NO144793B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater Download PDF

Info

Publication number
NO144793B
NO144793B NO772958A NO772958A NO144793B NO 144793 B NO144793 B NO 144793B NO 772958 A NO772958 A NO 772958A NO 772958 A NO772958 A NO 772958A NO 144793 B NO144793 B NO 144793B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
hydroxy
phenyl
amidoxime
propyl
Prior art date
Application number
NO772958A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144793C (no
NO772958L (no
Inventor
Kalman Takacs
Peter Literati Nagy
Ilona Kiss
Antal Simay
Matyas Szentivanyi
Sandor Virag
Katalin Farago
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO772958L publication Critical patent/NO772958L/no
Publication of NO144793B publication Critical patent/NO144793B/no
Publication of NO144793C publication Critical patent/NO144793C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye amidoximderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav. De nye forbindelser er nyttige ved behandling av diabetisk angiopati og i noen tilfeller hypertensjon i pattedyr. Noen av fremgangsmåteforbindelsene oppviser også a-blokkerende aktivitet.
Diabetes mellitus er en av de mest hyppig forekommende metabolske sykdommer, og dens hovedsymptom er disorganisasjonen av carbohydrat-metabolismebalansen i organismen. Dette symptom er imidlertid ofte ledsaget av patologisk vaskulære forstyrrelser, f.eks. ekstremital-vaskulær stenose, patologiske forandringer i karene av øyengrunnen etc. For tiden er der tallrike kjente forbindelser innbefattende insulin for å nedsette hyperglycemia, men ved behandling av diabetisk angiopati, som er en ledsagende syk-dom, er resultatene meget moderate når der anvendes kjente, kom-mersielt tilgjengelige farmasøytiske preparater. Grunnen til dette er at som følge av diabetes mellitus undergår de adrenerge receptorområder av karene vesentlige forandringer, og derfor er de adrenerge reaksjoner bevirket av de farmasøytiske preparater i en diabetiker forskjellig fra dem i en ikke-diabetisk organisme [Nature New Biology, 243, No. 130, 276 (1973); Szemészet, 111, 23
(1974)} Endocrinology, 93, 752 (1973)]. Ved kvantitativ økning
av metabolismen omdannes de a-adrenerge receptorområder av karene til 3-receptorer. Receptor-omdannelsen skyldes en modulatorfor-bindelse [Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)]. Når denne forbindelse tilsettes til en a-receptor, er a-antagonistene ikke lenger virksomme da receptoren er blitt overført til p-receptor. Den opprinnelige a-sensitibilitet kan gjenkalles ved å tilsette også en Ø-blokkerer..
I tilfeller hvor en kvalitativ forandring opptrer i metabolismen, har det vist seg at a-antagonistené (f.eks. noradrenalin) -bevarer deres aktivitet, mén deres virkning kan inhiberes av 3-blokkerere. Dette er den første funksjonelle forandring som viser seg i en diabetisk organisme som kan påvises alle-rede ca. 24 timer etter administrasjonen av alloxan (hexahydro-tetraketo-pyrimidin). Årsaken til forandringene som er karakte-ristisk for diabetes er en ufullstendig a-^-receptoroverføring bevirket av dannelsen av en irregulær modulator.
Det har nu vist seg at visse amidoximderivater og far-masøytisk godtagbare salter derav viser ingen eller en svak virkning på de adrenerge reaksjoner av sunde kar mens de har en sterk innflytelse på de adrenerge receptorer som undergikk en patologisk forandring på grunn av diabetes mellitus..
Fremgangsmåteforbindelserie har den generelle formel:
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor R 2 er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer,
R^ er alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroxygruppe, eller cycloalkyl, eller
R 2 og R 3 danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en piperidin-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinolin-,
morfolin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring;
R 4 er hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller alkoxygrupper, nafthyl eller pyridyli R^ er hydrogen eller fenyl;
R er hydrogen eller fenyl;
m = 0, 1 eller 2; og
n = 0, 1 eller 2.
Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av farmasøy-tisk godtagbare salter av ovenstående forbindelser.
Fremgangsmåtetorbindelsene viser for det første en selektiv ^-blokkerende aktivitet, og kan derfor finne anvendelse ved behandling av diabetisk angiopati. Noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også nyttige hypotensive mid-. ler og/eller har en a-blokkerende aktivitet.
Typiske eksempler på forbindelsene med formel I og salter derav fremgår av eksempel 1-33. Den foretrukne -NR 2 R 3-gruppe er piperidmogruppen, og de foretrukne R 4-substituenter er fenyl-eller pyridyl substituert med en alkoxygruppe. De særlig foretrukne forbindelser med formel I er: 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenylacetamidoxim-dihydroklorid, og
0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoximdihydroklorid.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav kan fremstilles ved å omsette
a) amidoximer med den generelle formel:
4 5 6 hvor R , R , R , n og m er som ovenfor angitt, med et amin med en av de generelle formler:
2 3
hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er halogen,
i nærvær av en base, eller
b) et amidoxim med den generelle formel II, med epiklorhydrin, og det erholdte amidoxim med den generelle formel: etter eller uten separering, omsettes med et amin med den generelle formel:
2 3
hvor R og R er som ovenfor angitt, eller
c) et alkalimetallsalt av en forbindelse med formel II> med et 2-fenyl-3-substituert-5-klormethyl-oxazolidin med den
generelle formel:
2 3
hvor R er som ovenfor angitt for R og R unntatt hydrogen,
og hydrolysere den dannede forbindelse med den generelle formel:
uten isolering,
idet trinnene (a), (b) eller (c) eventuelt følges av en racemat-spaltning og/eller en overføring av forbindelsene med den generelle formel I som erholdes, til de farmasøytisk godtagbare salter derav med passende organiske eller uorganiske syrer og/eller frigjørelse av de frie baser fra saltene som opprinnelig fåes.
Forbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles ved å omsette epiklorhydrin med aminer på i og.for seg kjent vis.
Fremgangsmåte a) kan fortrinnsvis bevirkes ved å ut-føre reaksjonen i et vandig medium, i et organisk oppløsnings-middel inneholdende vann (f.eks. i vandig oppløsning av alkohol), eller uorganiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis ved fra 0° til 140° C.
Man kan også omsette amidoximene med formel II med alkalialkoholater i et tørt medium, og tilsette den alkoholiske oppløsning av aminene med formel III dråpevis til oppløsningen som inneholder de dannede amidoximsalter. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i området fra 0° til 100° C under omrøring.
I henhold til et annet alternativ fremstilles saltene
av amidoximene med formel II med alkalihydroxyder, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd, i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Saltdan-nelsen bevirkes ved koketemperaturen for oppløsningsmidlet, vannet som frigjøres fjernes fra systemet ved azeotrop destillasjon,
oppløsningen av aminene med formel III tilsettes "så og reaksjone-blandingen kokes ytterligere en bestemt tid.
I henhold til en videre utførelsesform av fremgangsmåten
a) utføres reaksjonen i et vandig medium, ved tilsetning av den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximene til
forbindelsene med formel III, under omrøring. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i området fra 0° til 6 0° C, og amidoximet oppløses eller suspenderes fortrinnsvis i en 5 til 2 0 %-ig vandig natrium-hydroxydoppløsning. Reaksjonen kan også utføres i en organisk oppløsningsmiddel-vannblanding, f.eks. ved å tilsette den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet til den alkoholiske eller dioxan-oppløsning av en forbindelse med formel III dråpevis. Reaksjonen kan også utføres i en omvendt orden når der til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet tilsettes den annen forbindelse.
I henhold til fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen omsettes amidoximet med formel II med epiklorhydrin i nærvær av en base. Om ønskes kan epoxydforbindelsen som dannes under reaksjonen, fraskilles, men det er gunstigere å utføre reaksjonen i et syntesetrinn, uten å utskille mellomproduktet. Reaksjonen utføres i et vandig eller organisk medium, i et organisk oppløsningsmid-del inneholdende vann, eller i nærvær av to oppløsningsmiddel-faser, ved en temperatur fra ca. -10° til ca. +100° C.
I henhold til én utførelsesform av denne fremgangsmåte utføres reaksjonen i et alkalisk vandig medium, ved å tilsette til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximene, 1 til 4 mol epiklorhydrin. Tilsetningen av epiklorhydrinet utfø-res ved -10° til +60° C under omrøring, i en eller flere porsjoner, eller ved dråpevis tilsetning. Tilsetningsrekkefølgen kan gjøres i en annen rekkefølge, enten tilsettes den alkaliske vandige opp-løsning eller suspensjon av amidoximet til epiklorhydrinet, eller amidoximet tilsettes til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av epiklorhydrinet. Mellomproduktet med formel V fjernes eventuelt ved ekstraksjon med et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel. Det er imidlertid gunstigere å omsette mellomproduktene med formel V med de tilsvarende aminer uten forutgående separasjon.
Hvis oxim-utgangsmaterialet er lett oppløselig i den alkaliske vandige oppløsning, kan reaksjonen også utføres i et organisk oppløsningsmiddel som inneholder vann, f.eks. i vandige alkoholer eller vandig dioxan. Om ønskes kan reaksjonen også ut-, føres i den samtidige tilstedeværelse av to oppløsningsmiddel-faser eller i nærvær av et emulgeringsmiddel, ved å oppløse epiklorhydrinet i et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmid-del, f.eks. i benzen eller ether, og tilsette den erholdte opp-løsning til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet. Rekkefølgen av tilsetningen av reaktantene kan også
i dette tilfelle gjøres omvendt.
Fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen kan også utføres i tørre oppløsningsmidler, fortrinnsvis i tørre alkoholer. I dette tilfelle fremstilles et alkalimetallsalt av amidoximet, fortrinnsvis ved å oppløse amidoximet i alkoholoppløsningen av et alkali-alkoholat. Etter tilsetningen av epiklorhydrinet hensettes reaksjonsblandingen ved 0 - 20° C i 1 - 5 dager, hvorpå det passende amin tilsettes og reaksjonen utføres ved værelsetemperatur eller under oppvarming av reaksjonsblandingen. Som tørre oppløsnings-midler kan foruten alkoholene også andre organiske oppløsnings-midler, f.eks. aceton, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, etc. eller blandinger av disse, anvendes.
Ved utførelse av fremgangsmåte c) anvendes alkalimetall-salter av amidoximene med formel II, fortrinnsvis natriumsaltene, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i alkanoler. Hydrolysen av mellomproduktene med formel VII utføres fortrinnsvis med syrer. Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i DT offentliggjørelsesskrift 2 018 263.
Produktene med formel I kan utvinnes og renses ved kon-vensjonelle metoder, som f.eks. ved krystallisasjon eller ekstraksjon når et vandig medium anvendes. Hvis et organisk oppløsnings-middel anvendes, krystalliseres produktet eller oppløsningsmidlet fordampes og produktet vaskes så med vann og tørres. Produktene kan også utvinnes i form av deres salter, eller salter kan dannes fra de utskilte baser ved behandling med én eller to ekvivalenter av en mineralsyre eller organisk syre, fortrinnsvis med farmasøy-tisk godtagbare, ugiftige syrer. De frie baser kan også frigjøres
fra de erholdte salter.
Forbindelsene med formel I er blitt bedømt som generelle 3-blokkereæ ved bestemmelser under anvendelse av trachearing-preparater [J. Pharmacol. Exp. Therap., £0, 104 (1974)] og papiHærmuskler fra katter.
Bestemmelsen av selektiv (J-blokkeringsaktivitet på rotte-aorta-spiral-preparater ble utført på følgende måte: Thorax på dyret ble åpnet og brystaorta ble tatt ut og skåret spiralformig. Bevegelsen av den utrettede spiral ble opptegnet med en isotonisk opptegner på to sotede sylindre. På den første sylinder ble opptegnet reaksjonene av kontrollen og på den annen reaksjonene av rotte-aorta behandlet med Streptoso.ticin [2-(3-nitroso-3-methyl-ureido)-2-desoxy-D-glycose]. Reaksjonen, var positiv når dose-effektkurven av noradrenalinet ikke ble påvirket av forsøksforbindelsen på kontrollpreparatet, mens på den diabetiske aorta ble virkningen inhibert. Fremgangsmåteforbin-• deisene viste i alminnelighet en selektiv aktivitet hvilket betyr en sterk 3-blokkerende effekt på diabetiske aortaer og ingen eller en svak virkning ved normale forsøk. Noen av forsøksfor-bindelsene viste a-blokkerende aktivitet på normale aortaer.
Under undersøkelser av produktet fra eksempel 2 [0-(3-' piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenylacetamidoxim-dihydroklorid] fikk man følgende resultater: pD2~verdiene (den negative logaritme av dosen svarende til halvparten av den maksimale effektivitet) ble bestemt. Gjen-nomsnittet av fem senere forsøk beregnet fra differansen av pD2~ verdiene på diabetisk aortaspiral var x = 1,31. Den tilsvarende verdi på normal spiral var x = 0,52. På marsvintrachea nedsatte 10 y av den prøvede forbindelse virkningen av 0,01 y/ml.isoprenalin [D,L-1-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-isopropylamino-ethanol] til halvdelen av dets opprinnelige nivå. På en rotte-uterus forbehandlet med streptozotocin hadde forsøksforbindelsene ingen virkning når den ble anvendt i en konsentrasjon på 100 y/ml. Ved en konsentrasjon på 50 y/ml satte den undersøkte forbindelse i bevegelse uteruspreparater av den ubehandlede rotte, som var stan-set med noradrenalin. Denne virkning er identisk med virkningen av 0,5 pg/ml inderal [l-isopropylamino-3-(1-nafthyloxy)-propan-2-ol]. På isolerte striper av rotte-fundus behandlet med streptozotocin viste den undersøkte forbindelse ingen virkning i en konsentrasjon på 10 y/ ml, i motsetning til 0,01 y/ ml for i^o-prenalin, hvor en relaksasjon på 25 mm ble iakttatt. På isolerte striper av rotte-fundus som ikke var forbehandlet, hadde selv 100 Y/ml konsentrasjon av forsøksfprbindelsen ingen virkning på dose-effektkurven av isoprenalinet, hvilket betyr at den viser en sterk &-blokkerende virkning på diabetiske prøver og en svak virkning på normale prøver.
Hypoxia-overlevelsestiden ble øket med en størrelses-orden av forsøksforbindelsen. Den isoprenalin-induserte'tachy-cardia ble også svakt påvirket av f orsøksf orbindelsen5 minutter etter administrasjon av en 10.mg/kg i.v. dose øket hjertefrekvensen med 10 %, og 5 minutter etter administrasjon av en 100 mg/kg i.v. dose øket den med 3 %.
Forsøkene utført på produktet fra eksempel 5 [0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotamidoxim-dihydroklorid] ga de følgende resultater: Gjennomsnittsverdien beregnet fra differansene av pD2~ verdiene på diabetisk aortaspiral var x = 1,25. Den tilsvarende verdi i kontrollforsøket var x = 0,57. Forsøksforbindelsen anvendt i en konsentrasjon på 50 y/ ml nedsatte virkningen av 0,001 y/ ml isoprenalin fra 16 mm til 5 mm. Anvendt i en konsentrasjon på 100 y/ ml kompenserte den fullstendig virkningen av 0,001 y/ ml isoprenalin, og nedsatte virkningen av 0,01 y/ ml isoprenalin fra 28 mm til 19 mm.
Forsøk ble utført for å bestemme om de noradrenalin-induserte kontraksjoner på aorta-spiral-preparater fra diabetiske dyr behandlet med streptozotocin henholdsvis ubehandlede, kunne kompenseres med "Inderal". For kontroll ble de dyr valgt i hvilke ingen receptor-transformasjon fant sted. I tilfelle av dyrene behandlet med streptozotocin var gjennomsnittsdifferansen mellom pD2~verdiene (før og etter administrasjon av "Inderal") av doseeffektkurvene for noradrenalin som følger: x = 1,0335,
Sx = 0,0829; t = 3,5885; p < 0,01; n = 8. På ikke-diabetiske preparater hadde "Inderal" ingen virkning på de noradrenalinindu-serte kontraksjoner.
Forsøk ble utført for å bestemme om man kan finne en forbindelse blandt forbindelsene som ér strukturelt nær til 3-blokkererne som har en virkning på aorta-spiralen av et diabetisk dyr i likhet med den for "Inderal" uten å utøve noen vesentlig innflytelse på de normale 0-reaksjoner. Med andre ord ble der søkt etter en forbindelse med en spesifikk virkning på den modi-fiserte 3-effekt som opptrer i diabetiske kar. I det følgende forsøk er fremgangsmåteforbindelsene,som ble prøvet som følger: NP-18: 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethylfenyl- acetamidoxim-dihydroklorid
NP-51: 0-(3-piperidion-2-hydroxy-l-propyl)-nicotamidoxim-dihydroklorid.
På aorta-spiralen av dyr behandlet med Streptozotocin var forskjellen mellom pD2-verdiene før og etter administrasjon av 1 yg/ml dose av "NP-18": x = 0,6422; Sx = 0,129; t = 4,9783; p < 0,01; n = 6.
Det viste seg at hvis de initiale receptortransformasjo-ner inhiberes ved å tilsette forbindelsen "NP-18" eller "NP-51", inntrer ikke de endelige histologiske forandringer. Ca. 60 % av rottene tilhørende CFY-stammen anvendt under forsøkene, var i en latent diabetisk tilstand som ble påvist ved sukkerbelastnings-prøver. På en del av disse dyr (vekt =4 - 500 g) ble diabetisk macro- og micro-angiopati påvist. På dyrene behandlet med forbindelsene "NP-18" eller "NP-51" med en vekt på 200 g utviklet ikke microangiopatien seg før de hadde en vekt på 500 g og graden av macrogiopati var også betraktelig mindre.
Det viste seg også at skjønt "NP-18" og "NP-51" inhi-berte virkningen av isoprenalin på marsvin-trachea, utøvet de en virkning som var 4 størrelsesordener mindre enn den for "Inderal". Disse forbindelser viste ikke noen virkning av betydning på blod-trykket, hjertefrekvensen, minuttvolumet og dp/dt-verdien på bedøvede katter. De påvirket ikke virkningen av isoprenalin med / hensyn til de ovennevnte parametre og bevirket bradychardia og dp/dt-avtagelse bare i doser på 100 ug/kg. Virkningen var lik y den for 0,5 pg/kg "Inderal"-dosen.
Forskjellen mellom den p<->blokkerende aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene med formel I og "Inderal" på katte-papillarmuskel var også fire størrelsesordener. De utøver en innflytelse på marsvin-ileum på virkningen av bariumklorid og ace-tylcholin bare i en dose på 50 til 100 yg/ml. Hverken forbindelsen "NP-18" eller forbindelsen "NP-51" hadde noen innflytelse på hengingen av mus på en roterende stav.
LD50 NP-18:. 165 mg/kg i.v.mus
NP-51: 123 mg/kg i.v. mus
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter finner anvendelse i terapien i form av farmasøy-tiske preparater, i hvilke den aktive bestanddel ledsages av kon-vensjonelle farmasøytiske bærere. Preparatene kan være i form av
tabletter, dragéer, injeksjonsoppløsninger, kapsler etc.
Videre detaljer ved foreliggende oppfinnelse fremgår av de følgende eksempler:
Eksempel 1
2,3 g natrium oppløses i 200 ml absolutt ethanol og ^13,6 g benzamidoxim tilsettes. Oppløsningen av 3-piperidino-2-5 hydroxy-l-klor-propan i 50 ml absolutt ethanol, fremstilt fra
9,3 g epiklorhydrin og 8,5 g piperidin på i og for seg kjent vis, tilsettes så dråpevis ved koketemperaturen for blandingen. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til residuet tilsettes 100 ml 5 %-ig natriumhydroxydoppløsning og det oljeaktige produkt ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenekstraktet fåes 9,2 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim som smel-ter ved 97° C (fra diisopropylether).
Molvekt: 277,35
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 64,95 %, H = 8,36%, N = 15,15 %,
Funnet : C = 64,69 H = 8,46 %, N = 14,87 %
Dihydrokloridsaltet av produktet felles fra isopropa-noloppløsning ved innføring av hydrogenkloridgass eller tilsetning av en alkoholisk oppløsning av hydrogenklorid. Smeltepunkt: 212 - 214° C (isopropanol).
Molvekt: 350,29.
Elementæranalyse for ci5H25N3°2C12:
Beregnet: Cl~= 20,24 %;
Funnet Cl"= 19,90 %.
LD^q = 70,5 mg^kg i.v. på mus.
Nicontinsyresaltet av det erholdte produkt fremstilles
i absolutt ethanoloppløsning ved å tilsette bensin når saltet krystalliserer. Smeltepunkt: 112° C (fra methylethylketon).
Molvekt: 400,46.
Elementæranalyse for ^j-^gN^O^:
Beregnet: C = 62,98 %, H = 7,05 %, N = 14,00 %
Funnet : C = 62,84 %, H = 7,11 %, N 13,76 %.
Dihydrokloridsaltet viste en svak ct-blokkerende aktivitet på normalobjekter og en sterk p-blokkerende aktivitet ved diabetiske prøver som ble utført som beskrevet i den innledende del av beskrivelsen.
LDjjQ = 70,5 mg/kg i.v. på mus.
Eksempel 2.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,4-dimethoxy-fenylacetamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 202 - 203° C (fra absolutt ethanol). Molvekt: 424,38.
Elementæranalyse for ci8<H>31N3°4C12
Beregnet: C = 50,94 %, H = 7,36 % N= 9,90 %, Cl = 16,71 %
Funnet : C = 50,80 %, H = 7,57 % N= 9,84 %, Cl = 16,42 %
LDj-q = 165 mg/kg i.v. (på mus)
På trachea-spiral og papillærmuskel kan en svak 3-blokkerende aktivitet iakttas. Virkningen på papillærmuskelen.ved en konsentrasjon på 100 pg/ml er identisk med effekten av 0,05 jig/ ml
"Inderal". På fundus har forbindelsen i en konsentrasjon på
100 /ug/ml ingen innflytelse på aktiviteten av isoprenalin. På aortaspiralen av et diabetisk dyr er imidlertid en inhibering av en størrelsesorden iakttatt.
Eksempel 3
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim og 3-(l,3,4,5r tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxyl-l-klorpropan, fåes 0-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxy-l-propyl]-3,4-di-methoxyf enyl-acetamidoxim-dihydroklorid . Smeltepunkt: 189° C (fra isopropanol).
Molvekt: 472,40.
Elementæranalyse for C22H3lN3°4C*2:
Beregnet: C = 55,93 %, H = 6,61 %, N = 8,89 %, Cl = 15,01 % Funnet : C = 55,89 %, H = 6,82 %, N = 8,64 %, Cl = 14,75 %.
Eksempel 4
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 228 - 230° C (fra isopropanol).
Elementæranalyse for C23<H>33N3°2C12:
Beregnet: C = 60,79 %, H = 7,32 %, N = 9,25 %, Cl = 15,60 % Funnet : C= 60,45%, H=7,25%, N= 8,94 %, Cl = 15,79 %
Eksempel 5
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra nicotinamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 204° C (fra absolutt ethanol). Molvekt: 351,27.
Elementæranalyse for ci4H2 4N4°2^2:
Beregnet: C = 47,87 %, H = 6,89 %, N = 15,95 Cl = 20,19 % Funnet : C'= 47,59 %, H = 7,00 %, N = 15,64 %, Cl = 19,89 % LD50 = 123 mg/kg i.v. (på mus). Produktet fra dette eksempel viste en svak 3-blokkerende aktivitet ved normalprøve.
Nicotinsyresaltet av produktet felles fra ethylacetat. Smeltepunkt: 111° C (fra ethylacetat).
Molvekt: 401,46.
Elementæranalyse for C20H27N5<O>4<:>
Beregnet: C = 59,83 %, H = 6,77 %, N = 17,44 %
Funnet : C = 59,80 %, H = 6,92 %, N = 17,23 %.
LD50 = 250 mg/kg i.v. (på mus). Produktet viser en sterk 3-blokkerende aktivitet på en diabetisk aortaspiral.
Eksempel 6
Til 17,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan tilsettes ved værelsetemperatur under omrøring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 10,45 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natriumhydroxyd fremstilt ved oppvarming. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 8 timer og hensettes over natten. Det erholdte oljeaktige produkt ekstraheres med benzen, ekstraktet tørres over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes. Fra ethylacetatoppløsningen av de gjenværende 10,5 g krystalliserer 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid ved innføring av hydrogenkloridgass. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2. Smeltepunkt: 201 - 203° C.
Eksempel 7
Til benzen-oppløsningen av 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan tilsettes ved værelsetemperatur under om-røring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natriumhydroxydopp-løsning, fremstilt under oppvarming. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer og hensettes over natten. Benzenfasen fraskilles og vannfasen ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet fordampes. Fra residuet fåes ved anvendelse av fremgangsmåten angitt i eksempel 6 for fremstilling av hydrokloridsaltet, O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydrokloridsalt. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 8
Til 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan tilsettes under omrøring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 4 0 ml methanol, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer og hensettes over natten. Etter fordampning av methanolen ekstraheres med benzen og den salt-dannende reaksjon utføres som beskrevet i eksempel 7. Man får 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid, som er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 9
Til 2,72 g benzamidoxim tilsettes 40 ml benzen og 0,8 g pulverisert natriumhydrpxyd. Reaksjonsblandingen kokes i 1 time under vannutskillelse og 4,5 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan i 10 ml benzen tilsettes dråpevis til den kokende blanding. Etter kokning i 12 timer fordampes oppløsningsmidlet og 20 ml 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til residuet. Det erholdte oljeaktige stoff ekstraheres med benzen og benzenoppløs-ningen inndampes. Man får 3,6 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 10
Til en natriumethylatoppløsning fremstilt fra 2,3 g natrium og 200 ml absolutt ethanol tilsettes 15,5 g 4-klor-benzamidoxim,. og derpå tilsettes 9,3 g epiklorhydrin dråpevis ved 0 - 10° C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 10° C i 8 timer og hensettes over natten ved denne temperatur. Det utfelte natriumklorid frafiltreres, filtratet tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis under omrøring og blandingen omrøres i ytterligere 8 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. 50 ml 5 %-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes, til residuet og det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat, inndampes og residuet oppløses i alkohol. Ved inn-føring av hydrogenkloridgass eller tilsetning av hydrogenklorid i alkohol fåes 11,0 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-4-klor-benzamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 215 - 217° C (fra absolutt ethanol)..
Molvekt: 384,73.
Elementæranalyse for C^H^N^C^Cl^:
Beregnet: C = 46,83 %, H = 6,29 %, N = 10,92 %
Funnet : C = 46,57 %, H = 6,41 %, N = 10,58 %
Produktet viser en svak 3-blokkerende aktivitet ved normalprøve og en sterk 3-blokkerende aktivitet ved diabetisk prøve.
Eksempel 11
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved, å gå ut fra fenylacetamidoxim under anvendelse av ethylamin som aminkomponent, fåes O-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-fenylacetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 156 - 158° C (fra isopropanol).
Molvekt: 352,30.
Elementæranalyse for C^j-H^N^C^C^:
Beregnet: C = 51,14 %, H = 7,73 %, N = 11,93 %, Cl = 20,12 % Funnet : C 50,89 %, H = 7,65 %, N = 11,83 %, Cl = 20,10 %
Eksempel 12
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra fenylacetamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-fenylacetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 198 - 2 00° C (fra absolutt ethanol).
Molvekt: 364,31.
Elementæranalyse for C16H27<N>3<0>2C12:
Beregnet: C = 52 ,75 %, H = 7,47 %, H = 11,54%, Cl = 19,47 % Funnet : C = 52,40 %, H = 7,51 %, N = 11,20 %, Cl = 19,85 %
Eksempel 13
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 4-klorfenyl-acetamidoxim og anvende morfolin som aminkomponent, fåes 0-(3-morfolino-2-hydroxy-l-propyl)-4-klorfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 175 -'178° C
(fra absolutt ethanol).
Molvekt: 400,73.
Elementæranalyse for ci5H2 4N3°3C13:
Beregnet: C = 44,96 %, H =6,04 %, N = 10,48 %, Cl = 26,54 % </ >Funnet : C = .45,20 %, H = 6,10 %, N = 10,52 %, Cl = 26,50 %
Eksempel 14
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved.å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende isopropyl-amin. som aminkomponent, fåes 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl) - 3 ,3-dif enyl-propionamidoxim-dihydroklorid... Smeltepunkt: 179° G (fra aceton/vann).
Molvekt: 428,39. r' ; / ■> i■; Eiementæranalyse f or. c2iH3iN3°2C^2: . ;
Beregnet: C = 58,87 %, H •= 7,29 %, N 9,81 .%■,' *C 1 = 16,55 % Funnet ': C = 58,58 %, H = 7,39 %, N — 9,53 %;, Cl = 16*, 70 %.
LD= 16,25 mg/kg i.v. (på mus). Forbindelsen, .har en sterk B-blokkerende, virkning på diabetisk aortaspiral.'
Eksempel 15 '....
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ..i eksempel 10, men ved-å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende diethyl-amin som aminkomponent, fåes 0- (3-diethyl-aminor-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydrpkiorid. Smeltepunkt:
'225° C (fra isopropanol)..
Molvekt: 442,42. ,
Elementæranalyse for C22H33N3<O>2CI2:
Beregnet: C .= 59,72 %, H = 7,5.2 %, Cl 16,03 %
Funnet : C = 59,68 %, H = 7,55 %, Cl = 16,07 %.
Eksempel 16 • ......
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra.. 3 ,.3.-di.f enyl-propionamidoxim og anvende 2-methyl-amino-ethanol som aminkomponent, fåes 0-[3-N-methyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-amino-2-hydroxy-l-propyl]-3,3-difenyl-propionamidoxim- ■-dihydroklorid. Smeltepunkt: 175° C "(fra isopropanol).
Molvekt: 444,39.
Elementæranalyse for C2iH3i<N>3°3C12:
Beregnet: C = 56,78 %, H = 7,03 %, N = 9,45 %, Cl = 15,96 % Funnet : C 56,40 %, H = 7,09 %, N = 9,14 %, Cl = 15,92 %
LDj-q = 37 mg/kg i.v. (på mus). Forbindelsen viser en sterk blokkerende aktivitet på diabetisk aortaspiral.
Eksempel 17
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende pyrrolidin som" aminkomponent, fåes O-(3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 218° C (fra isopropanol).
Molvekt: 440,40
Elementæranalyse for C22H3^N3°2C-''2 :
Beregnet: C = 59,99 %, H = 7,10 %, Cl = 16,10 %
Funnet : C = 59,63 %, H = 7,32 %, Cl = 16,44 %
Eksempel 18
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 4. Smeltepunkt: 2 28 - 230° C (fra isopropanol) .
Eksempel 19
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende heptamethy-lenimin som aminkomponent, fåes 0-(3-heptamethylenamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 233° C (fra isopropanol).
Molvekt: 482,48.
Elementæranalyse:
Beregnet: C 62,24 %, H = 7,73 %, Cl = 14,70 %
Funnet : C 61,97 %, H = 7,70 %, Cl = 14,74 %
Eksempel 2 0
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende morfolin som aminkomponent, fåes 0-(3-morfolino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 225° C (fra isopropanol). Molvekt: 456,40.. ,s, ; -
Elementæranalyse for C22<H>3^<N>3°3Cl2" Beregnet:. C = 57,89 %, H = 6,85 %,-N = 9,20%, Cl •= 15,53 %. Funnet : C = 57,66 %, H 7,13 .% , ' N ■= ■ 8 ,"95 %, Cl = 15,15 %. -
Eksempel 21 . ■ ' ' r -..
Ved å følge: fremgangsmåtén beskrevét i-eksempel 10, men ved å gå ut- f ra . 1-naf thyl-acetamidoxim1 og anvende d.iethylamin som aminkomponent, fåes Or-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-1- .
nafthyl-acetamidoxim-hydroklorid. Smeltepunkt: 150 - 152° C (fra absolutt ethanol).
Molvekt: 365,89. '
Elementæranalyse for C^H2g<N>3<0>2Cl: Beregnet: C= 62,36 %, H = 7,71 %, N 11,49 %, Cl = 9,69 % Funnet : C*= 62,07 %,.H = 8,0,0 %, N = 11,29 %, Cl = 9,63 %
Eksempel 22
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gåxut fra- 1-nafthyl-acetamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes O -(3-piperidino-2-hydr6xy-l-propyl)-1-nafthyl-acetamidoxim-hydroklorid. Smeltepunkt: 177 - 179° C (fra absolutt etyanol) .
Molvekt: 377,89
Elementæranalyse for C2QH2gN302Cl:
Beregnet: C = 63,57 %, H = 7,46 %, N = 11,12 %, Cl =9,38 % Funnet : C = 63,58 %, H = 7,59 %, N = 11,47"%, Cl = 9,60 %
Eksempel 23
Til blandingen av 4,0 g benzamidoxim, 10 ml vann og
4,5 g epiklorhydrin tilsettes 20 ml 10 %-ig natriumhydroxydopp-løsning dråpevis under omrøring ved være Tsetemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen omrøres så i ytterligere 2 timer, 4,5 g piperidin tilsettes dråpevis og omrøringen fortsettes i nok 8 timer. Det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenoppløsningen fåes 6,2 g 0-(3-piperidino-2-
hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 24
6,8 g benzamidoxim oppløses i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 9,5 g epiklorhydrin tilsettes under omrøring. Reaksjonen er eksoterm og derfor holdes temperaturen av blandingen ved 30 - 35° C ved utvendig avkjøling. Etter omrøring i 2 timer tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer og det erholdte oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved fordampning av benzenet fåes 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Den dannede forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 25
6,8 g benzamidoxim oppløses i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 9,5 g epiklorhydrin i 20 ml benzen tilsettes dråpevis under kraftig omrøring. Etter omrøring i 4 timer tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer. Benzenfasen fraskilles, det vandige sjikt ekstraheres med benzen. Ved inndampning av de forenede benzenoppløsninger fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy.-l-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 26
6,8 g benzamidoxim oppløses i en blanding av 20 ml
10 %-ig natriumhydroxyd-oppløsningsmiddel og 2 0 ml methanol, og 9,5 g epiklorhydrin tilsettes dråpevis under omrøring. Etter om-røring i 2 timer ved værelsetemperatur tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis og omrøringen fortsettes i ytterligere 8 timer. Methanolen avdampes under vakuum og det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenoppløsningen fåes 7,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 2 7
Til en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 20 ml dimethylsulfoxyd tilsettes 2,4 g natrium-t-butylat under omrøring. Derpå tilsettes 3,0 g epiklorhydrin dråpevis og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes en oppløsning av 2,5 g piperidin i 60 ml aceton, og reak-• sjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer hvorpå 120 ml ethylacetat tilsettes. Ved innføring av hydrogenkloridgass fåes 4,4 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid i krystallinsk form. -Dette salt er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 28 . ■.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel,6, men ved å gå., ut fra 2-fenyl-propionamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propylj-2-fenyl-propionamidoxim-dinydroklorid. Smeltepunkt: 225° C (fra isopropanol)'
Elementæranalyse: .. ■. Beregnet: C = 53,96 %, H 7,73 «, N = 11,11 %, Cl = 18,74 %. - - Funnet : C = 54,27 %, H = 8,00 %, N = 10,86 %, Cl-= 18,45
Eksempel- . 29
Ved å følge, fremgangsmåten beskrevet i. eksempel 6, men ved å gå ut fra 3-cyclohexylamino-2-hydrdxy-l-klor-propan (J. Org. Chem., ^4, 615 [1959]) og riicotinamidoxim, fåes O-(3-cyclohexyl-amino-2-hydroxy-l-prbpyl)-nicotinamidoxim. Smeltepunkt: 102° C
(fra en blanding av benzen og toluen). Molvekt: 292,37..
Elementæranalyse for.ci5H24N4°2:
Beregnet: C = 61,62 %, H = 8,27 %, N = 19,16 %
Funnet : C = 61,44 %, H = 8,23 %, N =.18,89 %'
Eksempel 30
1,38 g racemisk O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim og 1,16 g d-kamfersulfonsyre oppløses i 20 ml varm ethanol og oppløsningen inndampes under vakuum. Residuet omkry-stalliseres først fra butylacetat og derpå fra ethylacetat. Man får 0,4 g d-0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-d-kamfersulfonat. Smeltepunkt: 13 2° C.
Fra det erholdte salt frigjøres basen ved en konvensjo-nell metode, og den erholdte base overføres til et hydroklorid-
salt. Smeltepunktet av hydrokloridsaltet er 196° C.
[a]559 nm = +6,3° (c = 1 %, vann).
Eksempel 31
1,15 g natriummetall oppløses i 100 ml absolutt ethanol og 12,0 g 3,3-difenyl-propionamidoxim tilsettes. Under kokning tilsettes 13,2 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-klormethyl-oxazolidin dråpevis og reaksjonsblandingen kokes derpå i 16 timer. Oppløs-ningsmidlet fordampes, 110 ml 5N saltsyre tilsettes til residuet og kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ekstraheres med ethylacetat, avfarves med animalsk kull og gjøres alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning. Det oljeaktige produkt ekstraheres med ethylacetat, ekstraktet tørres over tørt natriumsulfat, og tilslutt fordampes oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i aceton og en oppløsning av saltsyre i aceton tilsettes. Man får 7,0 g 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenylpropion-amidoxim-dihydroklorid. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 14. Smeltepunkt: 179° C.
Eksempel 32
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 31, men ved å gå ut fra 2-fenyl-propionamidoxim og 2-fenyl-3-isopropyl-5-klor-methyl-oxazolidin, fåes O-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-2-fenyl-propionamidoxim-dihydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt: 168° C (fra en blanding av aceton og isopropanol).
Molvekt: 361,31.
Elementæranalyse for C^gH27N302Cl2• 0,5 t^O:
Beregnet: C = 49,86 %, H = 7,81 %, N = 11,63 %, Cl = 19,63 % Funnet : C = 49,79 %, H = 7,57 %, N = 11,61 %, Cl = 19,50 %.
Eksempel 33
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31, men ved å gå ut fra benzamidoxim og 2-fenyl-3-isopropyl-5-klormethyl-oxazolidin, fåes O-(3-isopropyl-amino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt: 173 - 174° C.
Molvekt: 333,26
Elementæranalyse for C13H23N302C-L2 ' 0,5 H20:
Beregnet: C = 46,85 %, H = 7,26 %, N = 12,61 %, Cl = 21,28 % Funnet : C = 47,05 %, H = 7,13 %, N = 12,41 %, Cl = 21,54 %

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk -aktive forbindelser med formelen:
    og farmasøytisk, godtagbare. salter derav, hvor" y
    R er hydrogen, eller alkyl med 1-5 carbonatomer, ~ ,., \ -.R<*>' er alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert ...
    med en hydroxygruppe, eller cycloalkyl,. eller
    R 2 bg R 3 danner sammen med det nitrogenatom.. til ...hvilket de er," - bundet, en piperidin-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinolin-, morfolin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring;
    R er hydrogen, fenyl som eventuelt- er substituert med ett'eller flere halogener, eller alkoxygrupper, nafthyl eller pyridyli 5
    R er hydrogen eller fenyl;
    R er hydrogen eller fenyl;
    m = 0, 1 eller 2; og
    n = 0, 1 eller 2,
    karakterisert ved at: a) et amidoxim med den generelle formel:
    hvor
    R<4>, R^, R<6>, n og m er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med en av de generelle formler: 2 3
    hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er halogen,
    i nærvær av en base, eller b) et amidoxim med den generelle formél II omsettes med epiklorhydrin, og det erholdte amidoxim med formelen:
    etter eller uten separasjon, omsettes med et 'amin med den generelle formel: 2 3
    hvor R og R er som ovenfor angitt,-eller c) et alkalimetallsalt av en forbindelse irte"d den generelle formel II omsettes med et 2-fenyl-3-substi.tuertr5-klormethyl-oxazolidin med den'generelle formel: V ..
    hvor R har samme mening som • ■ • for '• R og R 3 . unntatt hydrogen,
    og den dannede*forbindelse med den generelle formel:
    hydrolyseres uten isolering/
    idet trinnene a), b) eller c) eventuelt følges av en racematspalt-ning og/eller en overføring av forbindelsene med den generelle formel I som erholdes, til farmasøytisk godtagbare salter derav med passende organiske eller uorganiske syrer og/eller frigjøring av de frie baser fra de opprinnelig erholdte salter.
NO772958A 1976-08-27 1977-08-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater NO144793C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO772958L NO772958L (no) 1978-02-28
NO144793B true NO144793B (no) 1981-08-03
NO144793C NO144793C (no) 1981-11-11

Family

ID=10994625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772958A NO144793C (no) 1976-08-27 1977-08-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5350131A (no)
AT (1) AT355554B (no)
AU (1) AU521432B2 (no)
BE (1) BE858134A (no)
CA (1) CA1077506A (no)
CH (1) CH630344A5 (no)
CS (1) CS204008B2 (no)
DD (1) DD132433A5 (no)
DE (1) DE2738589A1 (no)
DK (1) DK150196C (no)
ES (1) ES462346A1 (no)
FI (1) FI68396C (no)
FR (1) FR2362845A1 (no)
GB (1) GB1582029A (no)
GR (1) GR63623B (no)
HU (1) HU177578B (no)
IL (1) IL52804A (no)
NL (1) NL187478C (no)
NO (1) NO144793C (no)
PL (1) PL107628B1 (no)
SE (1) SE435280B (no)
SU (1) SU730296A3 (no)
YU (2) YU202377A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
JPH01169445A (ja) * 1987-12-25 1989-07-04 Fuji Photo Film Co Ltd 焦点距離切換えカメラ
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CS204008B2 (en) 1981-03-31
GR63623B (en) 1979-11-27
IL52804A (en) 1981-06-29
HU177578B (en) 1981-11-28
DK150196C (da) 1987-07-06
JPS5350131A (en) 1978-05-08
DK150196B (da) 1987-01-05
IL52804A0 (en) 1977-10-31
FR2362845B1 (no) 1981-01-09
SU730296A3 (ru) 1980-04-25
PL107628B1 (pl) 1980-02-29
FI68396C (fi) 1985-09-10
GB1582029A (en) 1980-12-31
SE7709482L (sv) 1978-02-28
FI772551A (fi) 1978-02-28
AU521432B2 (en) 1982-04-01
DD132433A5 (de) 1978-09-27
CH630344A5 (en) 1982-06-15
CA1077506A (en) 1980-05-13
FR2362845A1 (fr) 1978-03-24
JPS6216942B2 (no) 1987-04-15
ATA605477A (de) 1979-08-15
FI68396B (fi) 1985-05-31
AT355554B (de) 1980-03-10
DE2738589A1 (de) 1978-03-02
ES462346A1 (es) 1978-06-16
NL187478C (nl) 1991-10-16
YU237782A (en) 1983-12-31
BE858134A (fr) 1977-12-16
AU2825477A (en) 1979-03-01
SE435280B (sv) 1984-09-17
NL7709276A (nl) 1978-03-01
NO144793C (no) 1981-11-11
DK379777A (da) 1978-02-28
NO772958L (no) 1978-02-28
YU202377A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0154117B1 (ko) 0-(3-아미노-2-히드록시프로필) 히드록심산할라이드 및 그의 제조방법
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO144793B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater
EA009518B1 (ru) Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения
NO148150B (no) Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
Sheehan et al. The synthesis of phenyl-substituted triazole analogs of histamine
JP2004331669A (ja) 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
NO126914B (no)
CA1051906A (en) Thiazole derivatives and production thereof
SE446980B (sv) Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
NO743347L (no)
NO115028B (no)
US8673946B2 (en) 4-trimethylammonio-butyrates as CPT2 inhibitors
NO853935L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
PL91401B1 (no)
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
US3213109A (en) Aminoalkanol esters of sulfolanylalkanoic acids
NO141754B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyaminobutanoler
NO780494L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av methyl-2 fenoxy-2 propionsyrederivater
PL106317B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu