NO144793B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO144793B NO144793B NO772958A NO772958A NO144793B NO 144793 B NO144793 B NO 144793B NO 772958 A NO772958 A NO 772958A NO 772958 A NO772958 A NO 772958A NO 144793 B NO144793 B NO 144793B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- hydroxy
- phenyl
- amidoxime
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- -1 3-AMINO-2-HYDROXYPROPYL Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical group C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 9
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 9
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 9
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMVCPAZWYLAETQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3,3-diphenylpropanimidamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(/N)=N/O)C1=CC=CC=C1 UMVCPAZWYLAETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- WJFPRBYVVFXVFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=NO)C=C1OC WJFPRBYVVFXVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XQMRIWHCSPMNEG-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC(C)N1CC(CCl)OC1C1=CC=CC=C1 XQMRIWHCSPMNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- FVYBAJYRRIYNBN-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-phenylethanimidamide Chemical compound ON=C(N)CC1=CC=CC=C1 FVYBAJYRRIYNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFRRAHGTTHZCNG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-phenylpropanimidamide Chemical compound ON=C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 KFRRAHGTTHZCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GTJMFOHODNLXNN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(cyclohexylamino)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CNC1CCCCC1 GTJMFOHODNLXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNLOCIMTRRCHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound ON=C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 MLNLOCIMTRRCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGONPQFBDUVPG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGONPQFBDUVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDBOSMMQDDSOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(OC(CN1C(C)C)Cl)C WFDBOSMMQDDSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- NWWCOKUDFCFADE-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-naphthalen-1-ylethanimidamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)=NO)=CC=CC2=C1 NWWCOKUDFCFADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye amidoximderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav. De nye forbindelser er nyttige ved behandling av diabetisk angiopati og i noen tilfeller hypertensjon i pattedyr. Noen av fremgangsmåteforbindelsene oppviser også a-blokkerende aktivitet.
Diabetes mellitus er en av de mest hyppig forekommende metabolske sykdommer, og dens hovedsymptom er disorganisasjonen av carbohydrat-metabolismebalansen i organismen. Dette symptom er imidlertid ofte ledsaget av patologisk vaskulære forstyrrelser, f.eks. ekstremital-vaskulær stenose, patologiske forandringer i karene av øyengrunnen etc. For tiden er der tallrike kjente forbindelser innbefattende insulin for å nedsette hyperglycemia, men ved behandling av diabetisk angiopati, som er en ledsagende syk-dom, er resultatene meget moderate når der anvendes kjente, kom-mersielt tilgjengelige farmasøytiske preparater. Grunnen til dette er at som følge av diabetes mellitus undergår de adrenerge receptorområder av karene vesentlige forandringer, og derfor er de adrenerge reaksjoner bevirket av de farmasøytiske preparater i en diabetiker forskjellig fra dem i en ikke-diabetisk organisme [Nature New Biology, 243, No. 130, 276 (1973); Szemészet, 111, 23
(1974)} Endocrinology, 93, 752 (1973)]. Ved kvantitativ økning
av metabolismen omdannes de a-adrenerge receptorområder av karene til 3-receptorer. Receptor-omdannelsen skyldes en modulatorfor-bindelse [Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)]. Når denne forbindelse tilsettes til en a-receptor, er a-antagonistene ikke lenger virksomme da receptoren er blitt overført til p-receptor. Den opprinnelige a-sensitibilitet kan gjenkalles ved å tilsette også en Ø-blokkerer..
I tilfeller hvor en kvalitativ forandring opptrer i metabolismen, har det vist seg at a-antagonistené (f.eks. noradrenalin) -bevarer deres aktivitet, mén deres virkning kan inhiberes av 3-blokkerere. Dette er den første funksjonelle forandring som viser seg i en diabetisk organisme som kan påvises alle-rede ca. 24 timer etter administrasjonen av alloxan (hexahydro-tetraketo-pyrimidin). Årsaken til forandringene som er karakte-ristisk for diabetes er en ufullstendig a-^-receptoroverføring bevirket av dannelsen av en irregulær modulator.
Det har nu vist seg at visse amidoximderivater og far-masøytisk godtagbare salter derav viser ingen eller en svak virkning på de adrenerge reaksjoner av sunde kar mens de har en sterk innflytelse på de adrenerge receptorer som undergikk en patologisk forandring på grunn av diabetes mellitus..
Fremgangsmåteforbindelserie har den generelle formel:
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor R 2 er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer,
R^ er alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroxygruppe, eller cycloalkyl, eller
R 2 og R 3 danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en piperidin-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinolin-,
morfolin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring;
R 4 er hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller alkoxygrupper, nafthyl eller pyridyli R^ er hydrogen eller fenyl;
R er hydrogen eller fenyl;
m = 0, 1 eller 2; og
n = 0, 1 eller 2.
Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av farmasøy-tisk godtagbare salter av ovenstående forbindelser.
Fremgangsmåtetorbindelsene viser for det første en selektiv ^-blokkerende aktivitet, og kan derfor finne anvendelse ved behandling av diabetisk angiopati. Noen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også nyttige hypotensive mid-. ler og/eller har en a-blokkerende aktivitet.
Typiske eksempler på forbindelsene med formel I og salter derav fremgår av eksempel 1-33. Den foretrukne -NR 2 R 3-gruppe er piperidmogruppen, og de foretrukne R 4-substituenter er fenyl-eller pyridyl substituert med en alkoxygruppe. De særlig foretrukne forbindelser med formel I er: 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenylacetamidoxim-dihydroklorid, og
0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoximdihydroklorid.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav kan fremstilles ved å omsette
a) amidoximer med den generelle formel:
4 5 6 hvor R , R , R , n og m er som ovenfor angitt, med et amin med en av de generelle formler:
2 3
hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er halogen,
i nærvær av en base, eller
b) et amidoxim med den generelle formel II, med epiklorhydrin, og det erholdte amidoxim med den generelle formel:
etter eller uten separering, omsettes med et amin med den generelle formel:
2 3
hvor R og R er som ovenfor angitt, eller
c) et alkalimetallsalt av en forbindelse med formel II> med et 2-fenyl-3-substituert-5-klormethyl-oxazolidin med den
generelle formel:
2 3
hvor R er som ovenfor angitt for R og R unntatt hydrogen,
og hydrolysere den dannede forbindelse med den generelle formel:
uten isolering,
idet trinnene (a), (b) eller (c) eventuelt følges av en racemat-spaltning og/eller en overføring av forbindelsene med den generelle formel I som erholdes, til de farmasøytisk godtagbare salter derav med passende organiske eller uorganiske syrer og/eller frigjørelse av de frie baser fra saltene som opprinnelig fåes.
Forbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles ved å omsette epiklorhydrin med aminer på i og.for seg kjent vis.
Fremgangsmåte a) kan fortrinnsvis bevirkes ved å ut-føre reaksjonen i et vandig medium, i et organisk oppløsnings-middel inneholdende vann (f.eks. i vandig oppløsning av alkohol), eller uorganiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis ved fra 0° til 140° C.
Man kan også omsette amidoximene med formel II med alkalialkoholater i et tørt medium, og tilsette den alkoholiske oppløsning av aminene med formel III dråpevis til oppløsningen som inneholder de dannede amidoximsalter. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i området fra 0° til 100° C under omrøring.
I henhold til et annet alternativ fremstilles saltene
av amidoximene med formel II med alkalihydroxyder, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd, i et med vann ublandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Saltdan-nelsen bevirkes ved koketemperaturen for oppløsningsmidlet, vannet som frigjøres fjernes fra systemet ved azeotrop destillasjon,
oppløsningen av aminene med formel III tilsettes "så og reaksjone-blandingen kokes ytterligere en bestemt tid.
I henhold til en videre utførelsesform av fremgangsmåten
a) utføres reaksjonen i et vandig medium, ved tilsetning av den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximene til
forbindelsene med formel III, under omrøring. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i området fra 0° til 6 0° C, og amidoximet oppløses eller suspenderes fortrinnsvis i en 5 til 2 0 %-ig vandig natrium-hydroxydoppløsning. Reaksjonen kan også utføres i en organisk oppløsningsmiddel-vannblanding, f.eks. ved å tilsette den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet til den alkoholiske eller dioxan-oppløsning av en forbindelse med formel III dråpevis. Reaksjonen kan også utføres i en omvendt orden når der til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet tilsettes den annen forbindelse.
I henhold til fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen omsettes amidoximet med formel II med epiklorhydrin i nærvær av en base. Om ønskes kan epoxydforbindelsen som dannes under reaksjonen, fraskilles, men det er gunstigere å utføre reaksjonen i et syntesetrinn, uten å utskille mellomproduktet. Reaksjonen utføres i et vandig eller organisk medium, i et organisk oppløsningsmid-del inneholdende vann, eller i nærvær av to oppløsningsmiddel-faser, ved en temperatur fra ca. -10° til ca. +100° C.
I henhold til én utførelsesform av denne fremgangsmåte utføres reaksjonen i et alkalisk vandig medium, ved å tilsette til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximene, 1 til 4 mol epiklorhydrin. Tilsetningen av epiklorhydrinet utfø-res ved -10° til +60° C under omrøring, i en eller flere porsjoner, eller ved dråpevis tilsetning. Tilsetningsrekkefølgen kan gjøres i en annen rekkefølge, enten tilsettes den alkaliske vandige opp-løsning eller suspensjon av amidoximet til epiklorhydrinet, eller amidoximet tilsettes til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av epiklorhydrinet. Mellomproduktet med formel V fjernes eventuelt ved ekstraksjon med et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel. Det er imidlertid gunstigere å omsette mellomproduktene med formel V med de tilsvarende aminer uten forutgående separasjon.
Hvis oxim-utgangsmaterialet er lett oppløselig i den alkaliske vandige oppløsning, kan reaksjonen også utføres i et organisk oppløsningsmiddel som inneholder vann, f.eks. i vandige alkoholer eller vandig dioxan. Om ønskes kan reaksjonen også ut-, føres i den samtidige tilstedeværelse av to oppløsningsmiddel-faser eller i nærvær av et emulgeringsmiddel, ved å oppløse epiklorhydrinet i et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmid-del, f.eks. i benzen eller ether, og tilsette den erholdte opp-løsning til den alkaliske vandige oppløsning eller suspensjon av amidoximet. Rekkefølgen av tilsetningen av reaktantene kan også
i dette tilfelle gjøres omvendt.
Fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen kan også utføres i tørre oppløsningsmidler, fortrinnsvis i tørre alkoholer. I dette tilfelle fremstilles et alkalimetallsalt av amidoximet, fortrinnsvis ved å oppløse amidoximet i alkoholoppløsningen av et alkali-alkoholat. Etter tilsetningen av epiklorhydrinet hensettes reaksjonsblandingen ved 0 - 20° C i 1 - 5 dager, hvorpå det passende amin tilsettes og reaksjonen utføres ved værelsetemperatur eller under oppvarming av reaksjonsblandingen. Som tørre oppløsnings-midler kan foruten alkoholene også andre organiske oppløsnings-midler, f.eks. aceton, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, etc. eller blandinger av disse, anvendes.
Ved utførelse av fremgangsmåte c) anvendes alkalimetall-salter av amidoximene med formel II, fortrinnsvis natriumsaltene, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i alkanoler. Hydrolysen av mellomproduktene med formel VII utføres fortrinnsvis med syrer. Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i DT offentliggjørelsesskrift 2 018 263.
Produktene med formel I kan utvinnes og renses ved kon-vensjonelle metoder, som f.eks. ved krystallisasjon eller ekstraksjon når et vandig medium anvendes. Hvis et organisk oppløsnings-middel anvendes, krystalliseres produktet eller oppløsningsmidlet fordampes og produktet vaskes så med vann og tørres. Produktene kan også utvinnes i form av deres salter, eller salter kan dannes fra de utskilte baser ved behandling med én eller to ekvivalenter av en mineralsyre eller organisk syre, fortrinnsvis med farmasøy-tisk godtagbare, ugiftige syrer. De frie baser kan også frigjøres
fra de erholdte salter.
Forbindelsene med formel I er blitt bedømt som generelle 3-blokkereæ ved bestemmelser under anvendelse av trachearing-preparater [J. Pharmacol. Exp. Therap., £0, 104 (1974)] og papiHærmuskler fra katter.
Bestemmelsen av selektiv (J-blokkeringsaktivitet på rotte-aorta-spiral-preparater ble utført på følgende måte: Thorax på dyret ble åpnet og brystaorta ble tatt ut og skåret spiralformig. Bevegelsen av den utrettede spiral ble opptegnet med en isotonisk opptegner på to sotede sylindre. På den første sylinder ble opptegnet reaksjonene av kontrollen og på den annen reaksjonene av rotte-aorta behandlet med Streptoso.ticin [2-(3-nitroso-3-methyl-ureido)-2-desoxy-D-glycose]. Reaksjonen, var positiv når dose-effektkurven av noradrenalinet ikke ble påvirket av forsøksforbindelsen på kontrollpreparatet, mens på den diabetiske aorta ble virkningen inhibert. Fremgangsmåteforbin-• deisene viste i alminnelighet en selektiv aktivitet hvilket betyr en sterk 3-blokkerende effekt på diabetiske aortaer og ingen eller en svak virkning ved normale forsøk. Noen av forsøksfor-bindelsene viste a-blokkerende aktivitet på normale aortaer.
Under undersøkelser av produktet fra eksempel 2 [0-(3-' piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenylacetamidoxim-dihydroklorid] fikk man følgende resultater: pD2~verdiene (den negative logaritme av dosen svarende til halvparten av den maksimale effektivitet) ble bestemt. Gjen-nomsnittet av fem senere forsøk beregnet fra differansen av pD2~ verdiene på diabetisk aortaspiral var x = 1,31. Den tilsvarende verdi på normal spiral var x = 0,52. På marsvintrachea nedsatte 10 y av den prøvede forbindelse virkningen av 0,01 y/ml.isoprenalin [D,L-1-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-isopropylamino-ethanol] til halvdelen av dets opprinnelige nivå. På en rotte-uterus forbehandlet med streptozotocin hadde forsøksforbindelsene ingen virkning når den ble anvendt i en konsentrasjon på 100 y/ml. Ved en konsentrasjon på 50 y/ml satte den undersøkte forbindelse i bevegelse uteruspreparater av den ubehandlede rotte, som var stan-set med noradrenalin. Denne virkning er identisk med virkningen
av 0,5 pg/ml inderal [l-isopropylamino-3-(1-nafthyloxy)-propan-2-ol]. På isolerte striper av rotte-fundus behandlet med streptozotocin viste den undersøkte forbindelse ingen virkning i en konsentrasjon på 10 y/ ml, i motsetning til 0,01 y/ ml for i^o-prenalin, hvor en relaksasjon på 25 mm ble iakttatt. På isolerte striper av rotte-fundus som ikke var forbehandlet, hadde selv 100 Y/ml konsentrasjon av forsøksfprbindelsen ingen virkning på dose-effektkurven av isoprenalinet, hvilket betyr at den viser en sterk &-blokkerende virkning på diabetiske prøver og en svak virkning på normale prøver.
Hypoxia-overlevelsestiden ble øket med en størrelses-orden av forsøksforbindelsen. Den isoprenalin-induserte'tachy-cardia ble også svakt påvirket av f orsøksf orbindelsen5 minutter etter administrasjon av en 10.mg/kg i.v. dose øket hjertefrekvensen med 10 %, og 5 minutter etter administrasjon av en 100 mg/kg i.v. dose øket den med 3 %.
Forsøkene utført på produktet fra eksempel 5 [0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotamidoxim-dihydroklorid] ga de følgende resultater: Gjennomsnittsverdien beregnet fra differansene av pD2~ verdiene på diabetisk aortaspiral var x = 1,25. Den tilsvarende verdi i kontrollforsøket var x = 0,57. Forsøksforbindelsen anvendt i en konsentrasjon på 50 y/ ml nedsatte virkningen av 0,001 y/ ml isoprenalin fra 16 mm til 5 mm. Anvendt i en konsentrasjon på 100 y/ ml kompenserte den fullstendig virkningen av 0,001 y/ ml isoprenalin, og nedsatte virkningen av 0,01 y/ ml isoprenalin fra 28 mm til 19 mm.
Forsøk ble utført for å bestemme om de noradrenalin-induserte kontraksjoner på aorta-spiral-preparater fra diabetiske dyr behandlet med streptozotocin henholdsvis ubehandlede, kunne kompenseres med "Inderal". For kontroll ble de dyr valgt i hvilke ingen receptor-transformasjon fant sted. I tilfelle av dyrene behandlet med streptozotocin var gjennomsnittsdifferansen mellom pD2~verdiene (før og etter administrasjon av "Inderal") av doseeffektkurvene for noradrenalin som følger: x = 1,0335,
Sx = 0,0829; t = 3,5885; p < 0,01; n = 8. På ikke-diabetiske preparater hadde "Inderal" ingen virkning på de noradrenalinindu-serte kontraksjoner.
Forsøk ble utført for å bestemme om man kan finne en forbindelse blandt forbindelsene som ér strukturelt nær til 3-blokkererne som har en virkning på aorta-spiralen av et diabetisk dyr i likhet med den for "Inderal" uten å utøve noen vesentlig innflytelse på de normale 0-reaksjoner. Med andre ord ble der søkt etter en forbindelse med en spesifikk virkning på den modi-fiserte 3-effekt som opptrer i diabetiske kar. I det følgende forsøk er fremgangsmåteforbindelsene,som ble prøvet som følger: NP-18: 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethylfenyl-
acetamidoxim-dihydroklorid
NP-51: 0-(3-piperidion-2-hydroxy-l-propyl)-nicotamidoxim-dihydroklorid.
På aorta-spiralen av dyr behandlet med Streptozotocin var forskjellen mellom pD2-verdiene før og etter administrasjon av 1 yg/ml dose av "NP-18": x = 0,6422; Sx = 0,129; t = 4,9783; p < 0,01; n = 6.
Det viste seg at hvis de initiale receptortransformasjo-ner inhiberes ved å tilsette forbindelsen "NP-18" eller "NP-51", inntrer ikke de endelige histologiske forandringer. Ca. 60 % av rottene tilhørende CFY-stammen anvendt under forsøkene, var i en latent diabetisk tilstand som ble påvist ved sukkerbelastnings-prøver. På en del av disse dyr (vekt =4 - 500 g) ble diabetisk macro- og micro-angiopati påvist. På dyrene behandlet med forbindelsene "NP-18" eller "NP-51" med en vekt på 200 g utviklet ikke microangiopatien seg før de hadde en vekt på 500 g og graden av macrogiopati var også betraktelig mindre.
Det viste seg også at skjønt "NP-18" og "NP-51" inhi-berte virkningen av isoprenalin på marsvin-trachea, utøvet de en virkning som var 4 størrelsesordener mindre enn den for "Inderal". Disse forbindelser viste ikke noen virkning av betydning på blod-trykket, hjertefrekvensen, minuttvolumet og dp/dt-verdien på bedøvede katter. De påvirket ikke virkningen av isoprenalin med / hensyn til de ovennevnte parametre og bevirket bradychardia og dp/dt-avtagelse bare i doser på 100 ug/kg. Virkningen var lik y den for 0,5 pg/kg "Inderal"-dosen.
Forskjellen mellom den p<->blokkerende aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene med formel I og "Inderal" på katte-papillarmuskel var også fire størrelsesordener. De utøver en innflytelse på marsvin-ileum på virkningen av bariumklorid og ace-tylcholin bare i en dose på 50 til 100 yg/ml. Hverken forbindelsen "NP-18" eller forbindelsen "NP-51" hadde noen innflytelse på hengingen av mus på en roterende stav.
LD50 NP-18:. 165 mg/kg i.v.mus
NP-51: 123 mg/kg i.v. mus
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter finner anvendelse i terapien i form av farmasøy-tiske preparater, i hvilke den aktive bestanddel ledsages av kon-vensjonelle farmasøytiske bærere. Preparatene kan være i form av
tabletter, dragéer, injeksjonsoppløsninger, kapsler etc.
Videre detaljer ved foreliggende oppfinnelse fremgår av de følgende eksempler:
Eksempel 1
2,3 g natrium oppløses i 200 ml absolutt ethanol og ^13,6 g benzamidoxim tilsettes. Oppløsningen av 3-piperidino-2-5 hydroxy-l-klor-propan i 50 ml absolutt ethanol, fremstilt fra
9,3 g epiklorhydrin og 8,5 g piperidin på i og for seg kjent vis, tilsettes så dråpevis ved koketemperaturen for blandingen. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til residuet tilsettes 100 ml 5 %-ig natriumhydroxydoppløsning og det oljeaktige produkt ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenekstraktet fåes 9,2 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim som smel-ter ved 97° C (fra diisopropylether).
Molvekt: 277,35
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 64,95 %, H = 8,36%, N = 15,15 %,
Funnet : C = 64,69 H = 8,46 %, N = 14,87 %
Dihydrokloridsaltet av produktet felles fra isopropa-noloppløsning ved innføring av hydrogenkloridgass eller tilsetning av en alkoholisk oppløsning av hydrogenklorid. Smeltepunkt: 212 - 214° C (isopropanol).
Molvekt: 350,29.
Elementæranalyse for ci5H25N3°2C12:
Beregnet: Cl~= 20,24 %;
Funnet Cl"= 19,90 %.
LD^q = 70,5 mg^kg i.v. på mus.
Nicontinsyresaltet av det erholdte produkt fremstilles
i absolutt ethanoloppløsning ved å tilsette bensin når saltet krystalliserer. Smeltepunkt: 112° C (fra methylethylketon).
Molvekt: 400,46.
Elementæranalyse for ^j-^gN^O^:
Beregnet: C = 62,98 %, H = 7,05 %, N = 14,00 %
Funnet : C = 62,84 %, H = 7,11 %, N 13,76 %.
Dihydrokloridsaltet viste en svak ct-blokkerende aktivitet på normalobjekter og en sterk p-blokkerende aktivitet ved diabetiske prøver som ble utført som beskrevet i den innledende del av beskrivelsen.
LDjjQ = 70,5 mg/kg i.v. på mus.
Eksempel 2.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,4-dimethoxy-fenylacetamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 202 - 203° C (fra absolutt ethanol). Molvekt: 424,38.
Elementæranalyse for ci8<H>31N3°4C12
Beregnet: C = 50,94 %, H = 7,36 % N= 9,90 %, Cl = 16,71 %
Funnet : C = 50,80 %, H = 7,57 % N= 9,84 %, Cl = 16,42 %
LDj-q = 165 mg/kg i.v. (på mus)
På trachea-spiral og papillærmuskel kan en svak 3-blokkerende aktivitet iakttas. Virkningen på papillærmuskelen.ved en konsentrasjon på 100 pg/ml er identisk med effekten av 0,05 jig/ ml
"Inderal". På fundus har forbindelsen i en konsentrasjon på
100 /ug/ml ingen innflytelse på aktiviteten av isoprenalin. På aortaspiralen av et diabetisk dyr er imidlertid en inhibering av en størrelsesorden iakttatt.
Eksempel 3
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim og 3-(l,3,4,5r tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxyl-l-klorpropan, fåes 0-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxy-l-propyl]-3,4-di-methoxyf enyl-acetamidoxim-dihydroklorid . Smeltepunkt: 189° C (fra isopropanol).
Molvekt: 472,40.
Elementæranalyse for C22H3lN3°4C*2:
Beregnet: C = 55,93 %, H = 6,61 %, N = 8,89 %, Cl = 15,01 % Funnet : C = 55,89 %, H = 6,82 %, N = 8,64 %, Cl = 14,75 %.
Eksempel 4
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 228 - 230° C (fra isopropanol).
Elementæranalyse for C23<H>33N3°2C12:
Beregnet: C = 60,79 %, H = 7,32 %, N = 9,25 %, Cl = 15,60 % Funnet : C= 60,45%, H=7,25%, N= 8,94 %, Cl = 15,79 %
Eksempel 5
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra nicotinamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 204° C (fra absolutt ethanol). Molvekt: 351,27.
