NO743347L - - Google Patents

Info

Publication number
NO743347L
NO743347L NO743347A NO743347A NO743347L NO 743347 L NO743347 L NO 743347L NO 743347 A NO743347 A NO 743347A NO 743347 A NO743347 A NO 743347A NO 743347 L NO743347 L NO 743347L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
phenyl
stands
methylenedioxy
Prior art date
Application number
NO743347A
Other languages
English (en)
Inventor
W Heffe
F Hunziker
K Thoma
Original Assignee
Wander Ag Dr A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wander Ag Dr A filed Critical Wander Ag Dr A
Publication of NO743347L publication Critical patent/NO743347L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser.)
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye, heterocykliske forbindelser med formel hvori R og R_ er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, halogen, en lavere alkyl-, hydroksy-eller en lavere alkoksygruppe og R^betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe hvor A står for en gruppe med formel hvori samtlige R,, er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen eller metyl og n har betydningen 0.1 eller 2.
Hvis i formlen I R og R^står for lavere alkyl eller lavere alkoksy, betyr lavere alkyl foretrukket en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl, og lavere alkoksy betyr foretrukket en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metoksy. Hvis R^og R^ står for halogen, betyr halogen fluor, klor, brom, jod, foretrukket klor... Halogenatomene står foretrukket i orto-stillingen av fenylringen. R^ betyr, hvis den står for en lavere acylgruppe, foretrukket en acylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, spesielt en acetylgruppe.
Forbindelsene med formel I kan overføres i sine salter og
omvendt.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten
a) forbindelser med formel Ia
hvori R^ !, R^ og A har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelser med formel II hvori R , R^og A har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel XII . hvori Z står for Li eller en halogenmagnesiumrest med formel -MgX, hvori X betyr klor, brom eller jod, og reaksjonsproduktet hydrolyseres, eller ■ b) forbindelser med formel I fremstilles ved at en forbindelse med formel VI
hvori R«har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel VII
hvori , R og A har den ovennevnte betydning og Y står for en reaktiv ester av en alkohol,
og de således erholdte forbindelser med formel I, hvori R^ står for hydrogen, eventuelt deretter ved acylering overføres i forbindelse med formel I, hvori R^står for en lavere acylgruppe.
Den under avsnitt a) beskrevne fremgangsmåte kan gjennomføres som angitt i dét følgende: Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og forbindelsene med formel XII gjennomføres hensiktsmessig i et for Grignard-reaksjoner egnet organisk løsningsmiddel, f,'eks. en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran, og eventuelt et aromatisk hydrokarbon, som benzen, ved temperaturer mellom -20 og +80°C, foretrukket ved temperaturer mellom +20 og +55°C. Hydrolysen av det intermediært dannede metallorganiske kompleks kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en vandig ammoniumkloridløsningan
Den under avsnitt b) beskrevne fremgangsmåte k-an gjennomføres
som angitt i det følgende:.
Forbindelser med formel VI omsettes med forbindelser med formel VII hvori Y foretrukket står for klor, jod eller syreresten av
en organisk sulfonsyre, f.eks. en alkylsulfonoksy- eller en aryl-sulfonyloksyrest, men spesielt for brom.i Omsetningen skjer i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, et di(1avere)alkylamid av en lavere alifatisk monokarboksylsyre, som dimetylformamid, eller et klorert alifatisk hydrokarbon, som kloroform eller karbontetra-klorid.-' -Hensiktsmessig er det ved omsetningen tilstede et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallkarbonat, som f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, eller et tert.amin, som trietylamin eller pyridin. I stedet for det nevnte syrebindende middel kan det imidlertid også anvendes et overskudd av en forbindelse med formel VI, idet man hensiktsmessig velger et 1/00% overskudd av denne forbindelse. For påskyndelse av reaksjonen kan reaksjonsblandingen oppvarmes og/eller omrøres, foretrukket arbeider man ved temperaturer mellom 30 og 100°C under omrøring.-'
Acyleringen av forbindelsene med formel I hvori R... står for hydrogen, kan skje på i og for seg kjent måte med hjelp av et acyleringsmiddel, som f.eks. anhydridet eller syrekloridet av en tilsvarende alifatisk syre, hensiktsmessig i pyridin.
De ved fremgangsmåten under avsnitt a) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel II kan erholdes ved at forbindelser med formel III
hvori R^, R_ og A har den ovennevnte betydning, omsettes med en akrylsyreester, reaksjonsproduktet med formel IV hvori , R^og A har den ovennevnte betydning og alk betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, underkastet en Dieckmann-ringslutning, den dannede ketoester forsepes og den erholdte ketosyre dekarboksyleres på i og for seg kjent måte. De i den samme fremgangsmåte anvendte forbindelser med formel XII kan fremstilles, ved at 1-, 2-metylendioksybenzen på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetningemed bromsuccinimid, bromeres eller på i og for seg kjent måte kloreres eller joderes, og de således erholdte forbindelser med formel XIII
hvori X har den ovennevnte betydning, omsettes med magnesiumspon i e"t inert løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 50 og 55°C.- =-.Fremstillingen av forbindelser med formel XII, hvori Z står for litium, skjer fra forbindelser med formel XIII ved omsetning med litium på i og for seg kjent måte.
Den ved fremgangsmåten under avsnitt b) som utgangsforbindelse anvendte forbindelse med formel VI kan erholdes ved at en forbindelse med formel V hvori R_ har den ovennevnte betydning, hydreres i nærvær av en palladium/kull-katalysator på i og for seg kjent måte. Forbindelsen med formel V kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av .l-benzyl-piperidon7med forbindelser med formel XII og eizentuelt etterfølgende acylering av den erholdte alkohol (forbindelser med formel V, hvori R^står for hydrogen).
De ved den samme fremgangsmåte som utgangsforbindelser anvendte forbindelse med formel VII (hvori A står for - CH^- CH^- dvs.
gruppen (1), hvori R,_ står for hydrogen og n for 1), kan erholdes på i og for seg kjent måte ved at forbindelser med formel VIII
hvori R^og R ? har den ovennevnte betydning, overføres i de tilsvarende nitriler med formel IX hvori R^og R^har den ovennevnte betydning og disse forsepes til forbindelser med formel X hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, hvorfra man ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid kommer frem til forbindelser med formel XI
hvori og R- har den ovennevnte betydning, idet disse forbindelser på i og for seg kjent måte, f.eks. med fosfortri-bromid, hvis Y står for brom, overføres i <3e tilsvarende reaksjonsdyktige estere med formel VII.
Forbindelser med formel VII, hvori A har en annen betydning
enn -Cl-^-CI-^-gruppen, henhv. Y har en annen betydning enn brom,
kan fremstilles fra de tilsvarende utgangsforbindelser på i og for seg kjent måte... De øvrige i de ovennevnte fremgangsmåter som utgangsforbindelser beskrevne forbindelser er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente utgangsforbindelser på i og for seg kjent måte (se f.eks. US patentskrifter nr. 3.301.-862 og 2.880.211).
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I er baser som ved hjelp av egnede organiske eller uorganiske syrer kan overføres i sine syreaddisjonssalter. Som organiske syrer har for saltdannelse maleinsyre, fumarsyre
og oksalsyre og som uorganiske syrer saltsyre og bromhydrogen-
syre vist seg egnet.
Forbindelsene med formel I utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel.) Spesielt har forbindelsene med formel I en analgetisk virkning. Denne viser seg spesielt ved den kjente prøve, hvor hemmingen
av fenylbenzokinon-syndromet i mus måles i doser på ca. 3 til 50 mg/kg p.o.i....En del av forbindelsene viser utover dette ved den kjente "Tailf1ick"-prøve i mus god aktivitet i doser på ca.
3 til 60 mg/kg.
På grunn av den ved dyreforsøk påviste virkning er forbindelsene med formel I egnet for anvendelse som analgetika for behandling
Ved anvendelsen av forbindelsene med formel I som analgetika erholder man i dyreforsøk tilfredsstillende resultater ved en tilførsel i en dose på mellom 0.4 og 60 mg/kg kroppsvekt p.o.
Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 4 deldoser eller
også som retardform. "Ved større pattedyr utgjør den daglige dose av forbindelsene med formel I mellom 30 og 350 mg., Denne dose kan også tilføres i mindre doser på mellom 7.5 og 175 mg 2 til 4 ganger daglig eller i retardform. Forbindelsen 1- ( 2-klor-f ene tyl) -4-hydroksy-4- (3', 4-metylendioksy-f enyl) - piperidin har vist seg særlig egnet for anvendelse som analgetikum."
De foretrukne forbindelser med formel I er med hensyn til deres farmakodynamiske virkning spesielt de forbindelser hvori R, og R^enten i det enkelte tilfellet betyr klor eller hydrogen,
R^betyr hydrogen og A betyr en rettkjedet mettet eller umettet rest med 2 eller 3 karbonatomer, dvs. gruppene (1) og (2), hvori R,- i det enkelte tilfelle betyr hydrogen og n betyr 1 eller 2.
Tilførslen av forbindelsene med formel I henhv.jderes fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, som størrelsesordensmessig har den samme virkningsgrad som de fri baser, skjer spesielt oralt i form av tabletter, drageer, kapsler eller sirup, hvori forbindelsene med formel I, henhv.i-deres salter er forarbeidet med vanlige farmakodynaraisk indifferente hjelpestoffer, som laktose, maisstivelse, talkum, magnesiumstearat, etc.i, eller også subkutant i form av injeksjonsløsninger.
Eia foretrukket tablettsammensetning består av 30 mg l-(2-klor-fenetyl)-4-hydroksy-4-(3,4-metylen-dioksy-fenyl)-piperidin, 70 mg laktose, 5 mg maisstivelse, 5 mg talkum og 0.1 mg magnesiumstearat.i
Eksempel 1: 1- fenetyl- 4- hydroksy- 4-( 3, 4- metylendioksyfenyl)-piperidin
a)
En suspensjon av 12.2 g metylendioksy-benzen og 17.8 g
N-bromsuccinimid i 120 ml kloroform oppvarmes til koking under tilbakeløpskjoler i 3 timer. Etter 20 minutter erholdes en klar rødbrun løsning og etter halvannen time en gul løsning.L .Etter avsluttet koking vaskes den erholdte klare løsning med vann, tørres over natriumsulfat og befris for løsningsmiddel. Resten destilleres i vakuum, hvorved 3,4-metylendioksy-brom-benzen med kokepunkt 105 - 108°C/11 mm erholdes. <
b) 3,4-metylendioksy-fenyl-magnesiumbromid
I en med røreverk, dråpetrakt, termometer og tilbakeløpskjøler
forsynt kolbe, som ytterligere inneholder et kaliumhydroksyd-tørrerør, tilsettes under nitrogenatmosfære 1.35 g magnesiumspon og 20 ml tetrahydrofuran.< Deretter oppvarmes til 50 - 60°C og det tilsettes noen dråper brom og noen dråper av en løsning av II g 3-, 4-metylen-dioksy-brom-benzen i 50 ml tetrahydrof uran. Etter at reaksjonen er kommet i gang tiidryppes resten av metylendioksy-brom-benzen-løsningen i tetrahydrofuran i løpet av ca. /10 minutter og den erholdte blanding får deretter reagere i 1 time ved 50 - 60°C.i, Den erholdte Grignardløsning anvendes umiddelbart for den i det følgende beskrevne reaksjon: c) iz^s^zYl-^-hydroksy-^-^S^^-me
Den ved fremgangsmåten under avsnitt b) erholdte Grignard-løsning avkjøles til 30°C og tilsettes i løpet av 45 minutter
dråpevis en løsning av 9*5 g l-benzyl-4-piperidon i 30 ml tetrahydrofuran. Derved stiger temperaturen i blandingen til 32 -
37°C. Etter avsluttet tilsetning avkjøles og blandingen får reagere videre i 1 time ved 20°C og i 2 timer ved 37 - 40°C.. Kolben utspyles deretter med nitrogen og reaksjonsblandingen inndampes sterkt i vakuum. Den tilbakeblivende gule rest løees i 150 ml tørr eter og løsningen tilsettes ved 10 - 15°C under
iskjøling 100 ml konsentrert vandig ammoniumkloridløsning.^ De dannede sjikt skilles og den eteriske løsning vaskes med en vandig ammoniumkloridløsning og 2 ganger med vann. Deretter tørres den eteriske løsning over natriumsulfat•og inndampes til tørrhet i rotasjonsinndamper.-- Resten omkrystal 1 iseres fra isopropanol.
Det således erholdte l-benzyl-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-f enyl)-piperidin smelter ved 147 - 149°C.i
d) 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin
39.4 g 1-benzyl-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin
løses i 400 ml metanol og løsningen tilsettes 30 ml 4-N-sal tsyre Deretter tilsettes blandingen ytterligere 3 g av en palladium-kull-katalysator som er oppslemmet i 60 ml alkohol .j Blandingen hydreres ved 35 - 40°C under normalt trykk. Etter opptagelse av 3300 ml hydrogen avbrytes hydreringen og blandingen befris for katalysator ved fil trering. s .. Moderluten inndampes sterkt hvorved 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin-hydroklorid med smp. 198 - 200°C utkrystalliseres.
Base:
35.7 g av det saltsure salt løses i 10 ml vann og løsningen tilsettes 69 ml av en 2'N vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen blir derved uklar og deretter utkrystalliseres basen. Denne avsuges på filter og vaskes med vann.i Det således erholdte 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin smelter ved 135 - 138°C.
Moderluten mettes med soda og utrystes med etylacetat.t Etylacetat-løsningen inndampes og resten omkrystalliseres fra aceton. Herved, erholdes ytterligere mengder 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin med smp. 136 - 138°C1
e) 1-f enetyl-4-hydroksy-4-(_3 , 4-metyl endioksy-f enyl )-piperidin
2.2 g 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin løses varmt
i'35 ml aceton, løsningen tilsettes 0.95 g (3-fenetylbromid og reaksjonsblåndingen oppvarmes til koking under tilbakeløpskjøler.
Etter 1 time begynner utskillingen av krystaller og denne er avsluttet etter ca*-.. 3 timer .Krystallene frafil treres og filtratet inndampes noe og oppvarmes til koking i ytterligere 5 timer under tilbakeløpskjøler.>-Deretter inndampes til tørrhet og resten ekstraheres 3 ganger med hver gang 50 ml eter. De eteriske løsninger forenes, inndampes og tilsettes petroleter.Herved faller 1-f enetyl-4-hydroksy-4-( 3', 4-metylendioksy-fenyl)-piperidin med smp. 120 - 122°C ut.
Eksempel 2' : 1- f enetyl- 4- hydroksy- 4-( 3 , 4- metylendioksy- f enyl )-piperidin.
Den under avsnitt b) i eksempel 1 erholdte Grignard-løsning avkjøles til 35°C og tilsettes i løpet av 45 minutter en løsning av 10.15 g fenetyl-piperidon (US-PS 2.880.311) i 35 ml tetrahydrofuran, idet temperaturen ikke skal overskride 40°C. Etter avsluttet tilsetning utskilles et bunnf al 1.-»--Deretter får blandingen reagere videre i 2 timer ved en temperatur mellom 38 og 40°C.. Reaksjonskaret utspyles med nitrogen og reaksjonsblandingen inndampes sterkt i vakuum. Resten tilsettes 150 ml eter og den erholdte blanding tilsettes deretter dråpevis ved 10 - 15°C 100 ml av en vandig konsentrert ammoniumkloridløsning i løpet av 15 minutter. De dannede sjikt skilles, etersjiktet vaskes 2 ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i rotasjonsinndamper-.. Det som rest erholdte 1-fenetyl-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin smelter etter omkrystal1 isering fra isopropanol ved 123 —. 125°C.
Eksempel 3: 1- fenetyl- 4- propionyloksy- 4-( 3, 4- metylendioksy- fenyl)-piperidin. i 3 g 1-fenetyl-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin løses i 4.5 ml pyridin gg den erholdte løsning tilsettes 4,5 ml propionsyre-anhydrid. Den erholdte blanding oppvarmes 1 3 timer på dampbad. Deretter befris reaksjonsblandingen i vakuum for pyridin og den tilbakeblivende mørke olje ekstraheres 2 ganger med hver gang 30 ml vann.»-..Deretter opptas oljen i eter og den eteriske løsning vaskes med en 2N vandig sodaløsning. Eterløsningen tørres deretter over kaliumkarbonat og inndampes. Den erholdte rest tilsettes noe propanol og vann og blandingen innstilles nøytral med 3 ml av en 2N saltsyre., Deretter inndampes til tørrhet 2 ganger etter acetontilsetning og acetonløsningen tilsettes tilslutt eter. Herved faller 1-fenetyl-4-propionyloksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin-hydroklorid ut i form av fargeløse krystaller med smp. \ 180 - 181°C.i
Eksempel 4: l- cinnamyl- 4- hydroksy- 4-( 3, 4- metylendioksy- fenyl)-piperidin.
4.4 g 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin løees varmt i 75 ml aceton, den erholdte løsning tilsettes 2.5/' g cinnamyl-bromid og reaksjonsblandingen oppvarmes i 4 timer til koking under tilbakeløp. Etter 1 time av kokingen faller en del av hydrobr.omidet av den som utgangsforbindelse anvendte piperidinol ut, som etter avsluttet reaksjon frafil treres. Filtratet inndampes deretter til tørrhet og ekstraheres 3 ganger med hver gang 70 ml eter.---De eteriske løsninger forenes, inndampes og tilsettes petroleter, idet l-cinnamyl-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin med smp. 114 - 115°C faller ut.
Eksempel 5: 1-( 2- klor- fenetyl)- 4- hydroksy- 4-( 3, 4- metylendioksy-fenyl)- piperidin
1.31 g magnesiumspon under 30 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes spor av jod og metyljodid og anetses ved oppvarming. Denne blanding tilsettes dråpevis under nitrogenatmosfære til en løsning av 10.07 g 4-brom-brenzkatekinmetyleneter i 60 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonen holdes i gang ved oppvarming og temperaturen i blandingen innstilles til 50 - 55°C. Etter a\sLuttet omsetning oppvarmes ytterligere i 45 minutter ved 55°C, Deretter avkjøles til 30'°C og ved denne temperatur tilsettes
en løsning av 10.7 g 1-^o-kloretyl)-4-piperidon i 30ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis under omrøring, idet temperaturen ved eksoterm reaksjon stiger til 45°C. Deretter oppvarmes i ennå
1 time ved 55°C, hvorved det i den først klare, gulaktige løsning dannes et hvitt bunnfall. Tetrahydrofuranet avdestilleres deretter i vakuum og den tyktflytende gulaktige rest ekstraheres mellom en 20% vandig ammoniumkloridløsning og eter. Eterfasen vaskes en gang med en 20% vandig ammoniumkloridløsning og 2 ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.\Den erholdte rest klares i acetonløsning med kull og omkrystallieres fra eter/petroleter. Det således erholdte l-(2-klor-fenetyl)-4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin smelter i form av fargeløse krystaller ved 105 - 106°C. •, Eksempel 6: 4- hydroksy- 4-( 3, 4- metylendioksy- fenyl)- l-( 3- fenylpropyl)- piperidin 4.4 g 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin løses varmt i 70 ml aceton. < Til den erholdte løsning tilsettes 2.2 g fenylpropylbromid og den erholdte blanding oppvarmes i 3 timer til •koking under tilbakeløp. Deretter frafiltreres det dannede bunnfall (hydrokloridet av utgangsaminet). ^Filtratet avkjøles hvorved 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-l-(3-fenylpropyl)-piperidin med smp. 142 - 143°C utkrystalliserer. Ved inndamping av filtratet og ekstraksjon av resten med eter erholdes ytterligere mengder av 4-hydroksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-l-(3-fenyl-propyl )-piperidin. Etter omkrystal1 isering fra 50 ml aceton stiger smeltepunktet av forbindelsen til 143 - 144°C.
Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser kommer man frem til følgende f orbindel ser:'
Analogt med eksempel 3 og under anvendelse av egnede utgangs-- f orbindel ser iitil svarende mengder kommer man frem til følgende forbindelser;:
De i eksemplene 1, 2 og 4 - 27 beskrevne forbindelser (R^ = H) kan fremstilles såvel under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2 (fremgangsmåten a) som under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 4 (fremgangsmåten b).
Eksempel 29: 4- acetoksy- 4-( 3, 4- metylendioksy- fenyl)-!-( 3- fenyl-propyl )- piperidin
a) 4-acetoksy-l-benzyl-4-(3x^-mety1endioksy-fenyl^-piperidin
12 g l-benzyl-4-( 3 , 4-metylendioksy-f enyl)-piperidinol (4) bringes til
reaksjon med 18 ml pyridin og 18 ml eddiksyreanhydrid på dampbad i 3 timer. Det inndampes til tørrhet i vakuum-rotasjonsinndamper Restharpiksen tilsettes 2N sodaløsning og utetres. Eterløsningen tørres med kaliumkarbonat og inndampes. Restoljen opptas i alkohol og nøytraliseres med 2N saltsyre. Det inndampes til tørrhet i rotasjonsinndamper.; Etter tilsetning av isopropanol og aceton inntrer krystallisering. Det erholdte hydroklorid av den i overskriften nevnte forbindelse smelter ved 185°C.|
<b>) ^z£<c>£<toksy-4->^<3>i<4-metylendioksy-fenyl>)-<piperidin>
13.7, g 4-acétoksy-l-benzyl-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin-hydroklorid løses i 300 ml metanol. Etter tilsetning av 1 g palladium-kull-katalysator (5%) hydreres ved normal trykk og 40 - 50°C (P^-opptagning 1020 ml i løpet av 90 minutter). Katalysatoren
avsuges og moderluten inndampes sterkt. > Etter tilsetning av aceton utkrystalliserer et fargeløst produkt. Det erholdte hydroklorid av den i overskriften nevnte f orbindel se smel tar ved 167 - 168°C.i Den fri base smelter ved 168 - 171°C*
c ^ åi2£!~i2™Yiiii 3.2.4-me ty ifndiok 2Yz£f:DYiAzizi 3zÉ£!2Y.izEE2Py:Llz
piperidin
6.9 g 4-acetoksy-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-piperidin-hydroklorid løses i 50 ml vann, det tilsettes 11.5 ml 2N natronlut og den frigitte base ekstraheres med kloroform., Den med kal iumkarbonat tørrede kloroformløsning inndampes og etterlater 6 g olje.»Denne løses i aceton, det tilsettes 2.5 g fenylpropylbromid og kokes i 24 timer under tilbakeløp.j-.Etter avdamping av løsningsmidlet behandles den tilbakeblivende harpiks med etylacetat. De erholdte krystaller omkrystal1iseres fra isopropanol.jDet erholdte hydrobromid av den i overskriften nevnte forbindelse smelter ved 177 - 179°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, heterocykliske forbindelser med formel I
    hvori R og R~ er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, halogen, en lavere alkyl-, hydroksy- eller en 'lavere alkoksygruppe og R^ betyr hydrogen eller en lavere acylgruppe bg A-står for en gruppe med formel
    hvori samtlige R,- er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen eller metyl og n har betydningen 0, 1 eller 2, karakterisert ved at entena) forbindelser med formel Ia
    hvori R , R^ og A har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelser med formel II
    hvori R^ , R^ og A har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel XII
    hvori Z står for Li eller en halogenmagnesiumrest med formel -MgX, hvori X betyr klor, brom eller jod, og reaksjonsproduktet hydrolyseres, eller b) forbindelser med formel I fremstilles ved at en forbindelse med formel VI
    hvori R_ har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel VII
    hvori R^ , R^ og A har den ovennevnte betydning og Y står for en reaktiv ester av en alkohol, og de.således erholdte forbindelser med formel I hvori R^ står for hydrogen, eventuelt deretter ved acylering overføres i forbindelse med formel I, hvori■R^ -står for en lavere acylgruppe.
NO743347A 1973-09-25 1974-09-17 NO743347L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1371873A CH583730A5 (no) 1973-09-25 1973-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO743347L true NO743347L (no) 1975-04-21

Family

ID=4394721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743347A NO743347L (no) 1973-09-25 1974-09-17

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3982001A (no)
JP (1) JPS5058079A (no)
AT (1) AT349468B (no)
BE (1) BE820240A (no)
CA (1) CA1064035A (no)
CH (1) CH583730A5 (no)
DD (1) DD113912A5 (no)
DE (1) DE2444972A1 (no)
DK (1) DK138497B (no)
ES (1) ES430319A0 (no)
FI (1) FI270674A7 (no)
FR (1) FR2244512B1 (no)
GB (1) GB1478374A (no)
HU (1) HU167977B (no)
IE (1) IE41462B1 (no)
IL (1) IL45702A (no)
NL (1) NL7412446A (no)
NO (1) NO743347L (no)
NZ (2) NZ175497A (no)
PH (1) PH11198A (no)
SE (1) SE402292B (no)
SU (1) SU531486A3 (no)
ZA (1) ZA746101B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219560A (en) * 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
KR100303523B1 (ko) * 1992-07-24 2001-11-22 린다 에스. 스티븐슨 Ampa수용체에의해중재되는시냅스반응을증진하는약제
US5852008A (en) * 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2880211A (en) * 1959-03-31 Chcoochj
NL93927C (no) * 1954-12-28
US2966491A (en) * 1955-08-16 1960-12-27 Merck & Co Inc Nu-para substituted-phenylethyl-4-phenyl-4-carbalkoxy piperidines
US2978454A (en) * 1955-09-12 1961-04-04 Sterling Drug Inc Lower alkyl-4-phenyl-1-[(diloweralkoxy phenyl)-aliphatic] piperidine-4-carboxylates
US3183235A (en) * 1961-06-27 1965-05-11 Sterling Drug Inc 1-[3-, 2-, and 1-indolyl-lower-alkanoyl] piperidines
US3192229A (en) * 1962-07-03 1965-06-29 Colgate Palmolive Co Phenylcyclopropyl amides
US3157650A (en) * 1962-09-04 1964-11-17 Cilag Chemie Amides of 2-aryl-ethanoic acids
US3189600A (en) * 1963-01-03 1965-06-15 Ciba Geigy Corp Alpha-halogen-gamma tertiary aminobutyrophenones and the corresponding thophenes

Also Published As

Publication number Publication date
SE7411740L (no) 1975-03-26
DD113912A5 (no) 1975-07-05
ZA746101B (en) 1976-04-28
FR2244512A1 (no) 1975-04-18
CA1064035A (en) 1979-10-09
CH583730A5 (no) 1977-01-14
US3982001A (en) 1976-09-21
BE820240A (fr) 1975-03-24
SU531486A3 (ru) 1976-10-05
DE2444972A1 (de) 1975-04-03
FI270674A7 (no) 1975-03-26
NZ175497A (en) 1978-04-03
NZ180745A (en) 1978-04-03
ES430319A0 (es) 1977-02-01
IL45702A0 (en) 1974-11-29
HU167977B (en) 1986-01-28
IL45702A (en) 1978-10-31
DK138497B (da) 1978-09-18
IE41462B1 (en) 1980-01-16
DK485274A (no) 1975-05-12
JPS5058079A (no) 1975-05-20
GB1478374A (en) 1977-06-29
DK138497C (no) 1979-02-19
SE402292B (sv) 1978-06-26
PH11198A (en) 1977-10-28
ATA767974A (de) 1978-09-15
NL7412446A (nl) 1975-03-27
AU7365474A (en) 1976-04-01
IE41462L (en) 1975-03-25
AT349468B (de) 1979-04-10
FR2244512B1 (no) 1977-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO780558L (no) Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling
DK153709B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater
EP0607536B1 (en) Arylamide derivatives
KR20070026300A (ko) 펙소페나딘 다형 및 그 제조방법
NO144455B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater
NO142173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater
IL45494A (en) 4-(n-(aopha-pyridyl)-n-(substituted)amino)-1-phenylalklpiperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
NO115110B (no)
JPH05509311A (ja) １，４―二置換ピペラジン
NO743347L (no)
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
NO144793B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater
US3103516A (en) J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
NO128814B (no)
NO831170L (no) Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
NO147150B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
WO2009149649A1 (zh) 芳烷醇哌啶衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
NO127447B (no)
IE53738B1 (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them, intermediates used in the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO124256B (no)
NO773047L (no) Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling