NO123894B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO123894B
NO123894B NO17107867A NO17107867A NO123894B NO 123894 B NO123894 B NO 123894B NO 17107867 A NO17107867 A NO 17107867A NO 17107867 A NO17107867 A NO 17107867A NO 123894 B NO123894 B NO 123894B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bromide
hydrogen
group
carbon atoms
oxime
Prior art date
Application number
NO17107867A
Other languages
English (en)
Inventor
K J Doebel
J W H Watthey
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Publication of NO123894B publication Critical patent/NO123894B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente terapeutisk virksomme benzylpyridiniumsalter.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente terapeutisk virksomme benzyl-pyr idiniumsalter .
Det er blitt funnet at de nye forbindelser med formel hvor betegner hydrogen- eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer,
R2og R^ uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksy méd 1-4 karbonatomer, fluor, klor, brom- eller nitro,
R^og Rf. hydrogen, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, fluor, klor, brom eller nitro,
Rg hydrogen, eller når R2, R-^, R^ og R^ samtidig, betyr fluor,, et f luar atom,
R^hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl, eller lavere alkoksykarbonyl,
Rg hydroksygruppen, en lavere alkoksygruppe, en lavere aralkoksygruppe eller en ureidogruppe,
X brom eller klor, og
under den betingelse
(1) at ikke mer enn tre av symbolene R2/ R^, R 4 og R^samtidig betyr hydrogen>(2) at:ikke mer enn;toav symbolene R^, R^ og R^ samtidig betyr hydrogen, når R2er en metylgruppe, (3) at ikke mer enn to av symbolene R2, R4 og R^samtidig betyr hydrogen, når-er en lavere alkoksygruppe og gruppen
står i 2-stilling og (4) at ikke mer enn et av symbolene R3og R^betyr hydrogen når R2og R^ samtidig er en lavere alkoksygruppe og gruppen
står i 2-stilling, oppviser interessante farmakologiske egenskaper, pe formår å senke blodtrykket og kan således finne anvendelse som hypdtensiva. Videre har noen av de under formel I fallende forbindelser sympathomimetiske egenskaper. Forbindelser med formel I fremstilles idet man omsetter en reaksjonsdyktig ester av en benzylalkohol med formel II,
hvor 1*2, R-j» R^/ R5/ Rg og X har den foran angitte
betydning,
med et pyridinderivat med formel III
hvor R^, R7 og Rfl har den foran angitte betydning,
på i og for seg kjent mate.
Etter en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelsene med formel I oppnås når man omsetter en kvartær karbonylforbindelse med formel IV hvor R^, R2, R3,<R>4,<R>5,<R>6, R? og X har foran angitte
betydning,
med hydroksylamin, et lavere alkoksyamin, et aralkoksyamin eller med semikarbazid på i og for seg kjent måte.
Forbindelsen med formel I, spesielt oksimene og oksimeterene, kan opptre i syn- og antiform.
De reaksjonsdyktige esterne av benzylalkohol med formel II er tildels oppnåelige i handelen, andre er kjente fra litteraturen. De ikke tidligere beskrevne forbindelser med formel II kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter fra kjente grunnstoffer, f.eks. fra de tilsvarende substituerte benzaldehyder eller benzosyrer henholdsvis benzo-syreestere, som reduseres til de tilsvarende benzylalkoholer, hvilke f.eks. ved behandling med halogenhydrogen gir de onskede benzylhalogenider. Videre kan egnede substituerte benzolderivater overfores ved halometyler-ing til benzylhalogenider med formel II. Kjente halometylerings-midler er f.eks. monobromdimetyleter eller formaldehyd/halogenhydrogen.
I benzylpyridinium-bromidene og -kloridene med formel I kan anionet X utveksles etter kjente fremgangsmåter med andre farmasoytisk uskadelige anioner. Som eksempler på slike anioner skal nevnes de av fosfor-, svovel-, metansulfon-, eddik-, melke-, rav-, eple-, ftal-, vin- og embonsyre.
Med den foran anvendte betegnelse "lavere alkyl", også hvor
den opptrer som bestanddel av betegnelsene "lavere alkoksy" og "lavere alkoksykarbonyl" defineres mettede enverdige ålifatiské rester, som kan inneholde inntil 6 karbonatomer. i disse rester kan karbonkjeden være rett eller forgrenet og som eksempler på slike rester skal nevnes metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butylgruppen såvel som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy-, isobutoksy- og sek. butoksygruppen. Ureidogruppen er gruppen
-NHCONH2(Nomenklatur etter Chemical Abstracts).
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan administreres varmblodige dyr for senkning av blodtrykket og da i terapeutisk virksomme doser i form av stoffsammensetninger med organiske, eller uorganiske, faste eller flytende bærestoffer, som egner seg for den orale, rektale eller parenterale administrasjon. Dags-dosen av aktivstoffene ifolge oppfinnelsen kan ligge mellom 0,1 mg/kg og 10 mg/kg, fortrinnsvis mellom 0,5 og 5 mg/kg.
I de folgende eksempler er temperaturene angitt i Celsius-grader, prosenter er vektprosenter.
EKSEMPLER
A. Fremstilling av benzylpyridiniumsalter
EKSE MPEL 1
En opplosning av 54 g 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid smp. 70-72°, (sml. eksempel I ) og 27 g 2-pyridinaldoksim i 162 ml dimetylformamid holdes i lbpet av 18 timer ved 30°. De ut-fallende krystaller filtreres fra og filtratet helles under roring langsomt i 2000 ml tetrahydrofuran. Det amorfe bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres felles med det krystalline materiale to ganger fra metanol, hvorved det rene l-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-formylpyridiniumbromid-bksim oppnås i fargelose krystaller, smp. 166,5 - 168°.
EKSEMPLER 2- 8
Under anvendelse av/ de i eksempel 1 angitte reaksjonsbetingelser oppnås analogt: 2. fra 3,4-dimetoksybenzylbromid og 2-pyridinaldoksim 1-C3,4-dimetoksybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, lysegule krystaller, smp. 168-171,5° (fra metanol); 3. fra 4,5-dimetoksy-2-metylbenzylbromid (smp. 31,5-33° fra heksan) og 2-pyridinaldoksim 1-(4^ 5-dimetoksy-2-metylbenzyl>-2-formylpyridiniumbromid-oksimet, fargelose krystaller, smp. 178,5-181° (fra metanol)-; 4. fra 4,5-dimetoksy-2-isopropylbenzylbromid og 2-pyridinaldoksim 1-(4,5-dimetoksy-2-isopropylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 147-148° (spaltning) (fra metanol/ eddikéster); 5.. fra 3,4,5-trimetoksybenzylbromid og 2-pyridinaldoksim 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, fargelose krystaller, smp. 155-157,5° (fra metanol); 6. fra 2, 3, 4-trimetoksybenzylbromid og 2-pyridinaldoksim 1-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 160-161,5° (fra metanol);7. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 3-pyridinald^ oksim
1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 164-165,5° (fra etanol);
8. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 4^pyridinaldoksim
1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-4-formylpyridiniumbromid-oksimet, smp. 206,5-207,5° (fra metanol).
EKSEMPLER - 9- 14- _
Under anvendelse av de i eksempel 1 angitte réaksjoirsbétingelser, dog med den forskjell åt det blir arbeidet ved værelsetemperatur i stedet for ved 30°, oppnår man på analog måte:'■-
9. fra 3,4-dimetdksy-2-metylbénzylbromid og 2-acétylpyridin-oksim (fremstilt ifolge J. Am. Ghém. Soc. 79, 481 (1957)) 1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-acetylpyridiniumbromid-smp. 128-129,5° (fra isopropahol/eddikester); 10. fra 2,5-dimetoksybenzylbromid, smp. 68-75° og 3-pyridinaldoksim 1-(2,5-dimetoksybenzyl)-3-formylpyridinium-bromidoksimet, smp. 177-178° (fra metanol); 11. fra 3,4-dimetoksybenzylbromid og 3-acetylpyridinoksim (fremstilt ifolge J\ Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)), 3-acetyl-l- (3, 4-dimetoksybenzyl) -pyridinium-bromid-oksimet, smp. 214-214,5° (fra metanol); 12. fra 3,4-dimetoksybenzylbromid bg 3-pyridinaldoksim 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-3-formylpyridinium-bromidoksimet, smp. 212-212,5° (fra metanol) ; 13. fra 4-klorbenzylbromid og 3-pyridinaldoksim 1-(4-klorbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 195-196,5° (fra etanol); 14. fra 4-fluorbenzylbromid og 2-pyridinaldoksim 1-(4-fluorbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 181-182,5° (fra etanol).
EKSEMPLER 15- 18
Under anvendelse av de i eksempel 1 angitte reaksjonsbetingelser, dog med den forskjell at det blir arbeidet ved værelsetemperatur og kortere enn 18 timer, oppnår man:
15. fra 3, 4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 3-metyl-2-pyridinaldoksim (fremstilt ifolge Ginsburg + Wilson, "J. Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)) ved 2 timers reaksjonstid 1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-formyl-3-metyl-pyridinium-bromid-oksimet, fargelose krystaller, smp. 154-155,5° (fra etanol); 16. fra 3-nitrobenzylbromid og 3-pyridinaldoksim i 45 minutter 1-(3-nitrobenzyl)-3-formyl-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 231-232° (fra metanol/etanol); 17. fra 3,4-dimetoksy-2-metyl-benzylbromid og 3-pyridinaldoksim-O-benzyleter i lopet av 15 minutter 1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-O-benzyloksimet, smp. 150-151° (fra isopropanol); 18. fra 3,4-dimetoksybenzyl-2-metyl-benzylbromid og 3-pyridinaldoksim-O-fenetyleter i lopet av 10 minutter 1- (3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-3-formylpyridiniumbromid-0- fenyletyloksimet, smp. 167-167,5° (fra isopropanol).
EKSEMPLER 19- 39
Under anvendelse av de i eksempel 1 angitte reaksjonsbetingelser, dog med den forskjell at det blir arbeidet ved værelsetemperatur og lengere enn 18 timer, oppnår man: 19. fra 3,4-dietoksy-2-metylbenzylbromid (smp. 39-44°) og 2- pyridinaldoksim ved 4-dagers reaksjonstid 1- (3,4-dietoksy-2-metylbenzyl-2-formylpyridiniumbromid-oksimet; smeltepunkt 139-140°. 20. fra 3-nitrobenzylbromid og 2-pyridinaldoksim ved 5 dagers reaksjonstid 2- formyl-(3-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 189-190° (fra metanol); 21. fra 4-brombenzylbromid og 2-pyridinaldoksim ved 6 dagers reaksjonstid 1-(4-brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 167-168° (fra isopropanol),.
22. fra 3-nitrobenzylbromid og 2-pyridinaldehyd-semikarbazon (sml. Beilstein 21, I, 288) ved 5 dagers reaksjons-varighet
1- (3-nitrobenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-semikarba-zonet smp. 214-216°;
23. fra 2-nitrobenzylbromid og 2-pyridinaldoksim etter 3 dager
2- formyl-l-(2-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 177-178° (fra etanol);
2 4. fra 4-brombenzylbromid og 3-pyridinaldoksim etter 7 dager
1-(4-brombenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 207-208° (fra etanol);
25. fra 4-klorbenzylbromid og 2-pyridinaldoksim etter 2 dager
1- (4-klorbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 166-167,5° (fra isopropanol);
26. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 2-pyridylgly-oksylsyre-etylester etter 4 dager
2- [l-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-pyridinium]-glyoksyl-syre-etylester-oksim-bromidet med smp. 160-161°
(fra isopropanol); 27. fra 3-nitrobenzylbromid og 2-acetylpyridin-oksim etter 17 dager
2-acetyl-l-(3-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 181-182° (spaltning) (fra metanol/eddikester/ petroleter);
28. fra 4-metoksybenzylbromid og 2-acetylpyridin-oksim etter 2 dager
2-acetyl-l-(4-metoksybenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 143-145,5° (fra isopropanol);
29. fra 4-metoksybenzylbromid og 2-pyridinaldoksim etter
14 dager
2-formyl-1-(4-metoksybenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 150-150,5° (fra etanol);
30. fra 4-klorbenzylbromid og 2-acetylpyridin-oksim etter
15 dager
2-acetyl-l-(4-klorbenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet,
smp. 149,5-150,5° (fra isopropanol);
31. fra 4-brombenzylbromid og 2-pyridinaldehyd-semikarbazon (Beilstein 21, I, 288) etter 56 dager
1- (4-brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-semikarbazonet, smp. 178,5-180° (fra metanol);
32. fra 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromid og 2-pyridinaldoksim
. etter 42 dager
2- formyl-l-pentafluor-benzylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 170-172° (fra isopropanol);
33. fra 2-brombenzylbromid og 2-pyridinaldoksim etter 42 timer
1-(2-brombenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 170,5-171° (fra isopropanol/fortynnet HBr);
34. fra 4-metoksybenzylbromid og 3-pyridinaldoksim etter
35 dager
3- formyl-1-(4-métoksybenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 146-147° (fra etanol);
35. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 2-pyridinaldoksim-O-propyleter etter 127 dager
1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-O-propyloksimet, smp. 108-110° (fra eddikester/isopropanol);
36. fra 4-nitrobenzylbromid og 2-pyridinaldoksim etter
17 dager
2- formyl-1-(4-nitrobenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 169,5-171,5° (fra metanol);
37. fra ,3-brombenzylbromid og 3-pyridinaldoksim etter
2 dager
1-(3-brombenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 110-111,5° (fra metanol);
38. fra 2-brombenzylbromid og 3-pyridinaldoksim etter 2 dager
1- (2-brombenzyl)-3-formylpyridinium-bromid-oksimet,
smp. 145,5-146° (fra etanol);
39. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 3-acetylpyridin-oksim etter 98 dager
3- acetyl-l-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-pyridinium-bromid-oksimet, smp. 200-200,5° (fra etanol);
EK SMEPLER 40r41
40. En opplosning av 9,45 g 3-fluorbenzylbromid og 6,1 g 2- pyridinaldoksim i 35 ml tetrametylensulfon står til henstand i 7 dager ved værelsetemperatur. Det krystalline bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol/metanol og gir 1-(3-fluorbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 172-175°.
