AT274817B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]thiepinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo   [bflthiepinderivaten   sowie von deren Säure- additionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo   f]thiepinderivaten   der allgemeinen Formel : 
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 sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen. 



   In der Formel I haben die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen : X ist ein Wasserstoffoder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest. 



     Zi   stellt einen der Reste 
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 dar, worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylalkylrest bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy-,   Amino-und Alkylaminoreste, substituiert   ist. 



   Die Alkylreste und die Alkylteile der übrigen Reste enthalten 1-5 Kohlenstoffatome. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   ein 10, 11-Dihydro-dibenzo-     [b,     fjthiepinderivat   der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X und   Z   die obige Bedeutung haben, einer Wasserabspaltung unterwirft und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen   überführt.   



   Diese Wasserabspaltung wird nach den üblichen Methoden der Deshydratation von tertiären Alkoholen durchgeführt. Vorteilhafterweise erwärmt man die Produkte der allgemeinen Formel II in wässerigem oder wässerig-organischem Medium in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Methansulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 50  C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums. 



   Man kann auch Essigsäureanhydrid in Essigsäure in Gegenwart von Perchlorsäure verwenden. 



   Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II können auf folgende Weise hergestellt werden : 

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1l-Dihydro-dibenzo[b, f]thiepinderivatedarstellt, worin R2 einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder wie oben angegeben substituierten Phenylalkylrest bedeutet, können durch Reduktion von 10, 11-Dihydro-dibenzo   [b, f] tbiepinderivaten   der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen   Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesterrest,   wie   einenMethoxysulfonyloxy-   Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest, bedeutet, hergestellt werden. 



   Falls Zl einen Rest der Formel : 
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 darstellt, wird diese Reduktion nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Pyridiniumsalzen durchgeführt. Vorzugsweise wird das zu reduzierende Produkt einer katalytischen Hydrierung im wässerigalkoholischem Medium bei gewöhnlichem Druck und Zimmertemperatur in Anwesenheit von Platin als Katalysator unterworfen. 



   Falls   Zi   einen Rest der Formel : 
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 bedeutet, wird diese Reduktion vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid, vorzugsweise Kaliumjborhydrid, in Wasser oder im wässerig-alkoholischem Medium bei gewöhnlicher Temperatur vorgenommen. 



   Die 10,   ll-Dihydro-dibenzo     [b, f] thiepinderivate   der allgemeinen Formel III können durch Quaternisierung'eines 10,   ll-Dihydro-dibenzo [b, f] thiepinderivats der   allgemeinen Formel : 
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 in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel :   Y-R,, (V)    in der Y und   R   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden. 



   Diese Quaternisierung wird in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter Erhitzen durchgeführt. 



   Die 10, 11-Dihydro-dibenzo   [b, f] thiepinderivate   der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von 4-Pyridyllithium mit 10, 11-Dihydro-dibenzo   [b, f] thiepinderivaten   der allgemeinen Formel : 
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 in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. 



   Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Äther bei einer Temperatur in der Nähe   von-70   C   durchgeführt. 



   Die 10, 11-Dihydro-dibenzo   [b, f] thiepinderivate   der allgemeinen Formel VI können nach der von J. O.   Jilek   und Mitarbeiter, Monatsh. Chem. 96,182 (1965), für die Herstellung von 10-Oxo-10, 11dihydro-dibenzo   [b, f] thiepin   angewendeten Methoden erhalten werden.

   b) Die 10, 11-Dihydro-dibenzo   [b, f] thiepinderivate der   allgemeinen Formel II, für welche X die oben angegebene Bedeutung besitzt und   Zi   einen der folgenden Reste 
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 darstellt, können beispielsweise durch Entalkylierung von wie oben unter a hergestellten 10,   11-Dihydro-   dibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel II, für welche X die oben angegebene Bedeutung besitzt und   Zi   einen der folgenden Reste 
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 darstellt, in denen R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. 



   Man arbeitet unter den üblichen Bedingungen für eine Entalkylierung. Falls   Z   einen Rest der Formel 
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 darstellt, für welche   R   einen Phenylalkyl-oder substituierten Phenylalkylrest, wie oben angegeben, darstellt, kann man eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in einem Alkohol als Lösungsmittel unter 50-100 bar Druck bei einer Temperatur zwischen 50 und   1000 C vornehmen.   



   In den andern Fällen kann die Entalkylierung unter milderen Bedingungen durchgeführt werden, wobei man beispielsweise Bromcyan oder Chlorameisensäureäthylester verwenden kann. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung im alkalischen Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. 

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   Die Additionssalze der neuen Produkte mit Säuren können durch Umsetzung derselben mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Die quaternären Ammoniumderivate der neuen Produkte können durch Umsetzung derselben mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen neuen Produkte sowie deren Additionssalze und quaternäre Ammoniumderivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedativa und Tranquillizer sehr wirksam. Sie haben allgemein auch eine gute Antihistamin-und Antiserotoninwirkung und eine gute spasmolytische und antiemetische Wirksamkeit. Sie haben gute Ergebnisse in physiologischen Versuchen an Tieren in Dosen von 0,1 bis 50 mg je kg Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege ergeben. 



   Zum medizinischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten verwenden. 



   Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von   Mineralsäuren   (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate,   Methylen-bis-ss-oxynaphthoate)   oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen. 



   Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom-oder Jodmethylate, äthylate,-allylate oder-benzylate, die   Methyl- oder Äthylsulfate,   die Benzolsulfonat oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen. 



   In der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere diejenigen genannt, in welchen das Symbol X ein Halogenatom bedeutet, und ganz besonders die folgenden Produkte : 
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 [1-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo [b, flthiepin,2-Chlor-ll- [1- (4-methoxybenzyl)-1, 2,3,   6-tetrahydropyridyl- (4)]-dibenzo [b, f] thiepin,     2-Chlor-11- [1- (4-methoxybenzyl)-piperidyl- (4)]-dibenzo [b, f] thiepin    sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Der in diesen Beispielen verwendeten Nomenklatur liegen folgende Formeln zugrunde : 
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   Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (11, 8 g) wird in 16,5 cm3 siedendem Diisopropyläther gelöst. Nach 5stündigem Abkühlen bei   50 C werden   die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 eisgekühltem Diisopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck   (20   mm Hg) getrocknet. 
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    (4) ]-dibenzo[b, f]thiepin[b,     f]thiepin CF = 1500 C)   kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 10-Oxo-10, 11-dihydro-dibenzo   [b, f] thiepin   nach J. O. Jilek und Mitarbeiter, Monatsh. 



  Chem. 96,182 (1965). 



   Herstellung von 22,7 g   10-Hydroxy-10- [pyridyl- (4)]-10, 1l-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin (F   =   2480   C) durch Umsetzung von 4-Pyridyllithium, hergestellt aus 26,9 g 4-Brompyridin, mit 19,2 g 10-Oxo-10, 11dihydro-dibenzo   [b, f] thiepin   unter Arbeiten in Äther   bei-70   C.   



   Herstellung von 23 g   4- {10-Hydroxy-10, ll-dihydro-dibenzo [b, fjthiepinyl- (10)}-l-methylpyridinium-   bromid   (F = 178-186'C) durch   Umsetzung von 130 g Methylbromid mit 20,9 g 10-Hydroxy-10- 
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 wässerige Lösung wird anschliessend mit 60 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 900 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 600 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (7 g) wird in 20 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 4,75 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther mit einem Gehalt von 4,75 Mol Chlorwasserstoffsäure je Liter Lösung behandelt.

   Nach zweistündigem Abkühlen bei 5   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 45   cm   Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7, 8 g 2-Chlor-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[b3f]thiepin-Hydrochlorid, das mit   l   Molekül Äthanol solvatisiert ist und bei etwa 195   C schmilzt. 
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 (4) ]-10, ll-dihydro-dibenzo   [b, f] thiepin   kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 191,6 g 2-(4-Chlorphenylthio)-benzoesäure (F = 240  C) durch Umsetzung von 200 g 2-Jodbenzoesäure mit 116,8 g 4-Chlorthiophenol in wässeriger alkalischer Lösung unter Rückfluss während 8 h in Anwesenheit von 4,8 g Kupferpulver. 



   Herstellung von 132 g   2- (4-Chlorphenylthio)-benzoesäuremethylester   (F =   790 C)   durch Umsetzung von wasserfreiem Methanol unter Rückfluss mit 150,4 g   2- (4-Chlorphenylthio)-benzoesäure   in Anwesenheit von konz. Schwefelsäure. 
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 F =   42-43   C)   durch Umsetzung von 76,8 g Thionylchlorid mit 134,3 g   2- (4-Chlorphenylthio)-benzyl-   alkohol in Chloroform in der Kälte und dann unter Rückfluss. 



   Herstellung von 77,0 g   2- (4-Chlorphenylthio)-phenylacetonitril   (F = 49-50  C) durch Umsetzung von 30 g Kaliumcyanid mit 98,8 g   2- (4-Chlorphenylthio)-benzylchlorid   in wässerig-äthanolischem Medium unter Rückfluss. 



   Herstellung von 84 g   2- (4-Chlorphenylthio)-phenyl-essigsäure   (F = 115  C) durch Einwirkung von überschüssigem Kaliumhydroxyd auf 84 g 2- (4-Chlorphenylthio)-phenylacetonitril in   wässerig-äthano-   lischem Medium unter Rückfluss. 



   Herstellung von 38,5 g   2-Chlor-11-oxo-lO,     ll-dihydrodibenzo     [b, f] thiepin (F=124  C)   durch Einwirkung von Polyphosphorsäure im Überschuss auf 60,2 g   2- (4-Chlorphenylthio)-phenyl-essigsäure   während 3 h bei   130  C.   



   Herstellung von 21 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[pyridyl-(4)]-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin (F =   2660 C)   durch Umsetzung von   4-Pyridyllithium   (hergestellt durch Einwirkung von Butyllithium   auf 4-Brompyridin)   mit 20,8 g   2-Chlor-ll-oxo-10,   11-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin in wasserfreiem Äther bei-70 C. 



   Herstellung von 15 g 4-{2-Chlor-11-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepinyl-(11)}-1-methylpyridiniumbromid (F =   180-185   C)   durch Einwirkung von Methylbromid im Überschuss auf 14,0 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[pyridyl-(4)]-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in Acetonitril bei 80  C. 



   Herstellung von 7,75 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin (F   = ; ; 188'C)   durch Hydrierung (50 bar, gewöhnliche Temperatur) von 14,8 g   4- {2-Chtor-11-'   hydroxy-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepinyl-(11)}-1-methylpyridiniumbromid in wässerig-äthanolischem Medium in Anwesenheit von 1,6 g Adams-Platin. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 16,3 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl(4)]- 10, 11-dihydro-dibenzo   [b, f] thiepin   in 72 cm3 Essigsäure, 72 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung und 108 cm3 destilliertem Wasser wird 24   h unter Rückfluss   erhitzt. Die erhaltene Lösung wird noch warm in ein Gemisch von 1000 g zerkleinertem Eis und 270   cm3   10n-Natronlauge gegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit 360 cm3 Methylenchlorid und dann zweimal mit insgesamt 1900 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal mit insgesamt 1160 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand (15,1 g), gelöst in 35 cm3 siedendem Essigsäureäthylester, wird mit einer siedenden Lösung von 4,3 g Maleinsäure in 105 cm3 Essigsäureäthylester behandelt. Nach zweistündigem Abkühlen bei 3   C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 70 cm3 eisgekühltem Essigsäureäthylester und dann zweimal mit insgesamt 60 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 60  C getrocknet. Man erhält 17,2 g 2-Chlor-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]dibenzo   [b, f] thiepin-maleinat   vom F = 185   C. 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI6.2 in welcher X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest bedeutet, und Zi einen der Reste EMI6.3 darstellt, worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylalkylrest bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy-, Amino-und Alkylaminoreste, substituiert ist ; wobei die Alkylreste und die Alkylteile der übrigen Reste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten ;

   sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10, 11-Dihydro- dibenzo [b, f] thiepinderivat der allgemeinen Formel : EMI6.4 in welcher X und Zi die obige Bedeutung haben, einer Wasserabspaltung unterwirft und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.