DE1695101A1 - Neue substituierte Benzylpyridiniumsalze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Stoffzusammensetzungen - Google Patents

Neue substituierte Benzylpyridiniumsalze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Stoffzusammensetzungen

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DE1695101A1 DE19671695101 DE1695101A DE1695101A1 DE 1695101 A1 DE1695101 A1 DE 1695101A1 DE 19671695101 DE19671695101 DE 19671695101 DE 1695101 A DE1695101 A DE 1695101A DE 1695101 A1 DE1695101 A1 DE 1695101A1
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oxime
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Description

J. R. GEIGY A.G. BASEL 21
Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger
Dip!. Phys. R. Holzbauer
Patentanwälte
München 2, Bräuhausstralje 4/III
4-2724/GC 294*
Neue substituierte Benzylpyridiniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Stoffzusammensetzungen
Vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxime, Oximäther und Semicarbazone von l-Benzyl-2-, -3- und 4-acyl-pyridiniumhalogeniden, Verfahren zur Herstellung derselben und Stoffzusammensetzungen, in denen dieselben enthalten sind.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel
(D
in welcher
Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, oder R, in 3- und 5-Steilung auch die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenoxy- oder eine Aralkoxygruppe,
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere
Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe,
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Ro Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe,
R, Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe,
R1- Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Nitrogruppe,
R^ Wasserstoff oder, wenn R2, Ro> Ra und R5 gleichzeitig Fluor bedeuten, ein Fluoratom,
R7 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die Phenylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Niederalkyl-phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder die 2-Pyridylgruppe,
RR die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder die Ureidogruppe,
X Brom oder Chlor, und
unter der Bedingung
(1) dass nicht mehr als drei der Symbole R2, Ro, Ra und R,-gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
(2) dass nicht mehr als zwei der Symbole R3, R^ und R5 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R2 die Methylgruppe ist,
(3) dass nicht mehr als zwei der Symbole R2, R^ und R^ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Ro eine niedere Alkoxygruppe ist und die Gruppe -C
in 2-Stellung steht ,und 10 9 812/1771
(4) dass nicht mehr als eines der Symbole Ro und R, Wasserstoff bedeutet, wenn R9 und R1- gleichzeitig eine niedere
/ 7
Alkoxygruppe darstellen und die Gruppe "C^md ^n
8 2-Stellung steht, bedeutet,
interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie vermögen den Blutdruck zu senken und können somit als Hypotensiva Verwendung finden. Ferner besitzen einige der unter Formel I fallende Verbindungen sympathomimetische Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man einen reaktionsfähigen Ester eines Benzylalkohols der Formel II,
(II)
in welcher
R2, Ro > Ra > Rr, R/- und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyridinderivat der Formel III
(III)
in welcher
R^, R- und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Nach einem weiteren Verfahren können die Verbindungen der formel I erhalten werden, wenn man eine quartäre CarbonyIverbindung 'er Formel IV, 109812/1771
C-R,
(IV)
in welcher
R,, R2, Ro5 Raj
und X die oben angegebene Bedeutung ha
ben, mit Hydroxylamin, einem niederen Alkoxyamin, einem Aralkoxyamin oder mit Semicarbazid in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die Oxime und Oximäther, können in syn- und antiform auftreten.
Die reaktionsfähigen Ester des Benzylalkohol der Formel II sind zum Teil im Handel erhältlich, andere sind aus der Literatur bekannt. Die nicht vorbeschriebenen Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren aus bekannten Grundstoffen hergestellt werden, z.B. aus den entsprechend substituierten Benzaldehyden oder Benzoesäuren bzw. Benzoesäureestern, die zu den entsprechenden Benzylalkoholen reduziert werden, welche z.B. durch Behandeln mit Halogenwasserstoff die gewünschten Benzylhalogenide liefern. Ferner können geeignet substituierte Benzolderivate durch Halomethylierung in Benzylhalogenide der Formel II übergeführt werden. Bekannte Halomethylierungsmittel sind z.B. Monobromdimethyläther oder Formaldehyd/Halogenwasserstoff.
In den Benzylpyridinium-bromiden und -Chloriden der Formel I kann das Anion X nach bekannten Verfahren gegen andere pharmazeutisch unbedenkliche Anionen ausgetauscht werden. Als Beispiele solcher Anionen seien diejenigen der Phosphor-, Schwefel-,
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Methansulfon-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Aepfel-, Phthal-, Wein- und Embonsäure genannt.
Mit der oben verwendeten Bezeichnung "nieder Alkyl", auch wo sie als Bestandteil der Bezeichnungen "nieder Alkoxy" und "nieder Alkoxycarbonyl" auftritt, werden gesättigte, einwertige aliphatische Reste definiert, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten können. In diesen Resten können die Kohlenstoffketten gerade oder verzweigt sein und als Beispiele solcher Reste
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seien die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl sek.Butylgruppe sowie die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxyn-Butoxy-, Isobutoxy- und sek. Butoxygruppe erwähnt. Die Ureidogruppe ist die Gruppe -NHCONH2 (Nomenklatur nach Chemical Abstracts)
Die erflndungsgemMssen Verbindungen können Warmblütern zur Senkung des Blutdrucks verabreicht werden, und zwar in therapeutisch wirksamen Dosen in Form von Stoffzusammensetzungen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die sich für die orale, rektale oder parenterale Applikation eignen. Die Tagesdosen der erfindungsgemässen Wirkstoffe können zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg liegen, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mg/kg.
Zur oralen oder parenteralen Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen in therapeutisch wirksamen Dosen eignen sich Stoffzusammensetzungen und Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen und Lösungsmittel, gegebenenfalls in Ampullen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten. Oral zu verwendende Doseneinheitsformen enthalten zwischen 1% und 90% einer Verbindung der Formel I
als Wirkstoff. Solche Do seneinheitsformen können hergestellt werden, indem man z.B. den Wirkstoff mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen mischt, wie Milchzucker, Saccharose, Sorbit oder Mannit; Stärken wie Kartoffeloder Maisstärke oder Amylopectin; Zellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht, und aus diesen Mischungen Tabletten oder Draggekerne formt. Die Kerne werden überzogen, z.B. mit konzentrierten Zucker lösungen, die z.B. Gummi-arabicum, Talk und/oder Titan»
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dioxid enthalten können, oder mit einem filmbildenden Polymer, das als Lösung in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemische!davon verwendet wird. Diesen Ueberzügen können auch Farbstoffe zugefügt werden, um z,B. zwischen den verschiedenen Gehalten an Wirkstoff unterscheiden zu können,
Ampullen zur parenteralen Verwendung, insbesondere zur intravenösen Applikation, enthalten den Wirkstoff in Form eines wasserlöslichen Salzes der Formel I in einer Konzentration von 0,5% bis 5% in wässriger Lösung, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisatoren und Puffersubstanzen.
Kapseln enthalten z.B. ein Salz der Formel I sowie pulverförmige Trägerstoffe wie Milchzucker, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffel- oder Maisstärke oder Amylopectin, Zellulosederivate oder Gelatine, sowie auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Suppositorien, die einen erfindungsgemässen Wirkstoff enthalten, können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind und in denen der Wirkstoff in einem Trägerstoff, wie z.B. Kakaobutter, dispergiert wird.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, Prozente sind Gewichtsprozente.
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Beispiele A. Herstellung der Benzy!pyridiniumsalze Beispiel 1
Eine Lösung von 54 g 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid Smp. 70-72', (vgl, Beispiel51 ) und 27 g 2-Pyridinaldoxim in 162 ml Dimethylformamid wurde während 18 Stunden bei 30" gehalten. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter Rühren langsam in 2000 ml Tetrahydrofuran gegossen. Der amorphe Niederschlag wurde abfiltriert und gemeinsam mit dem kristallinen Material zweimal aus Methanol uirikristallisiert, wobei das reine 1- (3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl) -2-formylpyridinium-bromid-oxim in farblosen Kristallen erhalten wurde, Smp. 166,5-168°.