På analog måte oppnås:
41. fra 3,4-dimetoksy-2-metylbenzylbromid og 2-benzoyl-pyridin-oksim (fremstilt ifolge J. Am. Chem. Soc. 79, 481 (1957)) i 7 dager
1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-benzoylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 172-173° (fra isopropnaol).
EKSEMPLER'42.- 43
42. a) En opplosning ay 12,5 g 3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl-bromid og 5,35 g 2-pyridinaldehyd (frisk destillert) i 30 ml dimetylformamid står til henstand 18 timer under
nitrogen ved værelsetemperatur. Blandingen helles så
i 800 ml eddikester under roring og det dannede gule bunnfall av 1-(3,4-dimetoksy-2-metyl)-benzyl-2-formyl-pyridinium-bromid, smp. 111-112°, filtreres fra. b) Til en av 2,4 g hydroksylamin-hydroklorid og 1,7 g kaliumhydroksyd i 15 ml metanol tillaget hydroksylamin-opplbsning tilsettes en opplosning av 9,15 g l-(3,4-dimetoksy-2-metyl)-benzyl-2-formylpyridinium-bromid i 10 ml metanol.
Blandingen oppvarmes i lopet av 30 minutter på dampbadet, avkjoles så til 0° og helles under roring i 1000 ml eter.Bunnfallet skilles fra, omkrystalliseres fra metanol og gir 1-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid-oksimet, smp. 152-154°.
På analog måte oppnås:
43. fra 1-(3,4-dimetoksy-2-metyl)-benzyl-2-formyl-pyridinium-bromid og metanolisk semikarbazidopplosning
(fra semikarbazid-hydroklorid og kaliumkarbonat)
i-(3,4-dimetoksy-2-metylbenzyl)-2-formylpyridinium-bromid- semikarbazon, smp. 178-178,5° (fra metanol/ eddikester).
B. Fremstilling av de som mellomprodukter anvendte benzylbromider.
EKSEMPLER I- V
En rekke av de i de foregående eksempler anvendte benzylbromider syntetiseres av lett tilgjengelige grunnstoffer. Ved brom-métylering av benzolderivater oppnås f6lgende benzylbromider:
i 3, 4- dimetoksy-2- metvlbenzylbromid
En blanding av 91 g 2,3-dimetoksytoluen, 20 g paraformal-dehyd, 68,5 ml 46%' ig bromhydrogensyre og 300 ml benzen mettes under roring ved 0° med bromhydrogensyre. Den organiske fase skilles fra, vaskes med mettet koksalt-opplosning, torkes over vannfritt magnesiumsulfat og befris for opplosningsmidlet i vakuum. Det tilbakeblivende råprodukt omkrystalliseres fra petroleter og gir benzylbromidet, smp. 68-70°. Ved flere gangers omkrysta11isasjon forhoyes smp. til 70-72°. Produktet kan også oppnås på kjent måte fra 2,3-dimetoksytoluen og monobromdimetyleter.
På analog, måte fremstilles:
II fra 3,4-dimetoksytoluen
4,5-dimetoksy-2-metylbenzylbromidet, smp. 31,5-33°
(fra heksan);
III fra 3,4-dimetoksycumol, kp. 123-130°/13 torr,
4,5-dimetoksy-2-isopropylbenzylbromidet, som anvendes uten ytterligere rensning for den i eksempel 5 beskrevne omsetning.
3,4-dimetoksycumol oppnås fra 4-isopropylkatekol (som natriumsalt) og dimetylsulfat på kjent måte.
IV fra 1, 2,3-trimetoksybenzen (fremstilt ifolge A. Oliviero og Mitarb. Gazz. Chim. Ital. 87, 363 (1948)) 2,3,4-trimetoksybenzylbromid, som anvendes uten ytterligere rensning for den i eksempel 9 beskrevne omsetning.
V fra 2,3-dietoksytoluen, kp. 123-127°/12 torr
(fremstilt fra 3-metylkatekol og dietylsulfonat på kjent måte)
3, 4-dietoksy-2-metylbenzylbromidet, smp. 39-44° (fra heksan).
EKSEMPLER VI - IX ■
Ytterligere benzylbromider oppnås ved omsetning av benzylalkoholer med konsentrert HBr:
VI 3, 4, 5- trimetoksyben' zylbromid
En opplosning av 40 g 3,4,5-trimétoksybenzylalkohol i 312 ml torr benzen mettes under roring ved -10° med bromhydrogen. Reaksjonsblandingen noytraliseres med vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og filtratet
torkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordamp-ning av benzenet forblir produktet som nesten fargelos olje, som uten ytterligere rensning anvendes for den i eksempel 6 beskrevne omsetning.
På analog måte fremstilles:
VII fra 2,3-dimetoksybenzylalkohol
2.3- dimetoksybenzylbromid, som anvendes uten ytterligere rensning for den i eksempel 7 beskrevne omsetning.
VIII fra 3,4-dimetoksybenzylalkohol
3.4- dimetoksybenzylbromid, som anvendes uten ytterligere rensning for de i eksemplene 3, 14 og 15 beskrevne omsetninger.#
IX frå 4-klorbenzylalkohol
4-klorbenzylbromidet, som uten ytterligere rensning anvendes for de i eksemplene 16 og 31 beskrevne omsetninger.
EKSEMPEL X
5- etyl- 2- pyridinåldoksim
En blanding av 24 g 5-etyl-2-metylpyridin, 80 ml iseddik og 18 ml 30%'ig hydrogenperoksyd oppvarmes i lopet av 3 timer på 80°. Det tilsettes ytterligere 6 ml 30%'ig hydrogenperoksyd og oppvarmes i tillegg 3 timer på 80°. Deretter konsentreres blandingen i vannstrålevakuum så langt som mulig og resten opptas i 50 ml acetanhydrid. Opplosningen oppvarmes på 95°, hvorved den eksoterme reaksjonen utloses og opplosningen kommer til kokning. Den holdes 2 timer ved tilbakelop og destilleres fraksjonert ved vannstrålevakuum, hvorved 2-acet-oksymetyl-5-etylpyridin oppnås, kp. 138-140°/12 torr.
En opplosning av 15 g 2-acetoksymetyl-5-etylpyridin, 70 ml iseddik og 16 ml 30%<1>ig hydrogenperoksyd oppvarmes ytterligere 3 timer. Ytterligere tilsettes 8 ml av hydrogenperoksydet og
oppvarmes ytterligere 3 timer. Deretter konsentreres ved vannstrålevakuum og resten opptas i 60 ml 6-n saltsyre. Opplosningen oppvarmes i 1 time på dampbadet og hoveddelen av saltsyren fjernes i vakuum.'Resten opploses i vann, opplosningen innstilles alkalisk med natronlut og ekstraheres grundig med eter. Den etter fordampningen av eteren tilbakeblivende rest destilleres og gir 5-etyl-2-formylpyridin, kp. 85-106°/12 torr.
En av 1,94 g hydroksylamin-hydroklorid, 2,35 g natriumbikarbo-nat og 10 ml vann tilberedt opplosning tilsettes opplosningen av 3,7 g 5-etyl-2-formylpyridin i 10 ml etanol og blandingen oppvarmes i 1 time på dampbadet. Etter avkjoling oppnår man 5-etyl-2-pyridinaldoksimet, smp. 148-149°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzylpyridiniumsalter med formel
    hvor R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, R2 og R3 uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, fluor, klor, brom eller nitro, R4 og R^ hydrogen, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, fluor, klor, brom eller nitro, R6 hydrogen,-, eller når R.,, R3 , R4 og R5 samtidig betyr fluor, et flupratom, R7 hydrogen,- lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller lavere alkoksykarbonyl, Rg hydroksygruppen, en lavere alkoksygruppe, en lavere aralkoksygruppe eller en ureidogruppe, X brom eller klor, og under den betingelse (1) at ikke mer enn tre av symbolene R2 , R^, R4 og R^ samtidig betyr hydrogen, (2) at ikke mer enn to av symbolene R3, R4 og R^ samtidig betyr hydrogen når R2 er en metylgruppe, (3) at ikke mer enn to av symbolene R2 , R^ og R^ samtidig betyr hydrogen når R3 er en lavere alkoksygruppe og gruppen
    står i 2-stilling, og (4) at ikke mer enn et av symbolene R3 og R4 betyr hydrogen når R2 og R5 samtidig er en lavere alkoksy gruppe og gruppen
    står i 2-stilling, karakterisert ved at man a) omsetter en reaksjonsdyktig ester av benzylalkohol med formel
    hvor , R3 , R4 , R5 , R6 og X har den foran angitte betydning, med et pyridinderivat med formel
    hvor R, , R„ og RQ har den foran angitte betydning, 1 / o ellerb) omsetter en karbonylforbindelse med formel
    hvor R^ , R2/ R^/ R^/ R5 , <R> q, Rrj og X har den foran angitte betydning, med hydroksylamin, et lavere alkoksyamin, et aralkoksyamin eller med semikarbazid, på i og for seg kjent måte. Anførte publikasjoner: CK. Bradsher et.al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 25, s. 757 (1960)
NO17107867A 1966-12-21 1967-12-20 NO123894B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60341866A 1966-12-21 1966-12-21
US68531767A 1967-11-24 1967-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO123894B true NO123894B (no) 1972-01-31

Family

ID=27084423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO17107867A NO123894B (no) 1966-12-21 1967-12-20

Country Status (13)

Country Link
AT (1) AT278783B (no)
BE (1) BE708316A (no)
CH (1) CH487154A (no)
DE (1) DE1695101A1 (no)
DK (1) DK118876B (no)
ES (1) ES348464A1 (no)
FR (2) FR1550578A (no)
GB (1) GB1210519A (no)
GR (1) GR37786B (no)
IL (1) IL29176A (no)
NL (2) NL6717412A (no)
NO (1) NO123894B (no)
SE (1) SE337373B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1600969A (en) * 1977-01-07 1981-10-21 Acf Chemiefarma Nv Heterocyclic compounds
NL7905789A (nl) * 1979-07-26 1981-01-28 Tno 1-gesubstitueerde-hydroxyiminomethyl-pyridinium zouten, werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen, preparaten tegen organo-fosfaatvergiftingingen, alsmede werkwijze voor het bereiden van dergelijke preparaten.
US5206371A (en) * 1990-08-10 1993-04-27 Georgia Tech Research Corporation Quaternary pyridinium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL6717413A (no) 1968-06-24
FR1550578A (no) 1968-12-20
CH487154A (de) 1970-03-15
IL29176A (en) 1972-08-30
NL6717412A (no) 1968-06-24
FR7308M (no) 1969-09-29
DE1695101A1 (de) 1971-03-18
GR37786B (el) 1969-07-15
BE708316A (no) 1968-06-20
GB1210519A (en) 1970-10-28
AT278783B (de) 1970-02-10
ES348464A1 (es) 1969-06-16
SE337373B (no) 1971-08-09
DK118876B (da) 1970-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171078B (no) Pumpe
IE42208B1 (en) 3-amino-indazlecarboxylic acid derivatives,process for their preparation and their use as medicaments
US4278677A (en) Tetrahydropyridinyl indoles
EP1070716A1 (fr) Nouveaux dérivés de beta-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6043064B2 (ja) 新規イソオキサゾ−ル誘導体
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
JPS5849366A (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
DE2230592A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US3004979A (en) Oximes of certain tetrahydropyridine
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
NO119800B (no)
US3993764A (en) Treatment of depressive states and Parkinson&#39;s disease
NO123894B (no)
US3459767A (en) Aminomethylindoles
US4128552A (en) 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones
US4232031A (en) Process for preparation of piperidyl-indoles
US5023334A (en) Anthelmintic pyridinyl acylhydrazones
US4333939A (en) Tetrahydropyridinyl-indoles
US4105777A (en) Indoles
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
US3408355A (en) Thiaxanthene derivatives
US5011932A (en) Anthelmintic pyridinyl acylhydrazones derivatives
US3560512A (en) 3-substituted-2,1-benzisothiazoline-2,2-dioxides