RU2236410C2 - Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции - Google Patents
Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2236410C2 RU2236410C2 RU2003101910/04A RU2003101910A RU2236410C2 RU 2236410 C2 RU2236410 C2 RU 2236410C2 RU 2003101910/04 A RU2003101910/04 A RU 2003101910/04A RU 2003101910 A RU2003101910 A RU 2003101910A RU 2236410 C2 RU2236410 C2 RU 2236410C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- formula
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 0 COc(c(C(NC1=O)=Nc(c(*)n2)c1[n]2I)c1)ccc1S(N*)(=O)=O Chemical compound COc(c(C(NC1=O)=Nc(c(*)n2)c1[n]2I)c1)ccc1S(N*)(=O)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных пиразолопиримидинона формулы 1
где R1 представляет собой C1-С4-алкил, R2 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4-алкил, R3 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С6-алкил, и R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил или замещенный или незамещенный пирролил, в котором заместители, которые могут использоваться для R2, R3 и R4 представляют собой галоген, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пирролидина, пиперидина, пиррола, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил. Указанные соединения эффективны при лечении одной из мужских половых дисфункций - импотенции. Способ по настоящему изобретению включает стадию взаимодействия алкоксибензойной кислоты с пиразоламином с получением соответствующего соединения пиразоламида, стадию хлорсульфонирования пиразоламида с получением соответствующего хлорсульфонированного соединения, стадию взаимодействия хлорсульфонированного соединения с первичным амином R4NH2, где R4 имеет значения, указанные выше, с получением сульфонамида и стадию внутримолекулярной циклизации сульфонамида. Технический результат - получение целевых соединений экономичным образом с высоким выходом, чистотой. 6 з.п.ф-лы.
Description
область изобретения
изобретение относится к способу получения производных пиразолопиримидинона формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны при импотенции, включающему стадии хлорсульфонирования соединений пиразоламида формулы 2, с последующим аминированием первичным амином и внутримолекулярной циклизацией.
Формула 1
Формула 2
Соединения формулы 1 могут существовать в таутомерном равновесии, как показано ниже.
Соединения формулы 1 также могут содержать асимметричные центры и, таким образом, могут существовать как энантиомеры. Настоящее изобретение включает как рацемическую смесь, так и отдельные индивидуальные энантиомеры.
Предпосылки изобретения
Мужская эректильная дисфункция является одной из наиболее распространенных сексуальных дисфункций человека. Хотя эректильная дисфункция по происхождению может быть первично психогенной, она часто сопровождает хронические заболевания, такие как сахарный диабет, сердечные заболевания и различные неврологические заболевания. По оценкам примерно 2-7% мужского населения страдают импотенцией. Ее распространенность тесно связана с возрастом. Например, полагают, что 18-75% в возрастной группе от 55 до 80 лет страдают импотенцией.
Доступны различные средства лечения эректильной дисфункции, такие как консультирование, замещающая гормональная терапия, самостоятельная инъекция или трансуретральное применение сосудорасширяющих средств, вакуумные устройства и сосудистая хирургия. Однако данные терапевтические средства имеют ряд ограничений, таких как побочные эффекты, высокую стоимость и низкую эффективность.
Недавно в качестве терапевтического средства для лечения мужской эректильной дисфункции путем перорального введения был разработан силденафил (Sildenafil). Силденафил является первым в новом классе лекарственных средств, известных как ингибиторы фермента фосфодиэстеразы-5, специфично распространенного в тканях пещеристого тела, и индуцирует расслабление гладкомышечных клеток пещеристого тела, так что повышается поток крови в пенис, что приводит к эрекции. Силденафил проявил степень ответа, равную примерно 80%, у мужчин с эректильными дисфункциями органического происхождения.
С тех пор как был разработан силденафил, появились сообщения о различных соединениях для ингибирования фосфодиэстеразы-5. Из них, как сообщалось, соединения пиразолопиримидинона формулы 1 (патент KR №99-49384) были более действенными, чем силденафил, что основано на механизме ингибирования фосфодиэстеразы-5, и обладали лучшей селективностью относительно фосфодиэстеразы-6, распространенной в сетчатке, и фосфодиэстеразы-3, распространенной в сердце, со снижением побочных эффектов. Кроме того, указывалось, что соединения пиразолопиримидинона формулы 1 обладали улучшенной растворимостью и лучше метаболизировались в печени, что является очень важными факторами, влияющими на скорость всасывания при пероральном введении.
В патенте KR №99-49384 также описан способ получения соединений пиразолопиримидинона формулы 1, включающий стадии:
а) взаимодействия хлорсульфонированной алкоксибензойной кислоты с первичным амином с получением замещенной сульфонамидом бензойной кислоты;
b) взаимодействия полученной замещенной сульфонамидом бензойной кислоты с пиразоламином в присутствии реагента, активирующего карбоксильную группу, или агенты связывания карбоксильной группы с аминогруппой с получением соответствующего амидного соединения;
с) проведения внутримолекулярной циклизации полученного амидного соединения с получением соединения пиразолопиримидинона формулы 1.
Данная реакция представлена на схеме 1.
Схема 1
Однако указанный способ имеет некоторые недостатки. Во-первых, взаимодействие замещенной сульфонамидом бензойной кислоты с пиразоламином на стадии b) требует дорогостоящего связующего агента или активирующего реагента, такого как трихлорбензоилхлорид и EEDQ (N-этоксикарбонил-2-этокси-1,3-дигидрохинолин). Во-вторых, выход на стадии а), на которой хлорсульфонированная алкоксибензойная кислота взаимодействует с первичным амином с получением замещенной сульфонамидом бензойной кислоты, несколько низок, и, таким образом, уменьшает общий выход процесса.
Приводящие к настоящему изобретению интенсивные и исчерпывающие исследования, направленные на эффективное получение соединения пиразолопиримидинона, которое может использоваться для лечения импотенции, проведенные авторами настоящего изобретения, стремящимися избежать проблем, возникших ранее в данной области, привели к обнаружению того, что соединение пиразолопиримидинона может быть получено в мягких условиях, с высоким выходом, с высокой чистотой и экономичным образом путем хлорсульфонирования, аминирования первичным амином и внутримолекулярной циклизации соединения пиразоламида, полученного путем взаимодействия алкоксибензойной кислоты с пиразоламином.
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения производных пиразолопиримидинона формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения производных пиразолопиримидинона формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей.
Формула 1
Со ссылкой на схему 2 способ по настоящему изобретению включает стадии:
а) хлорсульфонирования соединения пиразоламида формулы 2 с получением хлорсульфонированного соединения формулы 3;
b) взаимодействия хлорсульфонированного соединения формулы 3 с первичным амином с получением соединения сульфонамида формулы 4; и
с) проведения внутримолекулярной циклизации соединения сульфонамида формулы 4 с получением соединения формулы 1.
Схема 2
где R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C3-алкилфторид или C3-C6-циклоалкил;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C2-C6-алкил, C1-C3-алкилфторид или C3-C6-циклоалкил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, C1-C6-алкилфторид, C3-C6-циклоалкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C10-алкил, замещенный или незамещенный C1-C9-алкенил, замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил, замещенный или незамещенный бензол или замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, изоксазола, тиазола, пиримидина, индана, бензтиазола, пиразола, тиадиазола, оксазола, пиперидина, морфолина, имидазола, пирролидина, тиенила, триазола, пиррола и фурила.
В качестве заместителя R2, R3 и R4 могут быть упомянуты C1-C10-алкил, C3-C6-циклоалкил, галоген, C1-C6-алкилфторид, C1-С10-алкилокси, замещенный или незамещенный бензол, или замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, изоксазола, тиазола, пиримидина, индана, бензтиазола, пиразола, тиадиазола, оксазола, пиперидина, морфолина, имидазола, пирролидина, тиенила, триазола, пиррола и фурила.
Предпочтительно R1 представляет собой C1-C3-алкил; R2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C6-алкил; R3 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C6-алкил; R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил, замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный пиридин или замещенный или незамещенный пиррол, где заместители R2, R3 и R4 представляют собой галоген, замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пирролидина, пиперидина, пиррола, и замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил.
Более предпочтительно, R4 представляет собой замещенный C1-C6-алкил, где заместителем является пирролидин.
Особенно предпочтительными являются следующие:
(1) 5-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он;
(2) 5-[2-пропокси-5-(1-метил-3-пирролидинилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он;
(3) 5-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Далее приводится подробное описание способа по настоящему изобретению согласно каждой стадии.
I. Стадия хлорсульфонирования (стадия a)
4-(2-алкоксибензамидо)-1-алкил-3-алкил-5-карбамоилпиразол формулы 2 непосредственно взаимодействует с хлорсульфоновой кислотой или взаимодействует со смесью хлорсульфоновой кислоты и подходящего количества тионилхлорида при подходящей температуре, 20°C или ниже, с получением хлорсульфонированного соединения формулы 3.
II. Стадия сульфонамидирования (стадия b)
Полученное хлорсульфонированное соединение взаимодействует с первичным амином в подходящем растворителе при подходящей температуре с получением соединения сульфонамида формулы 4.
Растворитель, который может использоваться при данном взаимодействии, включает спирт, дихлорметан и хлороформ, но не ограничивается ими. Специалист в данной области подберет подходящий растворитель из соображений растворимости исходного вещества, условий взаимодействия и т.д.
В качестве применяемого первичного амина может, предпочтительно, указываться 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидин, 3-аминометил-1-метилпирролидин или 2-аминометилпиридин. Количество первичного амина, применяемое в данной реакции, составляет не менее 2 эквивалентов относительно количества хлорсульфонированного соединения. Альтернативно при использовании акцептора кислоты, такого как третичный амин, захватывающего кислоту, генерируемую во время взаимодействия, первичный амин может использоваться в стехиометрическом количестве.
Температура взаимодействия данной реакционной смеси предпочтительно составляет 20°C или ниже. Соединение сульфонамида формулы 4 может быть получено из реакционной смеси и подвергнуто дальнейшей обработке на следующей стадии взаимодействия c). Или стадия c) может проводиться in situ просто путем добавления подходящего основания к реакционной смеси без выделения.
III. Стадия внутримолекулярной циклизации (стадия c)
Пиразолопиримидинон формулы 1 получают путем внутримолекулярной циклизации соединения сульфонамида формулы 4. Внутримолекулярную циклизацию проводят в присутствии подходящего основания при подходящей температуре. Например, в качестве подходящего основания могут быть указаны металлические соли спирта, металлические соли аммония, амин, гидриды, гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов и бициклические амидины, такие как DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) и DBN (1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен).
Растворитель, который может использоваться при внутримолекулярной циклизации, включает спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; простой эфир, включая тетрагидрофуран, диметоксиэтан и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол; ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он и пиридин.
Настоящее изобретение предлагает соединения сульфонамида формулы 4 реакционных стадий a) и b) с хорошим выходом и с высокой чистотой. И как указывалось ранее, стадия c) может проводиться in situ с соединением сульфонамида формулы 4, полученным на стадии b) в реакции в одной емкости, с сокращением таким образом общей процедуры реакции и выполнением эффективного синтеза соединения пиразолопиримидинона формулы 1.
В частности, по предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения даже при использовании третичного амина в качестве части заместителя R4 выход реакции был высоким.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения фармацевтически приемлемых солей соединения пиразолопиримидинона, представленного формулой 1, где фармацевтически приемлемые соли соединения пиразолопиримидинона могут быть получены путем добавления фармацевтически приемлемой свободной кислоты к соединению пиразолопиримидинона формулы 1. Примеры свободной кислоты включают неорганические кислоты, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д.; и органические кислоты, например, лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту.
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть достигнуто в свете следующих примеров, которые приведены лишь для иллюстрации, но никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример
Молекулярные структуры соединений по настоящему изобретению подтверждали инфракрасной спектрометрией, ультрафиолетовой спектрометрией, спектрометрией ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрией и элементным анализом типичных соединений путем сравнения рассчитанных значений с наблюдаемыми значениями.
Соединение пиразоламида формулы 2, которое является исходным веществом по настоящему изобретению, может быть получено с высоким выходом путем взаимодействия алкоксибензойной кислоты с пиразоламином, что проиллюстрировано на схеме 2.
<Получение> Получение 4-[2-пропоксибензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
К раствору 25 г 2-пропоксибензойной кислоты, растворенной в дихлорметане, добавляли 66 г тионилхлорида и перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. По окончании взаимодействия растворитель и избыток тионилхлорида отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли 200 мл дихлорметана (реакционный раствор 1). В другой емкости к 24 г 1-метил-3-пропил-4-амино-5-карбамоилпиразола в дихлорметане добавляли 13,4 г триэтиламина и 100 мг диметиламинопиридина, и затем охлаждали до 0°C, после чего туда медленно добавляли указанный реакционный раствор 1 при поддерживании температуры раствора при 0°C, и затем перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и затем растирали с гексаном с получением 39 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,05 (т, 3H), 1, 62 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 2,52 (т, 2H), 4,06 (c, 3H), 4,18 (т, 2H), 5,57 (шир.c, 1H), 7,09 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,73 (шир.c, 1H), 8,26 (дд, 1H), 9,45 (шир.c, 1H).
<Пример 1А> Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-2- пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
(Стадия a) Получение 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
К 23 мл хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0°C, добавляли 10 г 4-[2-пропоксибензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде при температуре 0°C и затем перемешивали в течение 1 часа с получением твердого вещества белого цвета, которое отфильтровывали и промывали водой. Полученное белое твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водой и соляным раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и растирали с гексаном с получением 9,14 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,92 (т, 3H), 1,08 (т, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,50 (т, 2H), 4,04 (c, 3H), 4,32 (т, 2H), 5,63 (шир.c, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,54 (шир.c, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,17 (шир.c, 1H).
(Стадия 2) Получение 4-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
К 9,14 г 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола в дихлорметане добавляли при 0°С 5 мл 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидина и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании взаимодействия реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Раствор последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и растирали со смесью гексан:этилацетат (10:1) с получением 9,69 г чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,06 (т, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,70 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 2,29 (c, 3H), 2,39 (м, 1H), 2,49 (т, 2H), 3,04 (м, 3H), 4,02 (c, 3H), 4,24 (т, 2H), 5,82 (шир.c, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,58 (шир.c, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,67 (д, 1H), 9,26 (шир.c, 1H).
(Стадия 3) Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
К раствору 9,59 г 4-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола, растворенного в 192 мл трет-бутанола, добавляли 4,02 г трет-бутоксида калия и затем перемешивали в течение 8 часов при кипячении в обратном холодильнике. По окончании взаимодействия реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли под вакуумом для удаления растворителя. Путем колоночной хроматографии остатка на силикагеле получали 7 г чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,99 (т, 3H), 1,15 (т, 3H), 1,56 (м, 4H), 1,79 (м, 4H), 2,02 (м, 3H), 2,28 (c, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,89 (т, 2H), 3,07 (м, 3H), 4,23 (т, 2H), 4,24 (c, 3H), 7,11 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 8,88 (д, 1H).
<Пример 1В> Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
(Стадия 1) Получение 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил) бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоил пиразола
К 32,8 мл хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0°C, последовательно, по каплям и порционно добавляли 8,48 мл тионилхлорида и 20 г 4-[2-пропоксибензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде с температурой 0°C. Через 1 час реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и растирали со смесью гексан:этилацетат (10:1) с получением 23 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,92 (т, 3H), 1,08 (т, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,50 (т, 2H), 4,04 (c, 3H), 4,32 (т, 2H), 5,63 (шир.с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,54 (шир.c, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,17 (шир.c, 1H).
(Стадии 2 и 3) Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
К 20,8 г 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола в этаноле при 0°С добавляли 11,3 мл 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидина и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К данному раствору добавляли 12 г этилата натрия и перемешивали в течение 5 часов при кипячении в обратном холодильнике. По окончании взаимодействия реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 9 концентрированной соляной кислотой. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и затем перекристаллизовывали из этанола с получением 18,4 г чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,99 (т, 3H), 1,15 (т, 3H), 1,56 (м, 4H), 1,79 (м, 4H), 2,02 (м, 3H), 2,28 (c, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,89 (т, 2H), 3,07 (м, 3H), 4,23 (т, 2H), 4,24 (c, 3H), 7,11 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 8,88 (д, 1H).
<Пример 2> Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-3- пирролидинилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
(Стадия 1) Получение 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что применяли на стадии 1 вышеуказанного примера 1B.
(Стадия 2) Получение 4-[2-пропокси-5-(1-метил-3-пирролидинилметиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
К 1,0 г 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола в дихлорметане при 0°С добавляли 516 мг 3-аминометил-1-метилпирролидина и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании взаимодействия реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и растирали с гексаном с получением 825 мг чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,06 (т, 3H), 1,60 (м, 3H), 1,99 (м, 3H), 2,34 (c, 3H), 2,40 (м, 6H), 2,85 (м, 1H), 2,94 (д, 2H), 4,03 (c, 3H), 4,24 (т, 2H), 5,82 (шир.c, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,58 (шир.c, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,88 (д, 1H), 9,29 (шир.c, 1H).
(Стадия 3) Получение 5-[2-пропокси-5-(1-метил-3-пирролидинилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
К раствору 825 мг 4-[2-пропокси-5-(1-метил-3-пирролидинилметиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола, растворенного в 10 мл трет-бутанола, добавляли 213 мг трет-бутилата калия и перемешивали в течение 8 часов при кипячении в обратном холодильнике. По окончании взаимодействия реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Путем колоночной хроматографии сырого продукта на силикагеле получали 719 мг чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,00 (т, 3H), 1,16 (т, 3H), 1,60 (м, 1H), 1,82 (м, 2H), 2,02 (м, 3H), 2,38 (c, 3H), 2,50 (м, 4H), 2,90 (т, 2H), 3,01 (д, 2H), 4,23 (т, 2H), 4,25 (c, 3H), 7,12 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 8,88 (д, 1H).
<Пример 3> Получение 5-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
(Стадия 1) Получение 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
Указанное в заголовке соединение получали тем же способом, что применяли на стадии 1 вышеуказанного примера 1B.
(Стадия 2) Получение 4-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола
К 1,0 г 4-[2-пропокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола в дихлорметане при 0°С добавляли 0,47 мл 2-аминометилпиридина и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании взаимодействия реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта и растирали с гексаном с получением 955 мг чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,05 (т, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 2,49 (т, 2H), 2,65 (шир.c, 1H), 4,02 (c, 3H), 4,25 (т, 2H), 4,28 (д, 2H), 5,79 (шир.c, 1H), 6,28 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 9,22 (шир.c, 1H).
(Стадия 3) Получение 5-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она
К раствору 955 мг 4-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола, растворенного в 12 мл трет-бутанола, добавляли 244 мг трет-бутилата калия и затем перемешивали в течение 8 часов при кипячении в обратном холодильнике. По окончании взаимодействия реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с получением 821 мг чистого указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,02 (т, 3H), 1,15 (т, 3H), 1,85 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 2,93 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 4,26 (c, 3H), 4,41 (д, 2H), 6,30 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,86 (д, 1H), 10,82 (шир.c, 1H).
По настоящему изобретению производные пиразолопиримидинона формулы 1 могут быть получены с высоким выходом с высокой чистотой. Кроме того, могут применяться недорогие реагенты, так что они могут быть получены экономичным образом.
Настоящее изобретение было описано в иллюстративной манере и следует понимать, что используемая терминология предназначена по существу для описания, а не для ограничения. В свете описанного выше возможно много модификаций и вариаций настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретения данное изобретение может быть осуществлено иначе, чем оно конкретно описано.
Claims (7)
1. Способ получения производных пиразолопиримидинона формулы 1
где R1 представляет собой С1-C4-алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4-алкил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный C2-C6-алкил;
R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил или замещенный или незамещенный пирролил,
в котором заместители, которые могут использоваться для R2, R3 и R4, представляют собой галоген, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пирролидина, пиперидина, пиррола, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, включающий стадии получения соединения сульфонамида формулы 4
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше,
и стадию его внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы 1, отличающийся тем, что получение соединения сульфонамида формулы 4 включает следующие стадии:
а) взаимодействия алкоксибензойной кислоты формулы
где R3 имеет указанные выше значения,
с пиразоламином формулы
где R1 и R2 имеют указанные выше значения,
с получением соединения пиразоламида формулы 2
где R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения,
b) хлорсульфонирования соединения пиразоламида формулы 2 с получением хлорсульфонированного соединения формулы 3
где R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения,
с) взаимодействия хлорсульфонированного соединения формулы 3 с первичным амином R4NH2, где R4 имеет указанные выше значения, с получением сульфонамида формулы 4.
2. Способ по п.1, где указанное производное формулы 1 выбирают из группы, состоящей из
5-[2-пропокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она,
5-[2-пропокси-5-(1-метил-3-пирролидинилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она, и
5-[2-пропокси-5-(2-пиридилметиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она.
3. Способ по п.1, где указанная стадия b) проводится при примерно 20°С или ниже.
4. Способ по п.1, где указанная стадия с) проводится при примерно 20°С или ниже.
5. Способ по п.1, где указанная стадия с) проводится в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из спирта, дихлорметана и хлороформа.
6. Способ по п.1, где указанная внутримолекулярная циклизация проводится в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из спиртов, простых эфиров, ароматических углеводородов, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, N-метилпирролидин-2-она и пиридина.
7. Способ по п.1, где указанная внутримолекулярная циклизация проводится в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из металлических солей спиртов, металлических солей аммония, аминов, гидридов, гидроксидов, карбонатов и бикарбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, и бициклических амидинов, таких, как DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) и DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0034966A KR100377782B1 (ko) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| KR2000/34966 | 2000-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003101910A RU2003101910A (ru) | 2004-05-27 |
| RU2236410C2 true RU2236410C2 (ru) | 2004-09-20 |
Family
ID=36087864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003101910/04A RU2236410C2 (ru) | 2000-06-23 | 2001-05-18 | Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844436B2 (ru) |
| EP (1) | EP1299389B1 (ru) |
| JP (1) | JP3939646B2 (ru) |
| KR (1) | KR100377782B1 (ru) |
| CN (1) | CN1217946C (ru) |
| AT (1) | ATE341549T1 (ru) |
| AU (2) | AU2001258896B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0111793B8 (ru) |
| CA (1) | CA2413761C (ru) |
| CY (1) | CY1105769T1 (ru) |
| DE (1) | DE60123616T2 (ru) |
| DK (1) | DK1299389T3 (ru) |
| ES (1) | ES2272475T3 (ru) |
| HK (1) | HK1055732A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02012420A (ru) |
| NZ (1) | NZ523238A (ru) |
| PT (1) | PT1299389E (ru) |
| RU (1) | RU2236410C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001098304A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| UA86528C2 (ru) | 2005-06-10 | 2009-04-27 | Донг-А Фармацевтікал.Ко., Лтд. | Средство для предупрежедния и лечения заболеваний печени, которое содержит производное пиразолопиримидинона |
| KR100963644B1 (ko) | 2007-11-23 | 2010-06-15 | 한국과학기술연구원 | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 |
| EP4259634A1 (en) | 2020-12-11 | 2023-10-18 | Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| NZ338075A (en) * | 1997-04-25 | 2000-10-27 | Pfizer Ltd | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction |
| GB9708831D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Unilever Plc | Suspensions with high storage stability, comprising an aqueous silicate solution and filler material |
| WO2000014088A1 (en) * | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| EP1002798A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-05-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative |
| KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
-
2000
- 2000-06-23 KR KR10-2000-0034966A patent/KR100377782B1/ko active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 CA CA002413761A patent/CA2413761C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 ES ES01932366T patent/ES2272475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 BR BRPI0111793-9 patent/BRPI0111793B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 MX MXPA02012420A patent/MXPA02012420A/es active IP Right Grant
- 2001-05-18 US US10/311,397 patent/US6844436B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 JP JP2002504260A patent/JP3939646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 CN CN018114008A patent/CN1217946C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 EP EP01932366A patent/EP1299389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 DK DK01932366T patent/DK1299389T3/da active
- 2001-05-18 AU AU2001258896A patent/AU2001258896B2/en not_active Expired
- 2001-05-18 AT AT01932366T patent/ATE341549T1/de active
- 2001-05-18 RU RU2003101910/04A patent/RU2236410C2/ru active
- 2001-05-18 PT PT01932366T patent/PT1299389E/pt unknown
- 2001-05-18 WO PCT/KR2001/000819 patent/WO2001098304A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-18 DE DE60123616T patent/DE60123616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 AU AU5889601A patent/AU5889601A/xx not_active Withdrawn
- 2001-05-18 NZ NZ523238A patent/NZ523238A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-06 HK HK03108011A patent/HK1055732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY20061101614T patent/CY1105769T1/el unknown
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| весь документ. * |
| п.1, п.8 формулы изобретения, с.16-18, с.15, строки 5-20. * |
| с.13-17, формула изобретения. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60123616D1 (de) | 2006-11-16 |
| EP1299389A4 (en) | 2005-02-02 |
| PT1299389E (pt) | 2006-12-29 |
| BR0111793A (pt) | 2003-05-27 |
| DE60123616T2 (de) | 2007-01-18 |
| CA2413761C (en) | 2007-09-04 |
| HK1055732A1 (en) | 2004-01-21 |
| DK1299389T3 (da) | 2007-02-05 |
| AU5889601A (en) | 2002-01-02 |
| NZ523238A (en) | 2003-11-28 |
| US20030176696A1 (en) | 2003-09-18 |
| BRPI0111793B1 (pt) | 2019-07-16 |
| JP3939646B2 (ja) | 2007-07-04 |
| ES2272475T3 (es) | 2007-05-01 |
| EP1299389A1 (en) | 2003-04-09 |
| US6844436B2 (en) | 2005-01-18 |
| KR100377782B1 (ko) | 2003-03-29 |
| CA2413761A1 (en) | 2001-12-27 |
| JP2004501155A (ja) | 2004-01-15 |
| CN1217946C (zh) | 2005-09-07 |
| AU2001258896B2 (en) | 2005-12-08 |
| KR20020001041A (ko) | 2002-01-09 |
| ATE341549T1 (de) | 2006-10-15 |
| CY1105769T1 (el) | 2011-02-02 |
| BRPI0111793B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1299389B1 (en) | 2006-10-04 |
| WO2001098304A1 (en) | 2001-12-27 |
| CN1441802A (zh) | 2003-09-10 |
| MXPA02012420A (es) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| US20060041124A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| EP2253632B1 (en) | Pyrazolopyramidinone derivatives, their preparation and their use | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| EP0217700A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| RU2236410C2 (ru) | Способ получения производных пиразолопиримидинона для лечения импотенции | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| AU2001258896A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| WO1993017023A1 (fr) | Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii | |
| JPH0446953B2 (ru) | ||
| JPH05345765A (ja) | ジベンズアゼピン誘導体 | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| EP0254527A2 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| JP2003252863A (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| FR2640975A1 (ru) | ||
| NO171213B (no) | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidiner, saerlig egnet for anvendelse som mellomprodukt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100607 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160822 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120802 Effective date: 20170214 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120802 Effective date: 20180730 |