 350 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-benzoesäure unter 40   kg/cm2   Wasserstoff bei 70   C in Methanol in Gegenwart von Palladiumkohle. 
 EMI7.4 
 (4-Methoxybenzyl)-benzoesäuremethylester (Kpo, Herstellung von 278, 7 g   2- (4. Methoxybenzyl)-benzylalkohol (Kp o,, = 170-180  C)   durch Reduktion von 324 g   2- (4-Methoxybenzyl)-benzoesäuremethylester   mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran. 
 EMI7.5 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Herstellung von 196 g 2- (4-Methoxybenzyl)-phenylessigsäure (F = 70  C) durch Umsetzung von Kaliumhydroxyd in wässerig-äthanolischer Lösung mit   266,   7   g 2- (4-Methoxybenzyl)-phenylacetonitrü.   



   Herstellung von80 g   2-Methoxy-ll-oxo-dibenzo[a, d]cycloheptadien   (F =   82-840 C) durch Umsetzung   eines Gemischs von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid mit 154 g 2- (4-Methoxybenzyl)phenylessigsäure. 



   Herstellung von 16, 3 g   2-Methoxy-ll-hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   (F = 226   C) 
 EMI8.1 
 Umsetzung von 26 g Methylbromid mit 3, 0 g   2-Methoxy-ll-hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cyclo-   heptadien unter Arbeiten in Acetonitril bei 80   C. 



   Herstellung von 1, 20 g 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F =   1700 C)   durch Hydrieren von 2,26 g 4-{2-Methoxy-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1methylpyridiniumbromid bei   gewöhnlichem   Druck und gewöhnlicher Temperatur   inwässerig-äthanolischem  
Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 



   Beispiel 6: 29,4 g 10-[1-Benzylpiperidyl-(2)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, werden in 600 cm3 Äthanol gelöst und unter einem Druck von 100 bar bei 80--85  C während
8 h in Gegenwart von 10 g Palladiumkohle (mit einem Gehalt von 3% Palladium) hydriert. Nach Abfiltrie- ren des Katalysators und Verdampfen der   Lösungsmittel   wird der erhaltene kristallisierte Rückstand (22 g) aus 70 cm3 Acetonitril umkristallisiert. Nach Absaugen und Waschen mit 10 cm3 eisgekühltem Acetonitril 
 EMI8.2 
    trocknet. Mandibenzo [a, d] cycloheptatiien   vom F =   138O C.   



   Beispiel 7 : 8, 5 g   10-Piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien,   5 g Äthyljodid,   2, 7   g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid werden 4 h bei 90   C und dann 4 h bei   1400 C   erhitzt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der erhaltene Rückstand mit 150 cm3 destilliertem Wasser und 100 cm3 Benzol behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (6, 9 g) wird an 100 g Aluminiumoxyd in einem Gemisch Benzol-Cyclohexan   (20/80   Volumina) chromatographiert.

   Nach Elution mit 2000 cm3 dieses Gemischs und Eindampfen erhält man 5, 1 g eines öligen Produkts, die man in 30 cm3 siedendem Acetonitril löst. Nach   2-stündigem   Abkühlen bei 5   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält   4,   3 g 10-[1-Äthylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F = 110  C. 



   Beispiel 8 : 8, 25 g   10-Piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien, 3, 9   g n-Propylbromid,   2, 7   g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid werden 3 h bei 110   C und dann 5 h bei   130-140   C   erhitzt. 



  Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und der gleichen Behandlung wie in Beispiel 7 erhält man nach Chromatographie 7, 7 g Produkt, die man mit einer siedenden Lösung von 3, 6 g Maleinsäure in 100 cm3 Isopropanol behandelt.   Nach2-ständigemAbkühlen   bei 5   C werden die ge- 
 EMI8.3 
 nat und 60 cm3 Dimethylformamid werden 16 h bei 60   C und dann   l   h bei 125   C erhitzt. Nach Ver- dampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wird der erhaltene Rückstand mit
100 cm3 destilliertem Wasser und 100 cm3 Benzol behandelt. Die benzolische Lösung wird abdekantiert, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und eingedampft. Der Rückstand (7, 4 g) wird mit 3, 2 g Maleinsäure in Lösung in 100 cm3 siedendem Isopropanol behandelt.

   Nach üblicher Isolierung erhält man   8,   9 g 10-[1-Allylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien-maleinat, das bei 164--166  C und dann nach Wiederverfestigung bei 182--184  C schmilzt. 



   Beispiel 10 : 6, 9 g   10-Piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien,   2 g Propargylchlorid,   4, 2   g Natriumbicarbonat und 60 cm3 Dimethylformamid werden 3 h bei 65   C, dann 3 h bei 85   C und schliesslich 4 h bei 130   C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie wird das erhaltene Produkt (3, 6 g) aus einem aus 5 cm Isopropanol und 5 cm3 Acetonitril bestehenden Gemisch umkristallisiert. Nach üblicher Isolierung erhält man   2,   9 g 10-[1-Propargylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F = 124 bis   125  C.    



   Beispiel 11 : 8, 25 g   10-Piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien, 2, 55   g Glykolchlorhydrin,   2, 7   g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid werden 8 h bei 130   C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie wird das erhaltene Produkt (8, 7 g) aus 130 cm3 Cyclohexan kristallisiert. Nach üblicher Isolierung erhält man 6 g eines Produkts vom F =   88-90   C.   Die Reinigung wird durch Überführen in das Maleinat in Isopropanol (F =   134-135   C)   und dann Zurückführung in die Base erzielt. Das Produkt wird schliesslich aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält   3,   4   g IO- [1- (2-Hydroxy-   äthyl)-piperidyl- (4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrienvomF=116--117 C. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Beispiel 12 : 6, 6 g   10-Piperidyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien, 3, 6 g 2- (2-Chloräthoxy)-äthanol,     4, 2   g Natriumbicarbonat und 85   cm3 Dim thylformamid   werden 6 h bei 130  C erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 8 g Rohprodukt, die man durch zwei Umkristallisationen aus Cyclohexan und dann aus Acetonitril reinigt. Man erhält   5,   1 g 10-{1-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-piperidyl-(4)}-dibenzo[a,d] cycloheptatrien vom F =   115-116  C.   



   Beispiel13 :EineLösungvon10,2g2-Methoxy-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxy-benzyl)-piperidyl-(4)]dibenzo[a,d]cycloheptadien in einem aus 50 cm3 Essigsäure, 100 cm3 destilliertem Wasser und 50 cm3 wässeriger 2 n-Methansulfonsäure   bestehenden Gemisch   wird 3   h unter Rückfluss   erhitzt. 



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 destilliertem Wasser, 400 g Eis, 250 cm3 
 EMI9.1 
 (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält   11, 6   g   2-Methoxy-1   1-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d] cycloheptatrien-fumarat vom F =   178-1810 C.   



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]dibenzo[a,d]cycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von   2-Methoxy-ll-hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d]cycloheptadien (F = 226  C)   wie in Beispiel 5 beschrieben. 



   Herstellung von 19, 7 g 4-{11-Hydroxy-2-methoxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1-(4-methoxybenzyl)-pyridiniumchlorid (F = 170--190  C) durch Umsetzung von 9, 1 g 4-Methoxybenzylchlorid mit 13, 3 g   2-Methoxy-ll-hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   in Acetonitril unter Rückfluss. 



   Herstellung von 11, 4 g 2-Methoxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien 
 EMI9.2 
 



   Beispiel 14 : Eine Lösung von 12, 9 g 2-Methylthio-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien in 300 cm3 wässeriger 1 n-Methansulfonsäure wird 4   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 cm3 10 n-Natronlauge und 250 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird mit 250 cm3 Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (12, 2 g) wird in 35 cm3 siedenden Acetonitril gelöst. Nach 5-stündigem Abkühlen bei 3   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 14   cm 3 eisgekühltem   Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.

   Man erhält 10, 95 g   2-Methylthio-ll- [l-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]   
 EMI9.3 
   C.11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Acetonitril bei   800 C.   



   Herstellung von 13, 9 g 2-Methylthio-11-hydroxy-11-(1-methylpiperidyl-(2)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 131--132  C) durch Hydrierung von 20 g 4-{2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1-methylpyridiniumbromid unter einem Druck von 60 bar bei gewöhnlicher Temperatur in wässerig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 



   Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Methylthio-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 104   C kann seinerseits durch Arbeiten wie für 2-Methoxy-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien, jedoch ausgehend von 2-(4-Methylthio-benzoyl)-benzoesäure über die folgende Reihe von Produkten hergestellt werden :

     2- (4-Methylthio-benzyl)-benzoesäure   vom F = 129   C   2- (4-Methylthio-benzyl)-benzoesäuremethylester   
2-(4-Methylthio-benzyl)-benzylalkohol vom F = 70   C   2- (4- Methylthio-benzyl) -benzylchlorid   
2-(4-Methythio-benzyl)-phenylacetonitril vom F = 75--76  C   2- (4-Methylthio-benzyl)-phenylessigsäure   vom F = 138   C
Die zuletzt genannte Verbindung wird durch Erhitzen in Gegenwart eines Gemisches von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zum   2-Methylthio-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien cyclisiert.   



   Beispiel   15 : Eine   Lösung von 5, 5 g   2-Methylthio-ll-hydroxy-ll- [l-äthylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]   cycloheptadien in 120 cm3 wässeriger 1 n-Methansulfonsäure wird 4   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach Aufarbeiten wie in dem vorhergehenden Beispiel erhält man 5, 2 g Produkt, die man mit 1, 8 g Fumarsäure in 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
3cycloheptadien kann wie folgt hergestellt werden :

  
Herstellung von   9,   5 g 4-{2-Methylthio-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1-äthylpyridiniumbromid (F = 190--195   C) durch Umsetzung von 8, 4 g Äthylbromid mit 7, 8 g   2-Methylthio-ll-     hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d) cycloheptadien   (hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel angegeben) unter Arbeiten in Acetonitril bei 80   C. 
 EMI10.2 
 



   89Beispiel 16 : 15 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien werden 2 h in 70 cm3 wässeriger 2 n-Methansulfonsäure, verdünnt mit 200 cm3 destilliertem Wasser, unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 13, 8 g Rohprodukt, die in 40 cm3 siedendem Isopropyl- äther gelöst werden. Nach Abkühlen und üblicher Isolierung der gebildeten Kristalle erhält man 10, 5 g 
 EMI10.3 
 durch Umsetzung von   Pyddyl- (4) -lithium,   hergestellt aus 92, 5 g 4-Brompyiidin, mit 70 g   2-Chlor-I1-oxo-     dibenzo[a, d]cyc1oheptadien   in Äther   bei -700 C.   
 EMI10.4 
 
6g 4-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Acetonitril bei 80  C. 



   Herstellung von 16, 9 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien 
 EMI10.5 
 



   Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Chlor-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 1040 C kann durch Arbeiten wie für   2-Methoxy-ll-oxo-dibenzo[a, d]cycloheptadien,   jedoch ausgehend von 2- (4Chlorbenzyl)-benzoesäure (F   =   130   C) über die nachstehende aufeinanderfolgende Reihe von Produkten hergestellt werden :   2- (4-Chlorbenzyl)-benzoesäuremethylester,   der unter einem auf 0, 3 mm Hg herabgesetzten Druck bei 170--175  C destilliert. 



     2- (4-Chlorbenzyl)-benzylalkohol,   der unter einem auf 0, 35 mm Hg herabgesetzten Druck bei 180 bis   1840 C destilliert.    



   2- (4-Chlorbenzyl) -benzylbromid vom F = 58   C. 



   2- (4-Chlorbenzyl) -phenylacetonitril, das unter einem verminderten Druck von 0, 3 mm Hg bei 168 bis   170  C   destilliert. 



   2-(4-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure vom F = 140  C, die man durch Erhitzen in Gegenwart eines Gemischs von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zu   2-Chlor-ll-oxo-dibenzo [a, d] cyclo-   heptadien cyclisiert. 



   Beispiel 17 : Eine Lösung von 9, 6 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-benzylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d] cycloheptadien in 45 cm3 Essigsäure, 30 cm3 destilliertem Wasser und 40 cm3 wässeriger 2 n-Methansulfonsäure wird 4   hunter Rückfluss   erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das erhaltene Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert.

   Nach üblicher Isolierung erhält man 6, 37 g   2-Chlor-ll- [l-benzylpiperidyl- (4)]-     dibenzo [a, d] cycloheptatrien   vom F =   152-153   C.   
 EMI10.6 
 [l-benzylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]cycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 18,4g 4-{2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1-benzylpyridiniumbromid (F = 195--205  C) durch Umsetzung von 8, 55 g Benzylbromid mit   12, 9 g 2-Chlor-ll-hydroxy-ll-     pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   in   Acetonitiil   unter   Rückfluss.   



   Herstellung von 9,8 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-benzylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 230--235  C) durch Hydrierung von   17,   3 g 4-{2-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl- (ll)}-l-benzypiylridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässerig-   äthanolischcm   Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 



   Beispiel 18 : Eine Lösung von 17, 9 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-   dibenzo[a, d]cyc1oheptadien   in 90 cm3 Essigsäure und 200 cm3 wässerigel   l   n-Methansulfonsäure wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeiturg erhält man 15 g Rohprodukt, die man mit einer Lösung von 4, 1 g Fumarsäure in 150 cm3 Äthanol behandelt. Nach üblicher Isolierung der gebildeten Kristalle erhält man 12, 4 g 2-Chlor-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrienfumarat vom F = 220-222  C. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Beispiel 21 : Eine Lösung von 0, 8 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d] cycloheptadien in 20 cm3 wässeriger   0, 5 n-Methansulfonsäure   wird 150 min unter   Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 cm3 destilliertem Wasser, 7 cm3 10 n-Natronlauge und 50 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 30 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der kristallisierte Rückstand (0, 75 g) wird aus 
 EMI12.1 
 
61cycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 8, 7 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl-(4)-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F   = 2550 C)   
 EMI12.2 
    (4)-lithium,pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   in Acetonitril bei   800   C. 



   Herstellung von 1, 1 g 3-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methyl-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien- (F = 153  C) durch Hydrierung von 1, 83 g 4-{3-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}- 1-methylpyridiniumbromid bei normalem Druck und normaler Temperatur in wässerig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 



   Das bei dieser Herstellung verwendete   3-Chlor-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien   vom F = 130  C kann seinerseits durch Arbeiten wie für die andern oben beschriebenen Produkte der gleichen Art, jedoch ausgehend von Phenylmagnesiumbromid und Phthalsäureanhydrid über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden :
2-(3-Chlorbenzoyl)-benzoesäure vom F = 160   C
2-(3-Chlorbenzyl)-benzoesäure vom F = 105  C 
 EMI12.3 
 
2-   (3-Chlorbenzyl)-benzylbromid  
2- (3-Chlorbenzyl) -phenylacetonitril vom F   = 56-570   C
2-(3-Chlorbenzyl)-phenylessigsäure vom F   = 87-88   C,   das man durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zu   3-Chlor-11-oxo-dibenzo[ a, dJcyc1oheptadien   cyclisiert. 



    Beispiel 22 : 0, 8 g 4-Chlor-ll-hydroxy-ll- [l-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien werden    wie in Beispiel 21 behandelt und ergeben 0, 75 g eines Rohprodukts, das nach Umkristalliseren aus 2 cm3 Acetonitril 0, 51 g 4-Chlor-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F = 127  C liefert. 



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d] cycloheptadien kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 1, 75 g   4-Chlor-ll-hydroxy-ll-pyridyl- (4)-dibenzo [a, d] cycloheptadien   (F = 218  C) 
 EMI12.4 
 
Herstellung von 0, 77 g 4-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien (F = 212  C) durch Hydrierung von 1,07 g 4-{4-Chlor-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(11)}-1methylpyridiniumbromid bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in wässerig-äthanolischem Medium in Gegenwart von ADAMS-Platin. 



   Das bei dieser Herstellung verwendete   4-Chlor-11-oxo-dibenzo [ad] cycloheptadien   vom F = 112  C kann seinerseits auf folgende Weise erhalten werden :
Herstellung von   59,   1   g 3- (2-Chlorphenyl)-phthalid   (F = 111--112  C) durch Umsetzung von 2- 
 EMI12.5 
 



   Herstellung von   88,   7   g 2- (2-Chlorbenzyl)-benzoesäuremethylester (Kpo. i = 140-145   C)   durch Umsetzung von Methanol mit   94,   0   g 2- (2-Chlorbenzyl)-benzoesäure   unter Rückfluss in Gegenwart von Schwefelsäure. 
 EMI12.6 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
    2- (2-Chlorbenzyl)-benzylalkohol2-Benzyl-3-chlorphenylessigsäure   vom F = 102   C, das man durch Erhitzen in Gegenwart von Polyphosphorsäure zum   4-Chlor-10-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien cyclisiert.   



     B eispiel 27 : Zu einer auf 15   C abgekühlten   Lösung von   lOg 2-Methylthio-I1-[I-methylpiperidyl- (4) ]-     dibenzo [a, d] cycloheptatrien   in 120 cm3 Essigsäure setzt man innerhalb von 5 min 0, 84 cm3 36 n-Schwefelsäure zu. Man giesst dann innerhalb von 12 min unter Halten der Temperatur unterhalb 15   C eine Lösung von   2, 92 cm3 31, 1 %igem Wasserstoffperoxyd   in 15   cm3 Essigsäure   ein. Nach 16-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur setzt man 0, 6 g 5%ige Palladiumkohle zu, um den Überschuss an Wasserstoffperoxyd zu zerstören, und rührt noch 2 h weiter. Nach Abtrennen von Palladium und Kohle wird die Lösung durch Erhitzen bei 60   C in schwachem Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht.

   Der Rückstand wird in 500 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit 300   c. m3   gewöhnlichem Äther gewaschen. Die saure wässerige Phase wird abgetrennt und dann mit 10 n-Natronlauge bis zu   PH-   Wert 10 alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unterhalb 20   C gehalten und in Gegenwart von 300 cm3 Äther gearbeitet wird. Nach Waschen der Ätherextrakte bis zu Neutralität mit insgesamt 450 cm3 destilliertem Wasser, Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 10, 5 g Rohprodukt. Dieses wird in 50 cm3 siedendem Äthanol aufgenommen und dann mit 3, 5 g Maleinsäure behandelt.

   Nach Kristallisation, Absaugen und Waschen der Kristalle erhält man 8, 7 g   2-Methylsulfinyl-ll- [l-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien-maleinat   vom F = 193 bis 194    C.   



   Beispiel 28 : Zu einer auf 15   C abgekühlten Lösung von 12, 5 g 2-Methylthio-ll- [l-methylpiperidyl-   (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien   in 155 cm3 Essigsäure setzt man 2, 08 cm3 36 n-Schwefelsäure und dann eine Lösung von   7, 3 cm3 31, 1 %igem Wasserstoffperoxyd   in 20 cm3 Essigsäure zu. Nach 16-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und den gleichen Behandlungen wie im vorhergehenden Beispiel erhält man 12, 6 g eines Rohprodukts, das man aus 45 cm3 Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 9, 3 g 2-Methylsulfonyl-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom F =   163-165  C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a, d]cyc1oheptatrienderivaten der allgemeinen Formel : EMI15.2 in der eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkyloder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, bedeutet,

wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dibenzo [a, d] cycloheptadien der allgemeinen Formel' EMI15.3 <Desc/Clms Page number 16> in der die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Wasser abspaltet, gegebenenfalls aus erhaltenen Verbindungen, in denen R einen leicht durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Substituenten bedeutet, anschliessend diesen Substituenten durch ein Wasserstoffatom ersetzt, gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel :

Y-R' in der R'einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-oder Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls wie oben für R angegeben substituiert ist und Y einen reaktionsfähigen Esterrest bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkylthiorest ist, oxydiert und gegebenenfalls die Basen in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffoder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest ist und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, ist, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten ein Dibenzo [a, d] cyclo- heptadien der allgemeinen Formel : EMI16.1 in der die verschiedenen Symbole die hier angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Wasserabspaltung unter- zieht und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylsulfinylrest darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-oder Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von derenAdditionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten ein Dibenzo [a, d] cycloheptadien der allgemeinen Formel : EMI16.2 EMI16.3 unterziehtgegebenenfalls die basischen Verbindungen in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt. <Desc/Clms Page number 17>

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest darstellt und R ein Wasserstoffatom ist, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten aus einer Verbindung der Formel I, in welcher R einen leicht durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Substituenten darstellt, diesen Substituenten durch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylsulfinylrest darstellt und Rein Wasserstoffatom ist, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten aus einer Verbindung der Formel I, in welcher R einen leicht durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Substituenten darstellt, diesen Substituenten durch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI17.1 in der eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest darstellt und R'einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : Y-R', EMI17.2 derivat der allgemeinen Formel : EMI17.3 in der die Symbole X die hier angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die Basen in Additionssalze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung vonDibenzo [a, d]- cycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formel : EMI17.4 <Desc/Clms Page number 18> in der eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylsulfinylrest darstellt und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-oder Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt,

wobei die Alkylreste und die Alkylteüe der verschiedenen anderen Reste 1-5 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säulen und quaternären Ammoniumderivaten einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : Y-R', in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäure- esterrest, bedeutet und R'die hier angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Dibenzo [a, d]cycloheptatiienderivat der allgemeinen Formel : EMI18.1 in der die Symbole X die hier angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die Basen in Additionssalzen mit Säuren oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, AlkinylHydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-oder Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der AlRyl-, Alkoxy-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1-5 Kohlenstoffatome und dieAlkenyl- und Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2-5 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten eine entsprechende Verbindung, für welche eines der Symbole X ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylthiorest darstellt, oxydiert und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Additionssalze mit Säure oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.