AT330790B

AT330790B - Verfahren zur herstellung von neuen (1,4) dithiino (2,3-c) pyrrolderivaten und von deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT330790B
Application number: AT591675A
Authority: AT
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1972-12-04
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1976-07-26
Also published as: ATA591675A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen [1,   4]Dithiino [2, 3-cJpyrrolderivaten   der allgemeinen Formel 
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 in welcher A einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-,   Chinolyl- (2)-,- (3)- oder- (4)-   oder Naphthyridinylrest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome der Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;

   Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen substituiert sind, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenbedeutetundn eine ganze Zahl, die gleich 0 oder 1 sein kann, darstellt, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel 
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 in welcher R und n die obige Bedeutung haben, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel 
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 in welcher A die obige Bedeutung hat und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt. 



   Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und   500C.   
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 allgemeinen Formel   Cl - CO - 0 - Ar,   (IV) in welcher Ar die obige Bedeutung hat, mit einem   [1, 4]Dithiino [2, 3-c]pyrrolderivat   der allgemeinen Formel 
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 in welcher A die obige Bedeutung hat, hergestellt werden. 



   Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels oder in einem basischen organischen Lösungmittel, wie beispielsweise Pyridin, vorgenommen. 



   Das   [1,     4] Dithiino [2, 3-c]pyrrolderivat   der allgemeinen Formel (V) kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel 
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 in welcher A die obige Bedeutung hat, erhalten werden. 



   Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines   Alkaliborhydrids   in wässerig-organischer oder organi- scher Lösung durchgeführt. 



   Das Imid der allgemeinen Formel (VI) kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel   H2N - A, (VII)    inwelcher A die obige Bedeutung hat, mit   5, 6-Dihydro-l, 4-dithiin-2, 3-dicarbonsäureanhydrid erhalten   wer- den. 



   Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Diphenyläther. 



     Das 5, 6-Dihydro-1, 4-dithiin-2, 3-dicarbonsäureanhydridkannnachder von H.   R. Schweizer, Helv. Chim. 



  Acta,   Bd. 52 [1969], S. 2229   beschriebenen Methode hergestellt werden. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte), gereinigt werden. 



   Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren In geeigneten Lösungmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. 



   Beim Tier (Maus) haben sie sich als wirksam bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg p. o., insbesondere in den folgenden Tests erwiesen :   Kampfmausmethodenach   einer Technik, die derjenigen von Tedeschi u. Mitarb. (J. Pharmacol.,   Bd. 125     [1959],     S. 28) ähnlich   ist. 



   Konvulsion mit Pentetrazolnach einer Technik, die derjenigen von Everett und Richards (J. Pharmacol.,   Bd. 81 [1944], S. 402)   ähnlich ist. 



   Supramaximaler Elektroschocknach der Technik von Swinyard u. Mitarb. (J. Pharmacol.,   Bd. 106 [1952],   S. 319). 



   Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A einen Phenyl-,   Pyridyl- (2) -, Pyridazinyl- (2) -, Chinolyl- (2) -, 1, 8-Naphthyridinyl- (2) -Rest,   der gegebenenfalls durch Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, bedeutet und R eine Methylgruppe darstellt. 



   Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch zulässigen, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen. 



   Als Beispielefür pharmazeutisch zulässige Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, 
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 -oxy-naphthoate)nennen. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 

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    Beispiel l :. Ein Gemisch von 10, 0 g Phenyl-6- [5-Chlorpyridyl- (2)]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro- [l, 4]-    dithiino [2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat und 6, 1 g 1-Isopropyl-piperazin in 100 cm3 wasserfreiem Acetonitril wird 20 h bei einer Temperatur von etwa   250C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wird in 250 cm3 Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösungwirdzweimal mit insgesamt 160 cm3 In Natronlauge und einmal mit 80 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200   cm3   einer eiskalten wässerigen 0,5n Methansulfonsäurelösung gelöst. Die saure wässerige Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 Äther gewaschen und dann durch Zugabe von lOn Natronlauge alkalisch gemacht.

   Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 240 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 240 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit   0,     2 g   EntfÅarbungskohle behandelt und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle (10, 3 g, Fp. = 130 bis   135 C)   werden in 26 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach Filtrieren der siedenden   Lösung und anschliessendem zwei-   stündigem Abkühlen bei   20C   werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit insgesamt 15 cm3 eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Eg) getrocknet.

   Man erhält so 6, 9 g 6-   [5-Chlorpyridyl- (2) ] -5- [4-isopropyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy] -7-oxo- 2, 3, 6, 7-tetrahydro- [1, 4] dithiino-     [2, 3-c]pyrrol   vom Fp. = 1560C. 
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 verwendete Phenyl-6- [5-chlorpyridyl- (2) ]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro-[1, 4]-pyrrolin 560 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran während 4 h bei   50C   hergestellt werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstands in Methylenchlorid, alkalischem Waschen der Lösung, Verdampfen des Lösungsmittels und anschliessender Umkristallisation der erhaltenen Kristalle (41, 5 g) aus 185   cm3   Toluol erhält man 34,2 g Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino- [2,3-c]pyrrolyl-(5)-carbonat vom Fp. = 1780C. 



   Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 mit 10,0 g Phenyl-6-[5-chlorpyridyl-(2)-7-oxo-2,3,6,7- 
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 serfreiemAcetonitrilwährend24hbei etwa 250Cund erhält so   8,   2 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-[4-(2-hydroxy-   äfhyl)-piperazinyl- (l)-carbonyloxy]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro- [l, 4] dithiino [2, 3-c] pyrrol vom Fp. == 154 C    nach Umkristallisation aus Acetonitril. 



   Beispiel 4 : Zu einer Suspension von   2,   0 g 1-Methylpiperazin-1-oxyd-dihydrochlorid in 10 cm3 wasserfreiemMethanol setzt man   6,     7 cm 3   einer methanolischen 3, 1 6n Natriummethylatlösung zu. Nach 10-minütigem Rührenbei   250C   wird die Suspension mit   0,     1 gEntfärbungskohle   behandelt und filtriert. Das metha- 
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 48 h bei einer Temperatur von etwa   250C   gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck (25 mm Hg) eingedampft. DeröligeRückstand (4,2 g) wird in 20 cm wasserfreiem Äthanol gelöst und mit   3, 34 cm3   einer wasserfreien ätherischen 4, 5n Chlorwasserstofflösung versetzt.

   Nach 2-stündigem Abkühlen bei   20C   werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit 3 cm3 eiskaltem wasserfreiem Äthanol, dann mit 10 cm3 destilliertem Wasser und zweimal mit insgesamt 20   cm3   Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält   1,   0 g 4-{6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]dithiino-[2,3-c]pyrrolyl-(5)-oxycarbonyl}-1-methyl-piperazin-1-oxyd-hydrochlorid vom Fp. =   231 C.   



   Das 1-Methyl-piperazin-l-oxyd-dihydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden : 
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 fortschreitender Zugabe von 19   cm 3   5n Natronlauge bei einer Temperatur von etwa 200C. 



   Herstellung von 8, 7 g 1-Methyl-4-tert.butoxycarbonyl-piperazin-1-oxyd-hydrochlorid (Fp. =   233 C)     durch Umsetzungvon 34, 0   g 4-Nitroperbenzoesäure mit 24, 2 g tert. Butyl-4-methyl-piperazinyl-(1)-carboxylat in 240 cm3 wasserfreiem Chloroform bei einer   400C   nicht übersteigenden Temperatur. 



   Herstellung von   5,   5 g 1-Methyl-piperazin-1-oxyd-dihydrochlorid (Fp. = 2050C) durch Umsetzung von   2, 35 gwasserfreiem Chlorwasserstoffgas mit 8, 1 g 1-Methyl-4-tert. butoxycarbonyl-piperazin-l-oxyd-hydro-    chlorid in 60   cm3   wasserfreiem Äthanol unter   Rückfluss   während 1/2 h. 



   Beispiel 5: Zu einer Suspension von 2,00 g Phenyl-6-[2-methoxy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)]- 7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-[1,4] dithiino-[2,3-c] pyrrolyl-(5)-carbonat in 30 cm3 wasserfreiem Acetonitril 

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 setzt man   1,     25 g l-Methyl-piperazin   zu. Das Reaktionsgemisch wird 21 h bei einer Temperatur von etwa   200C   gerührt. Man setzt   3,     8 g 1-Methyl-piperazin   zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 h bei einer Temperatur von etwa 45 C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit   0, 2 gEntfärbungskohle   behandelt. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst.

   Die 
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 ? In Natronlaugedestilliertem Wasser gewaschen, mit   0, 1 gEntfärbungskohle   behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 cm3 einer wässerigen 0,5n Methansulfonsäurelösung behandelt. Nach Filtrieren wird die saure   wäs-   serige Lösung durch Zugabe von 10 cm3 5n Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit   insge-   samt 80 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 
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   Rückstand (l, 85232 bis 2340C. 



   Das   Phenyl- 6- [2-methoxy-4-methyl-1, 8-naphthyridinyl- (7) ]- 2, 3, 6, 7-tetrahydro- [1, 4] dithiino [2, 3-c]-   pyrrolyl- (5)-carbonat, das als Ausgangssubstanz verwendet wird, kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 7-Acetylamino-2-chlor-4-methyl-1,8-naphthyridin (Fp. = 242 bis 2430C) gemäss   J.   Petrow, J.Chem.Soc., [1947], S.1407. 
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0serfreiem Methanol unter Rückfluss während 8 h. 



   Herstellung von 20, 0 g 6-[2-Methoxhy-4-methyl-1,8-naphthyridinyl-(7)]-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- [1,4]dithiino-[2,3-c]pyrrol (Fp.etwa 380 C) durch Umsetzung von 13,3 g 7-Amino-2-methoxy-4-methyl-1,8naphthyridin mit 26, 6 g 5,6-Dihydro-1,4-dithlin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 105 cm3 Diphenyläther bei 
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 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, fortschreitend mit 100 cm3 wasserfreiem Methanol versetzt, bei einer   300C   nicht überschreitenden Temperatur. 
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Phenyl-6- [2-methoxy-4-methyl-1, 8-naphthyridinyI- (7) J-7-oxo-2, 3,[1,4] dithiino[2,3-c]pyrrol in 20 cm3 wasserfreiem Pyridin bei einer   400C   nicht überschreitenden Temperatur. 



   Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt, so erhält man : 
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     (2)]-5- [4-methyl-plperazinyl- (l)-carbonyloxy]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro- [l, 41-[2, 3-c]pyrrol, Fp. 1400C   nach Umkristallisieren aus einer   Äthylacetat-Isopropyloxyd-Mischung     (l : l Vol) ;     15. 6- (4-Chlorphenyl)-5- [4-methyl-piperazinyl- (1)-earbonyloxyl-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro [1, 4] dithlino-    

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   [2, 3-c]pyrrol, Fp.. 1780C   nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;   - 16. 6-[7-Chlor-chinolyl- (2) ]-5-[4-methyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro[1, 4]-      dithiino[2, 3-c]pyrrol,   Fp. 1920C ;

   
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    - Chlor-pyridyl-2]-5-[4-äthyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahydro[1, 4] -hydro- [1, 4] dithiino[2, 3-c]pyrrol,   Fp. 2800C nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;
21.   6 - [2-Chlor-4-methyl-1, 8-naphthyridinyl- (7) ] -5-[4-methyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy]-7-oxo-2, 3,   6,7-tetrahydro[1,4]-dithiino[2,3-c]pyrrol, Fp. 2330C nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;
22. 6- [7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-(2)]-5-[4-methyl-piperazinyl-(1)-carbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7tetrahydro[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol, Fp. 2400C nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;   23. 6-[7-Methyl-1, 8-naphthyridinyl- (2) ]-5-[4-methyl-piperazinyl- (1) -carbonyloxy]-7-oxo-2, 3, 6, 7-tetra : -    hydro-   4]-dithiino[2, 3-c]pyrrol,   Fp. 2330C nach Umkristallisieren aus Äthanol ;

   
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 EMI5.3 
 in welcher A einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-,   Chinolyl- (2)-,- (3)-oder- (4)-oderNaphthyridinylrest   bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen, substituiert sind, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl, die gleich 0 oder 1 sein kann, darstellt, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel 
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Claims

in welcher R und n die obige Bedeutung haben mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher A die obige Bedeutung hat und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

2. Verfahren zur Herstellung eines [1, 4JDithiino[2, 3-cJpyrrolderivats der allgemeinen Formel (I), in welcher A einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-oder Chinolyl- (2)-,- (3)-oder- (4)-rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen, substituiert sind, R eine Methylgruppe be- EMI6.2 dass man 1-Methyl-piperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel (ill), In welcher A und Ar die obige Bedeutung haben, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.

3. Verfahren zur Herstellung von [1, 4] Dithiino[2, 3-c]pyrrolderivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher a) A einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-oderChinolyl- (2)-,- (3)-oder- (4)-rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen, substituiert sind, R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl, die gleich 0 oder 1 ist, darstellt, EMI6.3 ausgewählt aus Halogenatomen und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen substituiert sein können, R eine Methylgruppe bedeutet und n gleich 1 ist, c) A einen Naphthyridinyl- (2) -rest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen und Nitrogruppen substituiert ist, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl, die 0 oder 1 sein kann, darstellt, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel (II), in welcher R die unter a), b) oder c)

angegebene Bedeutung hat mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel (ici), in welcher A die unter a), b) und c) angegebene Bedeutunghatund Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.