Beispiele 2-11
Unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Reaktionsbedingungen wurden analog erhalten :
2. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 6-Methyl-2-pyridinaldoxim das
1- (3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl) -6-methyl-2-f ormylpyridinium-bromid-oxim ;
3. aus 3,4-Dimethoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2-forraylpyridinium-bromid-oxim, blassgelbe Kristalle, Smp. 168-171,5*- (aus Methanol);
4. aus 4,5-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid (Smp, 31,5-33° aus Hexan) und 2-Pyridinaldoxim das
1-(4,5-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromidoxim, farblose Kristalle, Smp. 178,5-181' (aus Methanol);
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5. aus 4,5-Dimethoxy-2-isopropylbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das
1-(4,5-Dimethoxy-2-isopropylbenzyl)-2-formylpyridiniumbromid-oxim,, Smp. 147-148° (Zers.) (aus Methanol/Essigester);
6. aus 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, farblose Kristalle, Smp, 155-157,5° (aus Methanol);
7. aus 2,3-Dimethoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das 1- (2, 3-Dimethoxybenzyl)-2-f ormylpyridinium-bromid-oxim;
8. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 5-Äethyl-2-pyridinaldoxim (Smp. 148-149°) das
1- (3,4-Dimethoxy-2-benzyl) -5-ä"thyl-2-f ormylpyridiniumbromid-oxim, farblose Kristalle, Smp. 142-143° (aus Isopropanol);
9. aus 2,3,4-Trimethoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 160-161,5° (aus Methanol);
10. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim das
1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-3-formylpyridinium-bromidoxim, Smp. 164-165,5° (aus Aethanol);
11. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 4-Pyridinal~ doxim das
1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-4-formylpyridinium-bromidoxim, Smp. 206,5-207,5° (aus Methanol).
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/0
Beispiele 12-17
Unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit dem Unterschied, dass bei Raumtemperatur statt bei 30° gearbeitet wurde, erhielt man analogerweise :
12. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 2-Acetylpyridinoxim [hergestellt nach J. Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)] das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-acetylpyridinium-bromidoxim, Smp. 128-129,5° (aus Isopropanol/Essigester);
13. aus 2,5-Dimethoxybenzylbromid, Smp. 68-75° und 3-Pyridinaldoxim das
1-(2,5-Dimethoxybenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 177-178° (aus Methanol);
14. aus 3,4-Dimethoxybenzylbromid und 3-Acetylpyridin-oxim (hergestellt nach J. Am. Chem. Soc. 22» 481 (1957)), das 3-Acetyl-l- (3,4-dimethoxybenzyl) -pyridinium-bromid-oxim, Smp. 214-214,5° (aus Methanol);
15. aus 3,4-Dimethoxybenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim das 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 212-212,5° (aus Methanol);
16. aus 4-Chlorbenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim das l-(4-Chlorbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 195-196,5° (aus Aethanol);
17. aus 4-Fluorbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim das l-(4-Fluorbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 181-182,5° (aus Aethanol).
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Beispiele 18-21
Unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Reaktionsbedindungen, jedoch mit dem Unterschied, dass bei Raumtemperatur und kurzer als 18 Stunden gearbeitet wurde, erhielt man ;
18. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 3-Methyl-2~ pyridinaldoxim (hergestellt nach Ginsburg + Wilson, J. Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)) bei 2-stündiger Reaktionszeit das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-formyl-3-methylpyridinium-bromid-oxim, farblose Kristalle, Smp. 154-155,5° (aus Aethanol);
19. aus 3-Nitrobenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim in 45 Minuten das
l-(3-Nitrobenzyl)-3-formyl-pyridinium-bromid-oxim, Smp. 231-232D (aus Methanol/Aethanol);
20. aus 3,4-Dimethoxy-2-methyl-benzylbromid und 3-Pyridinaldoxim-O-benzyläther innert 15 Minuten das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-O-benzyloxim, Smp. 150-151° (aus Isopropanol);
21. aus 3,4-Dimethoxybenzyl-2-methyl-benzylbromid und 3-Pyridinaldoxim-O-phenäthyläther innert 10 Minuten das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-O-phenyläthyloxim, Smp, 167-167,5' (aus Isopropanol),
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- Η·- 16951
Beispiele 22-46
Unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Reaktionsbedingungen jedoch mit dem Unterschied, dass bei Raumtemperatur und länger als Stunden gearbeitet wird, erhält man :
22. aus 3,4-Diäthoxy-2-methylbenzylbromid (Smp. 39-44 ) und 2-Pyridinaldoxim bei 4-tägiger Reaktionszeit das 1-(3,4-Diäthoxy-2-methylbenzyl-2-formylpyridinium-bromidoxim ·,
23. aus 3-Nitrobenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim bei 5-tägiger Reaktionszeit das
2-Formyl-(3-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp. 189-190° (aus Methanol);
24. aus 4-Brombenzylbromid und 2~Pyridinaldoxim bei 6-tägiger Reaktionszeit das
1*(4-Brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 167-168C (aus Isopropanol);
25. aus 4-Cyanbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 24 Tagen einen Niederschlag, der aus dem schwerlöslichen 2-Pyridinaldoxim-hydrobromid besteht. Die Mutterlauge gab nach Verdünnen mit 500 ml Essigester einen Niederschlag, der aus Methanol/Aethanol umkristallisiert zunächst eine weitere Menge des 2-Pyridinaldoxim-hydrobromids ergab, und dann nach Eindampfen der Mutterlauge und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Isopropanol (3 x) das 1-4(Cyanobetnzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim vom Smp. 169-171-.
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26. aus 2-Hydroxy-5-nitrobenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim, bei 10-tägiger Reaktionsdauer, das
1-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-2-formylpyridinium-bromidoxim, Smp. 199-20O^ (aus Methanol);
27. aus 3-Nitrobenzylbromid und 2-Pyridinaldehyd-semicarbazon (vgl. Beilstein 2JL, I, 288) bei 5-tägiger Reakt ions dauer das l-(3-Nitrobenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-semicarbazon, Smp. 214-216°;
28. aus 2-Nitrobenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 3 Tagen das 2-Formyl-l-(2-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp. 177-178Λ (aus Aethanol);
29. aus 3-Carbomethoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 8 Tagen das
1-(3-Carbomethoxybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 181-1851 (aus Aethanol)^
30. aus 4-Brombenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim nach 7 Tagen das l-(4-Brombenzyl)-3- formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 207-208° (aus Aethanol);
31. aus 4-Chlorbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 2 Tagen das l-(4-Chlorbenzyl)-2~formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 166-167,5" (aus Isopropanol);
32. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 2-Pyridylglyoxylsäure-äthylester nach 4 Tagen das 2- [ 1- (3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl) -pyridiniumJ-glyoxylsäureäthylester-oxim-brotnid vom Smp. 160-161° (aus Isopropanol);
33. aus 3-Nitrobenzylbromid und 2-Acetylpyridin-oxim nach 17 Tagen das
2-Acetyl-l-(3-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp. 181-182° (Zers.) (aus Methanol/Essigester/Petroläther);
34. aus 4-Methoxybenzylbromid und 2-Acetylpyridin-oxim nach 2 Tagen das
2-Acetyl-l-(4-methoxybenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp, 143-145,5C (aus Isopropanol);
35. aus 4-Methoxybenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 14 Tagen das
2-Formyl-l-(4-methoxybenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp, 150-150,5- (aus Aethanol) ;
36. aus 4-Chlorbenzylbromid und 2-Acetylpyridin-oxim nach 15 Ta gen das
2-Acetyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp, 149,5-150,5C (aus Isopropanol);
37. aus 4-Brombenzylbromid und 2-Pyridinaldehyd-semicarbazon (Beilstein 21, I, 288) nach 56 Tagen das 1-(4-Brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-semicarbazon, Smp. 178,5-180' (aus Methanol);
38. aus 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 42 Tagen das
2-Formyl-l-pentafluor-benzylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 170-172° (aus Isopropanol);
39. aus 2-Brombenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 42 Stunden das
1-(2-Brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 170,5-171° (aus Isopropanol/verdünnter HBr);
40. aus 4-Methoxybenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim nach 35 Tagen das
3-Formyl-l- (4-methoxybenzyl) -pyridinium-bromid-oxim, Smp. 146-1475 (aus Aethanol); 109812/1771
41. aus 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim-0-propyl"äther nach 127 Tagen das 1- (3,4-Dimet:hoxy-2-met:hylbenzyl) -2-f ormylpyridinium-bromid-O-propyloxim, Smp. 1O8-11OU (aus Essigester/Isopropanol);
42. aus 4-Nitrobenzylbromid und 2-Pyridinaldoxim nach 17 Tagen das
2-Formyl-l-(4-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oxim, Smp. 169,5-171,5? (aus Methanol);
43. aus 3-Brombenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim nach 2 Tagen das l-(3-Brombenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 110-111,5C (aus Methanol);
44. aus 2-Brombenzylbromid und 3-Pyridinaldoxim nach 2 Tagen das l-(2-Brombenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 145,5-146C (aus Aethanol);
45. aus 3,4~Dimethoxy-2-methyrbenzylbromid und 3-Acetylpyridinoxim nach 98 Tagen das
3-Acetyl-l- (3,4-dimethoxy-2-methylbenzyl) -pyridinium-bromidoxim, Smp. 200-200,5C (aus Aethanol);
46. aus 3-Trifluormethylbenzylchlorid und 2-Pyridinaldoxim nach 65 Tagen das
2-Formyl-l-(3-trifluormethylbenzyl)-pyridinium-chloridoxim, Smp. 192,5-193J (aus Isopropanol/Essigester).
109812/1771
Beispiele 47-48
47. Eine Lösung von 9,45 g 3-Fluorbenzylbromid und 6,1 g 2-Pyridinaldoxim in 35 ml Tetramethylensulfon wurde während 7 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert und ergab das l-(3-Fluorbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 172-175°.
In analoger Weise wurde erhalten :
48. aus 3^-Dimethoxy^-methylbenzylbromid und 2-Benzoylpyridin-oxim [hergestellt nach J. Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)] in 7 Tagen das
1- (3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-benzoylpyridiniumbromid-oxim, Smp. 172-173° (aus Isopropanol).
109817/1771
Beispiele 49-50
49. a) Eine Lösung von 12,5 g 3,4-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid und 5,35 g 2-Pyridinaldehyd (frisch destilliert) in 30 ml Dimethylformamid wurde während 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann unter Rühren in 800 ml Essigester gegossen und der entstandene gelbe Niederschlag des l-(3,4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-2-formylpyridinium-bromids, Smp. 111-112°, abfiltriert.
b) Zu einer aus 2,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,7 g Kaliumhydroxid in 15 ml Methanol bereiteten Hydroxylaminlösung wurde eine Lösung von 9,15 g l-(3,4-Dimethoxy-2~ methyl)-benzyl-2-formylpyridinium-bromid in 10 ml Methanol gegeben.
Das Gemisch wurde während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann auf 0° abgekühlt und unter Rühren in 1000 ml Aether gegossen. Der Niederschlag wurde abgetrennt, aus Methanol umkristallisiert und ergab das l-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oxim, Smp. 152-154°.
In analoger Weise wurde erhalten ;
50. aus 1-(3,4-Dimethoxy-2-methyl)-benzyl-2-formylpyridiniumbromid und methanolischer Semicarbazidlösung (aus Semicarbazid-hydrochlorid und Kaliumcarbonat) das 1-(3,4-Dimethoxy-2-methylbenzyl)-2-fonnylpyridinium-bromid- semicarbazon, Smp. 178-178,5° (aus Methanol/Essigester).
109812/1771
ig
B. Herstellung von Benzylbromiden
Beispiele 51-55
der
Eine Anzahl/in den vorgehenden Beispielen verwendeten Benzylbromiden wurde aus leicht zugänglichen Grundstoffen synthetisiert. Durch Brommethylierung von Benzolderivaten wurden folgende Benzylbromide erhalten ;
51. S^-Dimethoxy-Z-methylbenzylbromid
Ein Gemisch von 91 g 2,3-Dimethoxytoluol, 20 g Paraformaldehyd, 68,5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 300 ml Benzol wurde unter Rühren bei 0" mit Bromwasser stoff säure gesättigt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, Das verbleibende Rohprodukt wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab das Benzylbromid, Smp. 68-70". Durch nochmalige Umkristallisation erhöhte sich der Smp. auf 70-72°.
Das Produkt kann auch aus 2,3-Dimethoxytoluol und Monobromdimethylather in bekannter Weise erhalten werden. In analoger Weise wurden hergestellt :
52. aus 3,4-Dimethoxytoluol das
4,5-Dimethoxy-2-methylbenzylbromid, Smp. 31,5-33 (aus Hexan);
53. aus 3,4-Dimethoxycumol, Kp. 123-130°/13 Torr, das 4,5-Dimethoxy-2-isopropylbenzylbromid, das ohne weitere Reinigung für die in Beispiel 5 beschriebene Umsetzung verwendet wurde. 10981;!/
Das 3,4-Dimethoxycumol wurde aus 4-Isopropylcatechol (als Natriumsalz) und Dimethylsulfat in bekannter Weise erhalten.
54. aus 1,2,3-Trimethoxybenzol[hergestellt nach A. Oliviero und Mitarb, Gazz. Chim. Ital. 2£> 363 (1948)1 das 2,3,4-Trimethoxybenzylbromid, das ohne weitere Reinigung für die in Beispiel 9 beschriebene Umsetzung verwendet wurde.
55. aus 2,3-Diäthoxytoluol, Kp. 123-127C/12 Torr (hergestellt aus 3-Methylcatechol und Diäthylsulfonat in bekannter Weise) das
3,4-Diäthoxy-2-methylbenzylbromid, Smp. 39-44: (aus Hexan).
Beispiele 56-59
Weitere Benzylbromide wurden durch Umsetzung der Benzylalkohol mit konz. HBr erhalten:
56. 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid
Eine Lösung von 40 g 3,4,5-Trimethoxybenzylalkohol in 312 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren bei -1O- mit Bromwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat neutralisiert, filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols verblieb das Produkt als fast farbloses OeI, das ohne weitere Reinigung für die in Beispiel 6 beschriebene Umsetzung verwendet wurde.
In analoger Weise wurden hergestellt :
57. aus 2,3-Dimethoxybenzylalkohol das
2,3-Dimethoxybenzylbromid, das ohne weitere Reinigung für die in Beispiel 7 beschriebene Umsetzung verwendet wurde.
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510
58. aus 3,4-Dimethoxybenzylalkohol das 3,4-Dimethoxybenzylbromid, das ohne weitere Reinigung für die in den Beispielen 3, 14 und 15 beschriebenen Umsetzungen verwendet wurde.
59. aus 4-Chlorbenzylalkohol das 4-Chlorbenzylbromid, das ohne weitere Reinigung für die in den Beispielen 16 und 31 beschriebenen Umsetzungen verwendet wurde.
Beispiel 60 5-Aethyl-2-pyridinaldoxim
Ein Gemisch von 24 g 5-Aethyl-2-methylpyridin, 80 ml Eisessig und 18 ml 30%igem Wasserstoffperoxid wurde während 3 Stunden auf 80° erwärmt. Es wurden weitere 6 ml 30%iger Wasserstoffperoxid zugesetzt und zusätzliche 3 Stunden auf 80' erwärmt. Dann wurde das Gemisch im Wasserstrahlvakuum so weit wie möglich eingeengt und der Rückstand in 50 ml Acetanhydrid aufgenommen. Die Lösung wurde auf 95C erwärmt, wodurch eine exotherme Reaktion ausgelöst wurde und die Lösung zum Sieden kam. Sie wurde für 2 Stunden am Rückfluss gehalten und dann am Wasserstrahlvakuum fraktioniert destilliert, wobei das 2-Acetoxymethyl-5-,äthylpyridin erhalten wurde, Kp. 138-140^/12 Torr.
Eine Lösung von 15 g 2-Acetoxymethyl-5-äthylpyridin, 70 ml Eisessig und 16 ml 30%igem Wasserstoffperoxid wurde während 3 Stunden auf 80° erwärmt. Weitere 8 ml des Wasserstoffperoxids wurden weitere 3 Stunden erwärmt. Dann wurde am Wasserstrahlvakuum eingeengt zugesetzt und/der Rückstand in 60 ml 6n Salzsäure aufgenommen. Die
Lösung wurde während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und der
109817/1771
169F101
Hauptteil der Salzsäure wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und gründlich mit Aether extrahiert. Der nach Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wurde destilliert und ergab 5-Aethyl-2-formylpyridin, Kp, 85 106 /12 Torr,
Eine aus 1,94 g Hydroxylamin -hydrochlorid, 2,35 g Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser bereitete Lösung wurde zu der Lösung von 3,7 g 5-Aethyl-2-formylpyridin in 10 ml Aethanol gegeben und das Gemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen erhielt man das 5-Aethyl-2-pyridinaldoxim, Smp. 148-149".
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    in welcher
    R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, oder R, in 3- oder 5-Stellung auch die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenoxy- oder eine Aralkoxygruppe,
    R? Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe,
    Ro Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbony!gruppe oder die Cyanogruppe,
    R, Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe,
    R1- Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen bis Atomnummer 35, oder die Nitrogruppe,
    R, Wasserstoff, oder wenn R2, R3, R, und R1- gleichzeitig Fluor
    bedeuten, ein Fluoratom,
    109812/1771
    13 169*101
    R7 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die Phenylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine durch niedere Alkylgruppen oder durch Halogen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder die 2 Pyridylgruppe,
    R^ die Hydroxygruppe, eine niedere Alkcxygruppe, eine niedere Aralkoxygruppe oder die Ureidogruppe,
    X Brom oder Chlor, und
    unter der Bedingung
    (1) dass nicht mehr als drei der Symbole R9, R-,, R. und R5 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
    (2) dass nicht mehr als zwei der Symbole R^, R, und Rc- gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Rj die Methylgruppe i^t,
    (3) dass nicht mehr als zwei der Symbole Rp, R/ und R^ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R^ eine niedere Alkoxy-
    /R7
    gruppe ist und die Gruppe - C^ .„ in 2 - Stellung stellt,
    8
    und
    (4) dass nicht mehr als eines der Symbole Rt und R, Wasserstoff bedeutet, wenn R9 und Rc gleichzeitig eine niedere Alkoxy-
    /R7
    gruppe darstellen und die Gruppe "C-^\m i-n 2-Stellung steht, bedeutet,
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester des Benzylalkohol der Formel
    10 9 8 17/1771
    (H)
    in welcher
    Rp, R-, R# , Rc, Rfi und X die in Anspruch l definierte Bedeutung haben, mit einem Pyridinderivat der Formel
    (III)
    in welcher
    R, , R7 und Rq die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben , in an sich bekannter Weise umsetzt.
  3. 3. Stoff Zusammensetzungen aus einer gem'äss Anspruch 1 definierten Verbindung als Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen, in denen der Wirkstoffgehalt zwischen 1% und 90% beträgt.
    DAP/ja/27.11.67
    109817/1771
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