Elementæranalyse for ci4H2 4N4°2^2:
Beregnet: C = 47,87 %, H = 6,89 %, N = 15,95 Cl = 20,19 % Funnet : C'= 47,59 %, H = 7,00 %, N = 15,64 %, Cl = 19,89 % LD50 = 123 mg/kg i.v. (på mus). Produktet fra dette eksempel viste en svak 3-blokkerende aktivitet ved normalprøve.
Nicotinsyresaltet av produktet felles fra ethylacetat. Smeltepunkt: 111° C (fra ethylacetat).
Molvekt: 401,46.
Elementæranalyse for C20H27N5<O>4<:>
Beregnet: C = 59,83 %, H = 6,77 %, N = 17,44 %
Funnet : C = 59,80 %, H = 6,92 %, N = 17,23 %.
LD50 = 250 mg/kg i.v. (på mus). Produktet viser en sterk 3-blokkerende aktivitet på en diabetisk aortaspiral.
Eksempel 6
Til 17,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan tilsettes ved værelsetemperatur under omrøring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 10,45 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natriumhydroxyd fremstilt ved oppvarming. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 8 timer og hensettes over natten. Det erholdte oljeaktige produkt ekstraheres med benzen, ekstraktet tørres over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes. Fra ethylacetatoppløsningen av de gjenværende 10,5 g krystalliserer 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid ved innføring av hydrogenkloridgass. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2. Smeltepunkt: 201 - 203° C.
Eksempel 7
Til benzen-oppløsningen av 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan tilsettes ved værelsetemperatur under om-røring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natriumhydroxydopp-løsning, fremstilt under oppvarming. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer og hensettes over natten. Benzenfasen fraskilles og vannfasen ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet fordampes. Fra residuet fåes ved anvendelse av fremgangsmåten angitt i eksempel 6 for fremstilling av hydrokloridsaltet, O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydrokloridsalt. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 8
Til 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan tilsettes under omrøring dråpevis i løpet av 1/2 time en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 4 0 ml methanol, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer og hensettes over natten. Etter fordampning av methanolen ekstraheres med benzen og den salt-dannende reaksjon utføres som beskrevet i eksempel 7. Man får 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid, som er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 9
Til 2,72 g benzamidoxim tilsettes 40 ml benzen og 0,8 g pulverisert natriumhydrpxyd. Reaksjonsblandingen kokes i 1 time under vannutskillelse og 4,5 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan i 10 ml benzen tilsettes dråpevis til den kokende blanding. Etter kokning i 12 timer fordampes oppløsningsmidlet og 20 ml 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til residuet. Det erholdte oljeaktige stoff ekstraheres med benzen og benzenoppløs-ningen inndampes. Man får 3,6 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 10
Til en natriumethylatoppløsning fremstilt fra 2,3 g natrium og 200 ml absolutt ethanol tilsettes 15,5 g 4-klor-benzamidoxim,. og derpå tilsettes 9,3 g epiklorhydrin dråpevis ved 0 - 10° C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 10° C i 8 timer og hensettes over natten ved denne temperatur. Det utfelte natriumklorid frafiltreres, filtratet tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis under omrøring og blandingen omrøres i ytterligere 8 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. 50 ml 5 %-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes, til residuet og det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat, inndampes og residuet oppløses i alkohol. Ved inn-føring av hydrogenkloridgass eller tilsetning av hydrogenklorid i alkohol fåes 11,0 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-4-klor-benzamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 215 - 217° C (fra absolutt ethanol)..
Molvekt: 384,73.
Elementæranalyse for C^H^N^C^Cl^:
Beregnet: C = 46,83 %, H = 6,29 %, N = 10,92 %
Funnet : C = 46,57 %, H = 6,41 %, N = 10,58 %
Produktet viser en svak 3-blokkerende aktivitet ved normalprøve og en sterk 3-blokkerende aktivitet ved diabetisk prøve.
Eksempel 11
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved, å gå ut fra fenylacetamidoxim under anvendelse av ethylamin som aminkomponent, fåes O-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-fenylacetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 156 - 158° C (fra isopropanol).
Molvekt: 352,30.
Elementæranalyse for C^j-H^N^C^C^:
Beregnet: C = 51,14 %, H = 7,73 %, N = 11,93 %, Cl = 20,12 % Funnet : C 50,89 %, H = 7,65 %, N = 11,83 %, Cl = 20,10 %
Eksempel 12
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra fenylacetamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-fenylacetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 198 - 2 00° C (fra absolutt ethanol).
Molvekt: 364,31.
Elementæranalyse for C16H27<N>3<0>2C12:
Beregnet: C = 52 ,75 %, H = 7,47 %, H = 11,54%, Cl = 19,47 % Funnet : C = 52,40 %, H = 7,51 %, N = 11,20 %, Cl = 19,85 %
Eksempel 13
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 4-klorfenyl-acetamidoxim og anvende morfolin som aminkomponent, fåes 0-(3-morfolino-2-hydroxy-l-propyl)-4-klorfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 175 -'178° C
(fra absolutt ethanol).
Molvekt: 400,73.
Elementæranalyse for ci5H2 4N3°3C13:
Beregnet: C = 44,96 %, H =6,04 %, N = 10,48 %, Cl = 26,54 % </ >Funnet : C = .45,20 %, H = 6,10 %, N = 10,52 %, Cl = 26,50 %
Eksempel 14
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved.å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende isopropyl-amin. som aminkomponent, fåes 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl) - 3 ,3-dif enyl-propionamidoxim-dihydroklorid... Smeltepunkt: 179° G (fra aceton/vann).
Molvekt: 428,39. r' ; / ■> i■; Eiementæranalyse f or. c2iH3iN3°2C^2: . ;
Beregnet: C = 58,87 %, H •= 7,29 %, N 9,81 .%■,' *C 1 = 16,55 % Funnet ': C = 58,58 %, H = 7,39 %, N — 9,53 %;, Cl = 16*, 70 %.
LD= 16,25 mg/kg i.v. (på mus). Forbindelsen, .har en sterk B-blokkerende, virkning på diabetisk aortaspiral.'
Eksempel 15 '....
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet ..i eksempel 10, men ved-å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende diethyl-amin som aminkomponent, fåes 0- (3-diethyl-aminor-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydrpkiorid. Smeltepunkt:
'225° C (fra isopropanol)..
Molvekt: 442,42. ,
Elementæranalyse for C22H33N3<O>2CI2:
Beregnet: C .= 59,72 %, H = 7,5.2 %, Cl 16,03 %
Funnet : C = 59,68 %, H = 7,55 %, Cl = 16,07 %.
Eksempel 16 • ......
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra.. 3 ,.3.-di.f enyl-propionamidoxim og anvende 2-methyl-amino-ethanol som aminkomponent, fåes 0-[3-N-methyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-amino-2-hydroxy-l-propyl]-3,3-difenyl-propionamidoxim- ■-dihydroklorid. Smeltepunkt: 175° C "(fra isopropanol).
Molvekt: 444,39.
Elementæranalyse for C2iH3i<N>3°3C12:
Beregnet: C = 56,78 %, H = 7,03 %, N = 9,45 %, Cl = 15,96 % Funnet : C 56,40 %, H = 7,09 %, N = 9,14 %, Cl = 15,92 %
LDj-q = 37 mg/kg i.v. (på mus). Forbindelsen viser en sterk blokkerende aktivitet på diabetisk aortaspiral.
Eksempel 17
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende pyrrolidin som" aminkomponent, fåes O-(3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 218° C (fra isopropanol).
Molvekt: 440,40
Elementæranalyse for C22H3^N3°2C-''2 :
Beregnet: C = 59,99 %, H = 7,10 %, Cl = 16,10 %
Funnet : C = 59,63 %, H = 7,32 %, Cl = 16,44 %
Eksempel 18
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 4. Smeltepunkt: 2 28 - 230° C (fra isopropanol) .
Eksempel 19
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende heptamethy-lenimin som aminkomponent, fåes 0-(3-heptamethylenamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 233° C (fra isopropanol).
Molvekt: 482,48.
Elementæranalyse:
Beregnet: C 62,24 %, H = 7,73 %, Cl = 14,70 %
Funnet : C 61,97 %, H = 7,70 %, Cl = 14,74 %
Eksempel 2 0
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 3,3-difenyl-propionamidoxim og anvende morfolin som aminkomponent, fåes 0-(3-morfolino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionamidoxim-dihydroklorid. Smeltepunkt: 225° C (fra isopropanol). Molvekt: 456,40.. ,s, ; -
Elementæranalyse for C22<H>3^<N>3°3Cl2" Beregnet:. C = 57,89 %, H = 6,85 %,-N = 9,20%, Cl •= 15,53 %. Funnet : C = 57,66 %, H 7,13 .% , ' N ■= ■ 8 ,"95 %, Cl = 15,15 %. -
Eksempel 21 . ■ ' ' r -..
Ved å følge: fremgangsmåtén beskrevét i-eksempel 10, men ved å gå ut- f ra . 1-naf thyl-acetamidoxim1 og anvende d.iethylamin som aminkomponent, fåes Or-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-1- .
nafthyl-acetamidoxim-hydroklorid. Smeltepunkt: 150 - 152° C (fra absolutt ethanol).
Molvekt: 365,89. '
Elementæranalyse for C^H2g<N>3<0>2Cl: Beregnet: C= 62,36 %, H = 7,71 %, N 11,49 %, Cl = 9,69 % Funnet : C*= 62,07 %,.H = 8,0,0 %, N = 11,29 %, Cl = 9,63 %
Eksempel 22
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, men ved å gåxut fra- 1-nafthyl-acetamidoxim og anvende piperidin som aminkomponent, fåes O -(3-piperidino-2-hydr6xy-l-propyl)-1-nafthyl-acetamidoxim-hydroklorid. Smeltepunkt: 177 - 179° C (fra absolutt etyanol) .
Molvekt: 377,89
Elementæranalyse for C2QH2gN302Cl:
Beregnet: C = 63,57 %, H = 7,46 %, N = 11,12 %, Cl =9,38 % Funnet : C = 63,58 %, H = 7,59 %, N = 11,47"%, Cl = 9,60 %
Eksempel 23
Til blandingen av 4,0 g benzamidoxim, 10 ml vann og
4,5 g epiklorhydrin tilsettes 20 ml 10 %-ig natriumhydroxydopp-løsning dråpevis under omrøring ved være Tsetemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen omrøres så i ytterligere 2 timer, 4,5 g piperidin tilsettes dråpevis og omrøringen fortsettes i nok 8 timer. Det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenoppløsningen fåes 6,2 g 0-(3-piperidino-2-
hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 24
6,8 g benzamidoxim oppløses i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 9,5 g epiklorhydrin tilsettes under omrøring. Reaksjonen er eksoterm og derfor holdes temperaturen av blandingen ved 30 - 35° C ved utvendig avkjøling. Etter omrøring i 2 timer tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer og det erholdte oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved fordampning av benzenet fåes 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Den dannede forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 25
6,8 g benzamidoxim oppløses i 40 ml 10 %-ig natrium-hydroxydoppløsning og 9,5 g epiklorhydrin i 20 ml benzen tilsettes dråpevis under kraftig omrøring. Etter omrøring i 4 timer tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 8 timer. Benzenfasen fraskilles, det vandige sjikt ekstraheres med benzen. Ved inndampning av de forenede benzenoppløsninger fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy.-l-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 26
6,8 g benzamidoxim oppløses i en blanding av 20 ml
10 %-ig natriumhydroxyd-oppløsningsmiddel og 2 0 ml methanol, og 9,5 g epiklorhydrin tilsettes dråpevis under omrøring. Etter om-røring i 2 timer ved værelsetemperatur tilsettes 8,6 g piperidin dråpevis og omrøringen fortsettes i ytterligere 8 timer. Methanolen avdampes under vakuum og det oljeaktige stoff ekstraheres med benzen. Ved inndampning av benzenoppløsningen fåes 7,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 2 7
Til en oppløsning av 5,2 g 3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim i 20 ml dimethylsulfoxyd tilsettes 2,4 g natrium-t-butylat under omrøring. Derpå tilsettes 3,0 g epiklorhydrin dråpevis og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes en oppløsning av 2,5 g piperidin i 60 ml aceton, og reak-• sjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer hvorpå 120 ml ethylacetat tilsettes. Ved innføring av hydrogenkloridgass fåes 4,4 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyfenyl-acetamidoxim-dihydroklorid i krystallinsk form. -Dette salt er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 28 . ■.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel,6, men ved å gå., ut fra 2-fenyl-propionamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klor-propan, fåes 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propylj-2-fenyl-propionamidoxim-dinydroklorid. Smeltepunkt: 225° C (fra isopropanol)'
Elementæranalyse: .. ■. Beregnet: C = 53,96 %, H 7,73 «, N = 11,11 %, Cl = 18,74 %. - - Funnet : C = 54,27 %, H = 8,00 %, N = 10,86 %, Cl-= 18,45
Eksempel- . 29
Ved å følge, fremgangsmåten beskrevet i. eksempel 6, men ved å gå ut fra 3-cyclohexylamino-2-hydrdxy-l-klor-propan (J. Org. Chem., ^4, 615 [1959]) og riicotinamidoxim, fåes O-(3-cyclohexyl-amino-2-hydroxy-l-prbpyl)-nicotinamidoxim. Smeltepunkt: 102° C
(fra en blanding av benzen og toluen). Molvekt: 292,37..
Elementæranalyse for.ci5H24N4°2:
Beregnet: C = 61,62 %, H = 8,27 %, N = 19,16 %
Funnet : C = 61,44 %, H = 8,23 %, N =.18,89 %'
Eksempel 30
1,38 g racemisk O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim og 1,16 g d-kamfersulfonsyre oppløses i 20 ml varm ethanol og oppløsningen inndampes under vakuum. Residuet omkry-stalliseres først fra butylacetat og derpå fra ethylacetat. Man får 0,4 g d-0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-d-kamfersulfonat. Smeltepunkt: 13 2° C.
Fra det erholdte salt frigjøres basen ved en konvensjo-nell metode, og den erholdte base overføres til et hydroklorid-
salt. Smeltepunktet av hydrokloridsaltet er 196° C.
[a]559 nm = +6,3° (c = 1 %, vann).
Eksempel 31
1,15 g natriummetall oppløses i 100 ml absolutt ethanol og 12,0 g 3,3-difenyl-propionamidoxim tilsettes. Under kokning tilsettes 13,2 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-klormethyl-oxazolidin dråpevis og reaksjonsblandingen kokes derpå i 16 timer. Oppløs-ningsmidlet fordampes, 110 ml 5N saltsyre tilsettes til residuet og kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ekstraheres med ethylacetat, avfarves med animalsk kull og gjøres alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxydoppløsning. Det oljeaktige produkt ekstraheres med ethylacetat, ekstraktet tørres over tørt natriumsulfat, og tilslutt fordampes oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i aceton og en oppløsning av saltsyre i aceton tilsettes. Man får 7,0 g 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenylpropion-amidoxim-dihydroklorid. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 14. Smeltepunkt: 179° C.
Eksempel 32
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 31, men ved å gå ut fra 2-fenyl-propionamidoxim og 2-fenyl-3-isopropyl-5-klor-methyl-oxazolidin, fåes O-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-2-fenyl-propionamidoxim-dihydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt: 168° C (fra en blanding av aceton og isopropanol).
Molvekt: 361,31.
Elementæranalyse for C^gH27N302Cl2• 0,5 t^O:
Beregnet: C = 49,86 %, H = 7,81 %, N = 11,63 %, Cl = 19,63 % Funnet : C = 49,79 %, H = 7,57 %, N = 11,61 %, Cl = 19,50 %.
Eksempel 33
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31, men ved å gå ut fra benzamidoxim og 2-fenyl-3-isopropyl-5-klormethyl-oxazolidin, fåes O-(3-isopropyl-amino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt: 173 - 174° C.
Molvekt: 333,26
Elementæranalyse for C13H23N302C-L2 ' 0,5 H20:
Beregnet: C = 46,85 %, H = 7,26 %, N = 12,61 %, Cl = 21,28 % Funnet : C = 47,05 %, H = 7,13 %, N = 12,41 %, Cl = 21,54 %
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk -aktive forbindelser med formelen:og farmasøytisk, godtagbare. salter derav, hvor" yR er hydrogen, eller alkyl med 1-5 carbonatomer, ~ ,., \ -.R<*>' er alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt er substituert ...med en hydroxygruppe, eller cycloalkyl,. ellerR 2 bg R 3 danner sammen med det nitrogenatom.. til ...hvilket de er," - bundet, en piperidin-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinolin-, morfolin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring;R er hydrogen, fenyl som eventuelt- er substituert med ett'eller flere halogener, eller alkoxygrupper, nafthyl eller pyridyli 5R er hydrogen eller fenyl;R er hydrogen eller fenyl;m = 0, 1 eller 2; ogn = 0, 1 eller 2,karakterisert ved at: a) et amidoxim med den generelle formel:hvorR<4>, R^, R<6>, n og m er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med en av de generelle formler: 2 3hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er halogen,i nærvær av en base, eller b) et amidoxim med den generelle formél II omsettes med epiklorhydrin, og det erholdte amidoxim med formelen:etter eller uten separasjon, omsettes med et 'amin med den generelle formel: 2 3hvor R og R er som ovenfor angitt,-eller c) et alkalimetallsalt av en forbindelse irte"d den generelle formel II omsettes med et 2-fenyl-3-substi.tuertr5-klormethyl-oxazolidin med den'generelle formel: V ..hvor R har samme mening som • ■ • for '• R og R 3 . unntatt hydrogen,og den dannede*forbindelse med den generelle formel:hydrolyseres uten isolering/idet trinnene a), b) eller c) eventuelt følges av en racematspalt-ning og/eller en overføring av forbindelsene med den generelle formel I som erholdes, til farmasøytisk godtagbare salter derav med passende organiske eller uorganiske syrer og/eller frigjøring av de frie baser fra de opprinnelig erholdte salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU76CI1682A HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1976-08-27 | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772958L NO772958L (no) | 1978-02-28 |
NO144793B true NO144793B (no) | 1981-08-03 |
NO144793C NO144793C (no) | 1981-11-11 |
Family
ID=10994625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772958A NO144793C (no) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5350131A (no) |
AT (1) | AT355554B (no) |
AU (1) | AU521432B2 (no) |
BE (1) | BE858134A (no) |
CA (1) | CA1077506A (no) |
CH (1) | CH630344A5 (no) |
CS (1) | CS204008B2 (no) |
DD (1) | DD132433A5 (no) |
DE (1) | DE2738589A1 (no) |
DK (1) | DK150196C (no) |
ES (1) | ES462346A1 (no) |
FI (1) | FI68396C (no) |
FR (1) | FR2362845A1 (no) |
GB (1) | GB1582029A (no) |
GR (1) | GR63623B (no) |
HU (1) | HU177578B (no) |
IL (1) | IL52804A (no) |
NL (1) | NL187478C (no) |
NO (1) | NO144793C (no) |
PL (1) | PL107628B1 (no) |
SE (1) | SE435280B (no) |
SU (1) | SU730296A3 (no) |
YU (2) | YU202377A (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4849522A (en) * | 1983-11-03 | 1989-07-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
ZA848428B (en) * | 1983-11-03 | 1985-06-26 | Merrell Pharma Inc | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones |
US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
JPH01169445A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | 焦点距離切換えカメラ |
HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
ATE272625T1 (de) | 1998-05-11 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung |
AU5296799A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-28 | N-Gene Kutato Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
KR20040089102A (ko) | 2002-01-11 | 2004-10-20 | 비오렉스 쿠타토 에쉬 훼레스테 에르테 | 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 |
HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
IL303026A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and its intermediates |
-
1976
- 1976-08-27 HU HU76CI1682A patent/HU177578B/hu unknown
-
1977
- 1977-08-22 AT AT605477A patent/AT355554B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-23 SE SE7709482A patent/SE435280B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-23 NL NLAANVRAGE7709276,A patent/NL187478C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-23 IL IL7752804A patent/IL52804A/xx unknown
- 1977-08-24 DD DD7700200719A patent/DD132433A5/xx unknown
- 1977-08-24 CS CS775551A patent/CS204008B2/cs unknown
- 1977-08-24 GR GR54222A patent/GR63623B/el unknown
- 1977-08-25 YU YU02023/77A patent/YU202377A/xx unknown
- 1977-08-25 GB GB35745/77A patent/GB1582029A/en not_active Expired
- 1977-08-26 NO NO772958A patent/NO144793C/no unknown
- 1977-08-26 CH CH1047377A patent/CH630344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 FR FR7726070A patent/FR2362845A1/fr active Granted
- 1977-08-26 DK DK379777A patent/DK150196C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 BE BE180447A patent/BE858134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 DE DE19772738589 patent/DE2738589A1/de active Granted
- 1977-08-26 JP JP10250477A patent/JPS5350131A/ja active Granted
- 1977-08-26 SU SU772514754A patent/SU730296A3/ru active
- 1977-08-26 PL PL1977206476A patent/PL107628B1/pl unknown
- 1977-08-26 CA CA285,529A patent/CA1077506A/en not_active Expired
- 1977-08-26 FI FI772551A patent/FI68396C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 AU AU28254/77A patent/AU521432B2/en not_active Expired
- 1977-09-08 ES ES77462346A patent/ES462346A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-10-22 YU YU02377/82A patent/YU237782A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2825477A (en) | 1979-03-01 |
JPS6216942B2 (no) | 1987-04-15 |
JPS5350131A (en) | 1978-05-08 |
DK150196C (da) | 1987-07-06 |
CS204008B2 (en) | 1981-03-31 |
PL107628B1 (pl) | 1980-02-29 |
DK150196B (da) | 1987-01-05 |
HU177578B (en) | 1981-11-28 |
FI772551A (fi) | 1978-02-28 |
CH630344A5 (en) | 1982-06-15 |
GB1582029A (en) | 1980-12-31 |
FI68396B (fi) | 1985-05-31 |
SU730296A3 (ru) | 1980-04-25 |
ATA605477A (de) | 1979-08-15 |
YU237782A (en) | 1983-12-31 |
DD132433A5 (de) | 1978-09-27 |
FR2362845A1 (fr) | 1978-03-24 |
IL52804A0 (en) | 1977-10-31 |
NO772958L (no) | 1978-02-28 |
NL187478C (nl) | 1991-10-16 |
IL52804A (en) | 1981-06-29 |
DK379777A (da) | 1978-02-28 |
YU202377A (en) | 1983-12-31 |
NO144793C (no) | 1981-11-11 |
BE858134A (fr) | 1977-12-16 |
SE7709482L (sv) | 1978-02-28 |
SE435280B (sv) | 1984-09-17 |
CA1077506A (en) | 1980-05-13 |
NL7709276A (nl) | 1978-03-01 |
FR2362845B1 (no) | 1981-01-09 |
FI68396C (fi) | 1985-09-10 |
ES462346A1 (es) | 1978-06-16 |
AU521432B2 (en) | 1982-04-01 |
DE2738589A1 (de) | 1978-03-02 |
AT355554B (de) | 1980-03-10 |
GR63623B (en) | 1979-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
KR0154117B1 (ko) | 0-(3-아미노-2-히드록시프로필) 히드록심산할라이드 및 그의 제조방법 | |
US4158005A (en) | Intermediates useful in the synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols | |
NO144793B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater | |
EA009518B1 (ru) | Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения | |
NO148150B (no) | Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
US4308399A (en) | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
NO161543B (no) | Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising. | |
JP2004331669A (ja) | 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための1−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
NO126914B (no) | ||
CA1051906A (en) | Thiazole derivatives and production thereof | |
US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
NO743347L (no) | ||
NO115028B (no) | ||
US8673946B2 (en) | 4-trimethylammonio-butyrates as CPT2 inhibitors | |
NO853935L (no) | Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater | |
GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
PL91401B1 (no) | ||
JPS6026387B2 (ja) | シンナミルモラノリン誘導体 | |
US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
US3213109A (en) | Aminoalkanol esters of sulfolanylalkanoic acids | |
NO141754B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyaminobutanoler | |
NO780494L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av methyl-2 fenoxy-2 propionsyrederivater | |
PL106317B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu |