JP2004501155A - 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501155A JP2004501155A JP2002504260A JP2002504260A JP2004501155A JP 2004501155 A JP2004501155 A JP 2004501155A JP 2002504260 A JP2002504260 A JP 2002504260A JP 2002504260 A JP2002504260 A JP 2002504260A JP 2004501155 A JP2004501155 A JP 2004501155A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- acid
- substituted
- alkyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 34
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title abstract description 11
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 7
- -1 pyrazoleamide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BAOBZCAXECCBQL-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-3-yl)methanamine Chemical compound CN1CCC(CN)C1 BAOBZCAXECCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)CCC2=C1 QDSCNNCJPLTQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOLPGNYPMGNPL-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-carbamoyl-1-methyl-3-propylpyrazol-4-yl)carbamoyl]-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC XGOLPGNYPMGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098806 Dictyostelium discoideum cGMP-specific 3',5'-cGMP phosphodiesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000010989 Type 6 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037638 Type 6 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技術分野
本発明は、男性の性機能障害の一つである勃起不全治療に効果がある下記の化学式1のピラゾロピリミジノン誘導体、及び薬学的に許容されるその塩の製造方法に関するものである。より詳細には、下記の化学式2のピラゾールアミド化合物を出発物質にしてクロロスルホン化反応段階、1級アミンとのアミン化反応段階、及び環化反応段階を経て下記の化学式1で表示されるピラゾロピリミジノン化合物を製造する方法に関するものである。
【0002】
【化2】
【0003】
【化3】
【0004】
上記の化学式1の化合物は、下記のように互変異性平衡(tautomeric equilibrium)で存在することもできる。
【0005】
【化4】
【0006】
本発明の化学式1の化合物は、不斉中心も含むことができ、したがって本発明による化合物は、鏡像体(enantiomer)で存在できる。本発明では、ラセミ混合物及び個別的に分離された鏡像体が全て含まれる。
【0007】
従来の技術
勃起不全(erectile dysfunction または impotence)は、男性の性機能障害(male sexual dysfunction)の一つで、心因性勃起不全、基質性原因による勃起不全及び糖尿病等の他の疾患による2次的な原因による勃起不全等があり、発生頻度は全世界的に男性人口の約2〜7%程度と推定されている。高齢化にともなって漸次増加し、55歳〜80歳人口の18〜75%が勃起不全を示すと報告されている。
【0008】
現在、使用されている勃起不全治療法としては、カウンセリング(counselling)、ホルモン代替療法、血管弛緩剤の自己注入法または、経尿道注入法、真空器使用法及び血管再生法等がある。しかし、これらの治療法は、副作用を随伴し費用が高価で有効性が不足する等の問題のため満足できる治療法ではないのが実情である。
【0009】
最近、経口用勃起不全治療剤として開発されたシルデナフィル(sildenafil)は、陰茎海綿体に特異的に分布するホスホジエステラーゼ−5(phosphodiesterase−5)酵素の阻害剤である。経口投与時、体内に吸収され陰茎海面体の血管軟筋肉を弛緩させ充血と勃起を誘導し、基質性原因による勃起不全を抱えている男性の80%以上を治療できるものであると報告されている。上記のシルデナフィルを先頭にホスホジエステラーゼ−5(phosphodiesterase−5)酵素の阻害を機序にする色々な化合物が研究中にあり、その中の化学式1のピラゾロピリミジノン化合物(大韓民国特許 出願 99−49384)は、従来のシルデナフィルより優秀な効力を示し、網膜に分布するホスホジエステラーゼ−6酵素及び心臓に分布するホスホジエステラーゼ−3酵素に対する選択性が改善されて副作用が軽減され、さらに経口投与時の吸収率を決定する重要要素である溶解性と肝代謝が改善された勃起不全治療用途の新しいピラゾロピリミジノン化合物として報告された。
【0010】
化学式1のピラゾロピリミジノン化合物の製造方法には、上記の大韓民国特許出願99−49384に下記のスキーム1の工程が報告されている。上記の製造方法は、クロロスルホン化されたアルコキシ安息香酸と1級アミンを反応させスルホンアミドで置換された安息香酸を得る段階(段階a)、カルボキシル基を含む活性化物質、またはアミノ基を持ったカルボキシル基のカップリング剤の存在下で上記のスルホンアミドで置換された安息香酸とこれをピラゾールアミンと反応させ相応アミド化合物に変換させる段階(段階b)、及び上記のアミド化合物を分子内環化する段階(段階c)で構成される。
【0011】
【化5】
【0012】
しかし、上記の製造方法は多くの問題点を持っている。第一にスルホンアミドで置換された安息香酸をピラゾールアミンと反応させ相応アミド化合物を得る段階bで、トリクロロベンゾイルクロライドやEEDQ(N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,3−ジヒドロキノリン)などの高価な活性化試薬またはカップリング試薬を使用しなくてはならない。また、第二に、クロロスルホン化されたアルコキシ安息香酸と1級アミンを反応させスルホンアミドで置換された安息香酸を得る段階aもまた収率が良くなく、最終産物を得る全体収率が低調である。
【0013】
これらの問題を鑑みて、本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究した結果、アルコキシ安息香酸をまずピラゾールアミンと反応させ得たピラゾールアミド化合物を出発物質にして上記のピラゾールアミド化合物をクロロスルホン化してアミン化した後、環化すると公知のピラゾロピリミジノン化合物製造方法と反応段階の数は同じか減らすことができ、さらに穏和な条件で化学式1のピラゾロピリミジノン化合物を高収率、高純度で合成できることを見いだして本発明を完成した。
【0014】
本発明の目的は、化学式1で表示されるピラゾロピリミジノン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を製造する方法を提供することである。
【0015】
発明の開示
発明の詳細な説明
本発明は、下記の化学式1で表示されるピラゾロピリミジノン化合物及び薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【0016】
【化6】
【0017】
以下、本発明を詳細に説明する。
下記のスキーム2に示したように本発明は、a)化学式2のピラゾールアミド化合物をクロロスルホン化してクロロスルホン化された化合物を製造する段階、b)化学式3のクロロスルホン化された化合物を1級アミンと反応させ化学式4のスルホンアミド化合物を製造する段階、及び、c)化学式4のスルホンアミド化合物を分子内環化して化学式1の化合物を得る段階で成り立つ。
【0018】
【化7】
【0019】
上記式中、
R1は、水素、C1〜C6のアルキル、C1〜C3のフッ化アルキル、またはC3〜C6のシクロアルキルであり、
R2は、水素、置換または置換されないC2〜C6のアルキル、C1〜C3のフッ化アルキル、またはC3〜C6のシクロアルキルであり、
R3は、置換または置換されないC1〜C6のアルキル、C1〜C6のフッ化アルキル、C3〜C6のシクロアルキル、C3〜C6のアルケニル、またはC3〜C6のアルキニルであり、
R4は、C1〜C10の置換または置換されないアルキル、置換または置換されないC1〜C9のアルケニル、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキル、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である。
【0020】
上記のR2、R3、R4が置換基を含む場合、可能な置換基は、C1〜C10のアルキル、C3〜C6のシクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6のフッ化アルキル、C1〜C10のアルキルオキシ、置換または置換されないフェニル、または、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である。
【0021】
上記の化学式1の化合物で、R1はC1〜C3のアルキル、R2は置換または置換されないC2〜C6のアルキル、R3は置換または置換されないC2〜C6のアルキル、R4は置換または置換されないC1〜C6のアルキル、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキル、置換または置換されないフェニル、置換または置換されないピリジルまたは、置換または置換されないピロリルの場合が、好ましい。上記のR2、R3、R4が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換または置換されないフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリルから選ばれた置換または置換されない複素環基、または、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキルの場合が好ましい。
【0022】
上記の化学式 1の化合物でR4は置換されたC1〜C6のアルキルであり、この時、 置換基にはピロリジニルの場合がさらに好ましい。
【0023】
化学式 1の化合物には次の化合物が特に好ましい。
(1)5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、
(2)5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、
(3)5−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン。
【0024】
以下、本発明の製造方法を各反応段階別に詳細に説明する。
I. クロロスルホン化反応(段階a)
化学式2の4−(2−アルコキシベンズアミド)−1−アルキル−3−アルキル−5−カルバモイルピラゾールを適当な温度で直接クロロスルホン酸と反応させるかまたは、クロロスルホン酸及び適当量の塩化チオニル混合物と反応させ、クロロスルホン化された化学式3の化合物を製造する。この時、反応温度は20℃以下にすることが好ましい。
【0025】
II. スルホンアミド化反応(段階b)
上記で生成されたクロロスルホン化された化合物を適当な温度、溶媒中で1級アミンと反応させ化学式4の化合物であるスルホンアミドを製造する。
【0026】
この時、上記の溶媒にはアルコール、ジクロロメタン、またはクロロホルムを使用できる。当業者は、出発物質の溶解度、反応条件を考慮して適当な溶媒を使用できる。
【0027】
アミンには1級アミンを使用し、2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン、3−アミノメチル−1−メチルピロリジンまたは2−アミノメチル−ピリジルが好ましい。
【0028】
この反応に使用される1級アミンの量は、クロロスルホン化化合物に対して若干過量の2当量を使用できる。また、反応過程で生成される酸を除去できる3級アミンのような酸スカベンジャー(acid scavenger)を1級アミンと化学量論的量で使用できる。
【0029】
反応温度は、20℃以下にするのが好ましい。この段階での反応は、化学式4のスルホンアミド化合物を後処理過程を経て分離した後、段階c反応へ進行させられまた、後処理過程の分離操作なしにそのまま同一反応容器内に下記の適当な塩基だけを加えて段階反応cを進行させることもできる。
【0030】
III. 分子内環化反応(段階c)
化学式4のスルホンアミド化合物を分子内環化反応させて化学式1のピラゾロピリミジノン化合物を製造する。分子内環化反応は適当な温度の塩基存在下で溶媒を使用して行うことができる。この時、上記の塩基にはアルコールの金属塩、アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたはアルカリ土類金属水素化物(hydride)、水酸化物(hydroxide)、炭酸塩、重炭酸塩そしてDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン)などの二環式アミジン(bicyclic amidine)を使用できる。
【0031】
上記の溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール等のアルコール類の溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類の溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類の溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、ピリジルのような溶媒が使用できる。
【0032】
本発明の製造方法は、段階a及び段階bの反応で生成された化学式4のスルホンアミド化合物の収率及び純度が高く、上記の段階bの反応は分離なしに、段階cの反応に進行できるため、全体としての手続を減少することができ、化学式1のピラゾロピリミジノン化合物の製造にとても効果的である。
【0033】
特に、本発明の実施例によると、R4の置換基の一部に3級アミンを含有する場合にも、反応は良い収率で進行した。
【0034】
また、本発明は化学式1のピラゾロピリミジノン化合物の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【0035】
具体的に本発明により製造された化学式1のピラゾロピリミジノン化合物に、公知された方法で薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)を付加することによって薬学的に許容可能な塩の製造が可能である。遊離酸には、有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等を使用でき、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、または、アスパラギン酸等を使用できる。
【0036】
発明を実施する為の最良の形態
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。しかし、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【0037】
実施例
本発明の化合物の分子構造は、赤外線分光法、紫外線−可視光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法と代表的な化合物の元素分析の計算値と実測値の比較によって確認した。
【0038】
本発明の出発物質である化学式2のピラゾールアミド化合物は、スキーム2に示されているように、アルコキシ安息香酸とピラゾールアミンを反応させ高収率で得ることができる。
【0039】
<製造例> 4−[2−プロポキシベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
25gの2−プロポキシ安息香酸のジクロロメタン溶液に66gの塩化チオニルを加えて3時間撹拌還流した後、溶媒と過量の塩化チオニルを減圧蒸留して除去した。蒸留して残った残渣にジクロロメタン200mlを加えた(反応液 1)。他の反応容器に24gの1−メチル−3−プロピル−4−アミノ−5−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に13.4gのトリエチルアミン及び100mgのジメチルアミノピリジルを加え、これを0℃に冷却した後、この溶液に上記の反応液1を0℃を維持しながらゆっくり加え、1時間撹拌した。この反応混合物を水、飽和重曹水溶液及び飽和塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンで洗浄して39gの標題化合物を得た。
【0040】
1H NMR(CDCl3) : 0.91(t,3H), 1.05(t,3H), 1.62(m,2H), 1.89(m,2H), 2.52(t,2H), 4.06(s,3H), 4.18(t,2H), 5.57(br s,1H), 7.09(m,2H), 7.52(m,1H), 7.73(br s,1H), 8.26(dd,1H), 9.45(br s,1H)
【0041】
<実施例 1A> 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
【0042】
(段階1) 4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
4−[2−プロポキシベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾール10gを0℃に冷却したクロロスルホン酸23mlに加え、この混合物を常温で2時間撹拌した。上記の反応混合物を0℃の氷水に加え1時間撹拌後、得られた白色の固体を濾過して集めた後、上記の固体を水でよく洗浄して酢酸エチルを加えて溶かした。溶液を水、飽和塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で、濃縮して得られた粗生成物をヘキサンで洗浄して9.14gの標題化合物を得た。
【0043】
1H NMR(CDCl3) : 0.92(t,3H), 1.08(t,3H), 1.62(m,2H), 1.97(m,2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s,3H), 4.32(t,2H), 5.63(br s,1H), 7.24(d,1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd,1H), 8.93(d,1H), 9.17(br s,1H)
【0044】
(段階2) 4−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
0℃で9.14gの4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に5mlの2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを加えて常温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してこの溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン:酢酸エチル(10:1)の混合溶媒で洗浄後、濾過して9.69gの純粋な標題化合物を得た。
【0045】
1H NMR(CDCl3) : 0.90(t,3H), 1.06(t,3H), 1.59(m,2H), 1.70(m,6H), 1.93(m, 2H), 2.15(m,1H), 2.29(s,3H), 2.39(m,1H), 2.49(t,2H), 3.04(m,3H), 4.02(s,3H), 4.24(t,2H), 5.82(br s,1H), 7.13(d,1H). 7.58(br s,1H), 7.96(dd,1H), 8.67(d,1H), 9.26(br s,1H)
【0046】
(段階3) 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
9.59gの4−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールを192mlのt−ブタノールに溶かしてその溶液に4.02gのカリウムt−ブトキシドを加えて8時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して酢酸エチルで反応液を希釈し、これを水及び飽和塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして7gの純粋な標題化合物を得た。
【0047】
1H NMR(CDCl3) : 0.99(t,3H), 1.15(t,3H), 1.56(m,4H), 1.79(m,4H), 2.02(m,3H), 2.28(s,3H), 2.36(m,1H), 2.89(t,2H), 3.07(m,3H), 4.23(t,2H), 4.24(s,3H), 7.11(d,1H), 7.92(dd,1H), 8.88 (d,1H)
【0048】
<実施例 1B> 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
【0049】
(段階1) 4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
0℃に冷却されたクロロスルホン酸32.8mlに塩化チオニル8.48mlを加え、上記の混合物に4−「2−プロポキシベンズアミド」−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾール20gを少量ずつ数回添加して常温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃の氷水に加え1時間後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、飽和塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過した。濾過液を減圧蒸留して粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(10:1)混合溶媒で洗浄して23gの標題化合物を得た。
【0050】
1H NMR(CDCl3) : 0.92(t,3H), 1.08(t,3H), 1.62(m,2H), 1.97(m,2H), 2.50(t, 2H), 4.04(s,3H), 4.32(t,2H), 5.63(br s,1H), 7.24(d,1H), 7.54(br s, 1H), 8.15(dd,1H), 8.93(d,1H), 9.17(br s,1H)
【0051】
(段階2+3) 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
0℃で20.8gの4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールのエタノール溶液に11.3mlの2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを加え室温で1時間撹拌した。この反応溶液に12gのナトリウムエトキシドを加えて5時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して濃い塩酸を利用してpHを約9に調整してジクロロメタンで反応液を希釈し、これを水及び飽和塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去後、これをエタノールで再結晶化した後、濾過乾燥して18.4gの純粋な標題化合物を得た。
【0052】
1H NMR(CDCl3) : 0.99(t,3H), 1.15(t,3H), 1.56(m,4H), 1.79(m,4H), 2.02(m,3H), 2.28(s,3H), 2.36(m,1H), 2.89(t,2H), 3.07(m,3H), 4.23(t,2H), 4.24(s,3H), 7.11(d,1H), 7.92(dd,1H), 8.88 (d,1H).
【0053】
<実施例 2> 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
【0054】
(段階1) 4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
実施例1Bの段階1と同様な方法で製造した。
【0055】
(段階2) 4−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
0℃で1.0gの4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に516mgの3−アミノメチル−1−メチルピロリジンを加え常温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してその溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン溶媒で洗浄後、濾過して825mgの純粋な標題化合物を得た。
【0056】
1H NMR(CDCl3) : 0.91(t,3H), 1.06(t,3H), 1.60(m,3H), 1.99(m,3H), 2.34(s, 3H), 2.40(m,6H), 2.85(m,1H), 2.94(d,2H), 4.03(s,3H), 4.24(t,2H), 5.82(br s,1H), 7.13(d,1H). 7.58(br s,1H), 7.99(dd,1H), 8.88(d,1H), 9.29(br s,1H)
【0057】
(段階3) 5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
825mgの4−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールを10mlのt−ブタノールに溶かしてその溶液に213mgのカリウムt−ブトキシドを加えて8時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却してジクロロメタンで反応液を希釈してこれを水及び飽和塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留し溶媒を除去した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして719mgの純粋な標題化合物を得た。
【0058】
1H NMR(CDCl3) : 1.00(t,3H), 1.16(t,3H), 1.60(m,1H), 1.82(m,2H), 2.02(m,3H), 2.38(s,3H), 2.50(m,4H), 2.90(t,2H), 3.01(d,2H), 4.23(t,2H), 4.25(s,3H), 7.12(d,1H), 7.94(dd,1H), 8.88 (d,1H)
【0059】
<実施例 3> 5−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
【0060】
(段階1) 4−[2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
標題化合物を実施例1Bの段階1と同様に製造した。
【0061】
(段階2) 4−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールの製造
0℃で1.0gの4−〔2−プロポキシ−5−(クロロスルホニル)ベンズアミド〕−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に0.47mlの2−アミノメチル−ピリジルを加え常温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで希釈してその溶液を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン溶媒で洗浄後、濾過して955mgの純粋な標題化合物を得た。
【0062】
1H NMR(CDCl3) : 0.90(t,3H), 1.05(t,3H), 1.59(m,2H), 1.90(m,2H), 2.49(t, 2H), 2.65(br s,1H), 4.02(s,3H), 4.25(t,2H), 4.28(d,2H), 5.79(br s,1H), 6.28(t,1H), 7.09(d,1H). 7.26(d,1H), 7.16(m,1H), 7.61(m,1H), 7.99(dd,1H), 8.42(d,1H), 8.69(d,1H), 9.22(br s,1H).
【0063】
(段階3) 5−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンの製造
955mgの4−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)ベンズアミド]−1−メチル−3−プロピル−5−カルバモイルピラゾールを12mlのt−ブタノールに溶かしてその溶液に244mgのカリウムt−ブトキシドを加えて8時間還流撹拌した。反応完決後、反応液を常温で冷却して酢酸エチルで反応液を希釈してこれを、水及び飽和塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過する。ろ液を減圧蒸留して溶媒を除去後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして821mgの純粋な標題化合物を得た。
【0064】
1H NMR(CDCl3) : 1.02(t,3H), 1.15(t,3H), 1.85(m,2H), 2.04(m,2H), 2.93(t,2H), 4.21(t,2H), 4.26(s,3H), 4.41(d,2H), 6.30(t,1H), 7.09(d,1H), 7.30(m,1H), 7.39(d,1H), 7.77(m,1H), 7.96(dd,1H), 8.45(d,1H), 8.86(d,1H), 10.82(br s,1H).
【0065】
産業上の利用可能性
本発明によれば、化学式1のピラゾロピリミジノン化合物は、高収率ならびに高純度で製造できる。また、低価の試薬使用が可能であるため経済的に製造できる。
本発明の範囲がこれらに限定されるものではなく、本発明が属する技術分野に属する通常の知識を持った者なら請求範囲に記載された本発明の保護範囲内で多様な補完及び変形が可能である。
Claims (11)
- R1は、水素、C1〜C6のアルキル、C1〜C3のフッ化アルキル、またはC3〜C6のシクロアルキルであり、
R2は、水素、置換または置換されないC2〜C6のアルキル、C1〜C3のフッ化アルキル、または C3〜C6のシクロアルキルであり、
R3は、置換または置換されないC1〜C6のアルキル、C1〜C6のフッ化アルキル、C3〜C6のシクロアルキル、C3〜C6のアルケニル、またはC3〜C6のアルキニルであり、
R4は、C1〜C10の置換または置換されないアルキル、置換または置換されないC1〜C9のアルケニル、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキル、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基であり、
この時、上記のR2、R3、R4に可能な置換基は、C1〜C10のアルキル、C3〜C6のシクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6のフッ化アルキル、C1〜C10のアルキルオキシ、置換または置換されないフェニルまたは、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、インダニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル及び、フリルの中から選択された、置換または置換されない複素環基である請求項1に記載の製造方法。 - R1はC1〜C3のアルキル、
R2は置換または置換されないC2〜C6のアルキル、
R3は置換または置換されないC2〜C6のアルキル、
R4は置換または置換されないC1〜C6のアルキル、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキル、置換または置換されないフェニル、置換または置換されないピリジルまたは、置換または置換されないピロリルであり、上記のR2、R3、R4が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換または置換されないフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリルから選ばれた置換または置換されない複素環基または、置換または置換されないC3〜C6のシクロアルキルである、請求項1に記載の製造方法。 - 上記の化学式 1の誘導体が、5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−2−ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、5−[2−プロポキシ−5−(1−メチル−3−ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン、5−[2−プロポキシ−5−(2−ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の製造方法。
- 上記のa段階反応が、約20℃以下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 上記のb段階反応が、約20℃以下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 上記のb段階反応が、アルコール、ジクロロメタンまたはクロロホルムからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項1に記載の製造方法。
- 上記のc段階反応が、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、またはピリジンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項1に記載の製造方法。
- 上記のc段階反応が、アルコールの金属塩、アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたはアルカリ土類金属水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン)及びDBN (1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン)などの二環式アミジンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる請求項1に記載の製造方法。
- ピラゾロピリミジノン化合物に遊離酸を附加する、化学式 1のピラゾロピリミジノン誘導体塩の製造方法。
- 上記の遊離酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、または、アスパラギン酸からなる群から選択される、請求項10に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2000-0034966A KR100377782B1 (ko) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
PCT/KR2001/000819 WO2001098304A1 (en) | 2000-06-23 | 2001-05-18 | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501155A true JP2004501155A (ja) | 2004-01-15 |
JP3939646B2 JP3939646B2 (ja) | 2007-07-04 |
Family
ID=36087864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002504260A Expired - Lifetime JP3939646B2 (ja) | 2000-06-23 | 2001-05-18 | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6844436B2 (ja) |
EP (1) | EP1299389B1 (ja) |
JP (1) | JP3939646B2 (ja) |
KR (1) | KR100377782B1 (ja) |
CN (1) | CN1217946C (ja) |
AT (1) | ATE341549T1 (ja) |
AU (2) | AU2001258896B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0111793B8 (ja) |
CA (1) | CA2413761C (ja) |
CY (1) | CY1105769T1 (ja) |
DE (1) | DE60123616T2 (ja) |
DK (1) | DK1299389T3 (ja) |
ES (1) | ES2272475T3 (ja) |
HK (1) | HK1055732A1 (ja) |
MX (1) | MXPA02012420A (ja) |
NZ (1) | NZ523238A (ja) |
PT (1) | PT1299389E (ja) |
RU (1) | RU2236410C2 (ja) |
WO (1) | WO2001098304A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物,其制备方法及其制药用途 |
EP1888074B1 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-21 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for the prevention and treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidine derivative |
KR100963644B1 (ko) | 2007-11-23 | 2010-06-15 | 한국과학기술연구원 | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2022123310A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
NZ338075A (en) * | 1997-04-25 | 2000-10-27 | Pfizer Ltd | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction |
GB9708831D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Unilever Plc | Suspensions with high storage stability, comprising an aqueous silicate solution and filler material |
DK1109814T3 (da) * | 1998-09-04 | 2004-08-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion |
KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
EP1002798A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-05-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative |
KR100377782B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
-
2000
- 2000-06-23 KR KR10-2000-0034966A patent/KR100377782B1/ko active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-18 EP EP01932366A patent/EP1299389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 AU AU2001258896A patent/AU2001258896B2/en not_active Expired
- 2001-05-18 DK DK01932366T patent/DK1299389T3/da active
- 2001-05-18 CA CA002413761A patent/CA2413761C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 DE DE60123616T patent/DE60123616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 PT PT01932366T patent/PT1299389E/pt unknown
- 2001-05-18 NZ NZ523238A patent/NZ523238A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 MX MXPA02012420A patent/MXPA02012420A/es active IP Right Grant
- 2001-05-18 BR BRPI0111793-9 patent/BRPI0111793B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 RU RU2003101910/04A patent/RU2236410C2/ru active
- 2001-05-18 WO PCT/KR2001/000819 patent/WO2001098304A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-18 US US10/311,397 patent/US6844436B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 JP JP2002504260A patent/JP3939646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 CN CN018114008A patent/CN1217946C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 ES ES01932366T patent/ES2272475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 AT AT01932366T patent/ATE341549T1/de active
- 2001-05-18 AU AU5889601A patent/AU5889601A/xx not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-06 HK HK03108011A patent/HK1055732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY20061101614T patent/CY1105769T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2001258896B2 (en) | 2005-12-08 |
AU5889601A (en) | 2002-01-02 |
CA2413761C (en) | 2007-09-04 |
DE60123616T2 (de) | 2007-01-18 |
JP3939646B2 (ja) | 2007-07-04 |
RU2236410C2 (ru) | 2004-09-20 |
KR100377782B1 (ko) | 2003-03-29 |
CN1441802A (zh) | 2003-09-10 |
BR0111793A (pt) | 2003-05-27 |
US6844436B2 (en) | 2005-01-18 |
DK1299389T3 (da) | 2007-02-05 |
PT1299389E (pt) | 2006-12-29 |
HK1055732A1 (en) | 2004-01-21 |
MXPA02012420A (es) | 2004-02-26 |
BRPI0111793B1 (pt) | 2019-07-16 |
EP1299389A1 (en) | 2003-04-09 |
BRPI0111793B8 (pt) | 2021-05-25 |
US20030176696A1 (en) | 2003-09-18 |
EP1299389A4 (en) | 2005-02-02 |
CY1105769T1 (el) | 2011-02-02 |
CA2413761A1 (en) | 2001-12-27 |
DE60123616D1 (de) | 2006-11-16 |
NZ523238A (en) | 2003-11-28 |
WO2001098304A1 (en) | 2001-12-27 |
EP1299389B1 (en) | 2006-10-04 |
ATE341549T1 (de) | 2006-10-15 |
KR20020001041A (ko) | 2002-01-09 |
CN1217946C (zh) | 2005-09-07 |
ES2272475T3 (es) | 2007-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100358083B1 (ko) | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 | |
US20060041124A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
HU224497B1 (hu) | Új eljárás szildenafil előállítására és a felhasznált új köztitermékek | |
EP2253632B1 (en) | Pyrazolopyramidinone derivatives, their preparation and their use | |
ZA200600107B (en) | 2-Substituted phenyl-5,7-dihydrocarbyl-3,7-dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof | |
JP4166991B2 (ja) | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 | |
JP4560293B2 (ja) | 医薬上有効な化合物(グラニセトロン)の製造方法 | |
JP3939646B2 (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン誘導体の製造方法 | |
AU2001258896A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
HU199827B (en) | Process for production of derivatives of n-/1-pirrolil/-piridin-amin and medical composition containing them | |
WO1993017023A1 (fr) | Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii | |
AU2012277403A1 (en) | Novel salts of sitagliptin | |
JP4554906B2 (ja) | キナゾリノン化合物の製造方法 | |
JP2023526351A (ja) | アルキル7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジンカルボキシレートの製造方法 | |
TWI300778B (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
CA2751863A1 (fr) | Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NO171213B (no) | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidiner, saerlig egnet for anvendelse som mellomprodukt | |
MXPA01004749A (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051025 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060425 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060620 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060920 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061027 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3939646 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120406 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120406 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130406 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140406 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |