Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/ /-amidoksymu.Stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla albo R2 i R3 razem z siasiadujacym atomem azotu tworza 5—8 czlonowy pierscien, który ewentualnie zawiera dalsze hetero¬ atomy, zwlaszcza atom azotu albo tlenu i R4 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe Ci_4 alkoksylowa albo Ci_4 alkilowa grupe fenylowa, naftylowa albo pirydylowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona atomem chlorwoca albo grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub feny¬ lowa, a R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, zas m liczbe 0, 1 lub 2 i n liczbe 0, 1 lub 2, nie wplywaja w ogóle albo tylko nieznacznie na reakcje adrener- giczne zdrowych naczyn krwionosnych, natomiast wykazuja silne dzialanie na chorobowo zmienione, na skutek cukrzycy, receptory adrenergiczne. Dzia¬ lanie to objawia sie w pierwszym rzedzie jako selektywne dzialanie blokujace (3 — receptory. Ze wzgledu na te nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie sa do leczenia cu¬ krzycowej choroby naczyn. Niektóre nowe zwiazki wykazuja dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi oraz blokujace x-receptory.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania amido- ksymów o wzorze ogólnym 1, w którym R2, R3, R4, 5 R5, R6 m i n maja wyzej podane znaczenie, oraz ich soli. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze amidoksymy o wrzórze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z epichlorohydryna i utworzone ami¬ doksymy o wzorze ogólnym 5, w którym R4, 10 R5, R6, m i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyodrebnia sie i nastepnie poddaje reakcji z aminami o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie poddaje 15 sie reakcji z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami w celu otrzymania soli i/albo z otrzyma¬ nych soli uwalnia sie zasady.Sposobem wedlug wynalazku amidoksymy o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z epichlorohyd- 20 ryna w obecnosci zasady. Otrzymany przy tym zwia¬ zek epoksydowy ewentualnie wyodrebnia sie, jednak korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze nie od¬ dziela sie produktu posredniego, lecz reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze —10—100°C jednostopnio- 25 wo w srodowisku wodnym albo w rozpuszczalni¬ kach organicznych albo w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych zawierajacych wode, albo w dwufazowych mieszaninach rozpuszczalników.Kórzystniy wariant sposobu wedlug wynalazku 30 polega na tym, ze amidoksym rozpuszcza sie albo 107 62Ss rozprasza w wodnym roztworze lugu i otrzymany roztwór albo zawiesine zadaje sie 1—4 krotna mo- larna iloscia epichlorohydryny, przy czym epichlo- rochydryne dodaje sie porcjami albo wkrapla pod¬ czas mieszania w temperaturze —10 — +60°C. Nie odgrywa zadnej roli, który do którego ze skladników reakcji wkrapla sie, kolejnosc moze bys odwrócona.Produkt posredni o wzorze ogólnym 3 ewentualnie wyodrebnia sie przez ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem. Jednak korzystnie nie wyodrebnia sie zwiazku o wzorze ogólnym 3, lecz natychmiast poddaje sie reakcji z odpowiednia amina.W przypadJm amidoksymów zle rozpuszczajacych sie w woSdnym*roztVorze lugu mozna jako rozpusz¬ czalnik stosowac takze uwodnione rozpuszczalniki organiczne, na przyklad wodny alkohol albo dioksan.Reafecj^mozfja^akze prowadzic w obecnosci emul¬ gatora albo w* ukladzie dwufazowym. W tym przy¬ padku epichlorohydryne rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku organicznym nie mieszajacym sie z woda, na przyklad w benzenie albo eterze i roztwór ten dodaje sie do przygotowanego roztworu albo zawie¬ siny amidoksymu w wodnym roztworze lugu. Mozna równiez postepowac tak, ze do przygotowanego roz¬ tworu epichlorohydryny dodaje sie amidoksym.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac takze bezwodne rozpuszczalniki, zwlaszcza bezwod¬ ne alkohole. W tym przypadku korzystnie tworzy sie sól metalu alkalicznego amidoksymu przez roz¬ puszczenie go w alkoholowym roztworze alkoholanu metalu alkalicznego. Po dodaniu epichlorohydryny mieszanine rekcyjna pozostawia sie w temperaturze 0—20°C przez 1—5 dni, a nastepnie dodaje odpo¬ wiednia amine i ewentualnie ogrzewa mieszanine reakcyjna. Jako bezwodne rozpuszczalniki stosuje sie poza alkoholami równiez inne rozpuszczalniki organiczne, na przyklad aceton, dwumetylosulfotle- nek, dwumetyloformamid i ich mieszaniny.Produkty reakcji oddziela sie w zwykly sposób.Przy stosowaniu wodnego srodowiska reakcji pro¬ dukty oddziela sie przez krystalizacje albo ekstrak¬ cje. Ze srodowiska rozpuszczalników organicznych zwiazki krystalizuja albo oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc przemywa woda i nastep¬ nie ekstrahuje. Produkty reakcji mozna wyodrebniac takze w postaci soli a z soli ewentualnie uwalnia sie zasady. Z wolnych zasad przez dodanie 1^2 rów¬ nowazników organicznego albo nieorganicznego kwasu wytwarza sie sól. Do wytwarzania soli ko¬ rzystnie stosuje sie uzywane w farmacji nietoksyczne kwasy.Cukrzyca jest czestym schorzeniem przemiany ma¬ terii, a glównym objawem jej jest zaklócenie równowagi weglowodanowej przemiany materii w organizmie. Cukrzycy towarzyszya czesto cho¬ robowe zmiany ukladu naczyniowego, na przy¬ klad zwezenie naczyn konczyn, chorobowe zmia¬ ny naczyn dna oka itd. Do obnizenia wysokiego poziomu cukru we krwi obok insuliny znanych jest wiele skutecznych srodków leczniczych, natomiast przy leczeniu wystepujacych razem z choroba za¬ sadnicza, cukrzycowych chorób naczyniowych za po¬ moca znajdujacych sie obecnie w handlu prepara¬ tów uzyskuje sie bardzo skromne wyniki. Powodem 628 4 tego jest fakt, ze z wystepowaniem cukrzycy zmie¬ niaja sie adrenergiczne receptory naczyn krwionos¬ nych i na skutek traktowania srodkami leczniczymi wystepuja reakcje adrenergiczne, które sa rózne od 5 takich reakcji w przypadku osób nie cierpiacych na cukrzyce [Nature New Biology 243, Nr 130, 276 (1973); Szemeszet 111. 23. 1974; Endocerinology 93, 752 (1973)]. a-receptory naczyn krwionosnych prze¬ ksztalcaja sie w celu ilosciowego zwiekszenia prze- io miany materii w p-receptory. Za to przeksztalcanie receptorów odpowiedzialny jest wyzwalacz sub¬ stancji modulujacej (Amer. J. Physiol. 218, 869 1970).Po dodaniu tej substancji do narzadu wydzielaja¬ cego a-receptory srodki a-adrenergiczne nie sa dlu- 15 zej skuteczne, poniewaz a-receptory przeksztalcily sie w p-receptor. Pierwotna wrazliwosc na a-recep- tor wraca, gdy jednoczesnie podaje sie srodek blo¬ kujacy (3-receptory.W przypadku jakosciowej zmiany przemiany ma- 20 terii zarówno przy doswiadczalnej, wywolanej jak tez przy ludzkiej cukrzycy, srodki a-adrenergiczne, na przyklad Noradrenalina, pozostaja dalej czynne, jednak dzialanie ich mozna podniesc za pomoca srodków blokujacych p-receptory. To jest pierwsza 25 zmiana funkcjonalna, która mozna wykazac w przy¬ padku cukrzycy, a mianowicie w 24 godziny po po¬ daniu Alloksanu (Heksahydropirymidynotetraon).W przypadku cukrzycy jako punkt wyjscia zmian od¬ grywa role wadliwa przemiana receptorów a i p. To 80 jest wywolane prawdopodobnie przez powstawanie falszywej, rózniacej sie od pierwotnej, substancji modulujacej.Ogólne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 blokujace p-receptory badano na wyizolowanym pierscieniu tchawicy (J. Pharm. Exp. Therap. 90, 104 1947) oraz na miesniu brodawkowatym kota.Selektywne dzialanie blokujace p-receptory badano na preparacie spiralnym aorty szczurów (J. Phar- macol. Exp. Therap. 158, 531 1967) w nastepujacy 40 sposób: zwierzetom otwarto klatke piersiowa, wyjeto aorte i pocieto na spirale. Ruchy prosto wyciag¬ nietych spirali rejestrowano na dwóch okopconych walcach za pomoca izotonicznego pisaka. Na jednym walcu rejestrowano reakcje próby kontrolnej, a na drugim reakcje aorty szczura traktowanego Strep- tozotacyna /2-3-nitrozo-3-metylpureido/-2-dezyksy- -D-glikoza/. Reakcje uwazano za pozytywna, gdy krzywe dozowania i dzialania Noradrenaliny (NA) nie ulegaly wplywowi badanej substancji na prepa- 5 racie kontrolnym, a jednak ulegaly wplywowi na aorcie cukrzycowej.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest na ogól selektywne, co za- 55 znacza sie, tym, ze w próbie cukrzycowej wyste¬ puje silne dzialanie blokujace p-receptory, a w pró¬ bie normalnej w ogóle ono nie wystepuje albo tylko slabo. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja w próbie nor- g0 malnej dzialanie blokujace a-receptory.Typowy przedstawiciel zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, dwuchlorowodorek 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo/-3,4-dwu- metoksyfenyloacetamidoksymu wykazuje nastepu- 65 jace dzialania.107 628 6 Oznaczono wartosc p02, to znaczy ujemny loga- rytm dawki nalezacej do polowy maksymalnego dzialania. Obliczona z róznic wartosci pD2 przecietna z pieciu nastepujacych po sobie pomiarów w przy¬ padku spirali z cukrzycowej aorty wynosila x=l,31; natomiast wartosc zmierzona dla normalnej aorty wynosila x=0,52. Przy tchawicy swinki morskiej 10 gamma badanej substancji oslabiaja do polowy dzialanie 0,01 gamma/ml Izoprenaliny (D,L-l-/3,4- -dwuhydroksyfenylo/2-izopropyloaminoetanol). Na macice szczurów traktowanych uprzednio Strepto¬ zotocyna zwiazek w stezeniu 100 gamma/ml jest nieskuteczny. Przy stezeniu 50 gamma/ml zwiazek dziala na zaprawiony Noradrenalina preparat ma¬ cicy szczurów nie traktowanych.Dzialanie to odpowiada dzialaniu 0,5 jim/ml In- deralu. . [l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy/-propa- nol-2]. Na pregi dna zoladka szczurów, traktowanych uprzednio Streptozotocyna, zwiazek w stezeniu 10 gamma/ml jest nieskuteczny, w przeciwienstwie do 0,01 gamma/ml Izoprenaliny, która powoduje rozkurcz o 55 mm; w przypadku pasm dna zoladka nie traktowanych szczurów zwiazek wplywa na krzywa dawkowania i dzialania Izoprenaliny nie¬ jednokrotnie w stezeniu 100 gamma/ml. Oznacza to, ze zwiazek w próbie normalnej wykazuje * slabe, w próbie cukrzycowej — silne dzialanie blokujace (3 -receptory.Zwiazek przedluza czas przezycia nidoboru tlenu 0 rzad wielkosci.Zwiazek w malej mierze wplywa na czestoskurcz wywolany Izoprenalina podana dozylnie w dawce 1 (Ltg/kg. U myszy po uplywie 5 minut od dozylnego podania 10 mg/kg zmierzono wzrost czestosci ude¬ rzen serca o 10%; natomiast w 5 minut po dozylnym podaniu dawki 100 nig/kg zmierzono spadek cze¬ stosci uderzen serca o 3%.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku dwu- chlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-piperydyno- -2-hydroksy-l-propylo/-nikotynowego wykazuje na¬ stepujace dzialania farmakologiczne.Wartosci srednie obliczone z róznic wartosci pD2 wynosza dla spirali z cukrzycowej aorty x=l,25, a dla kontrolnej x=0,57. Zwiazek w stezeniu 50 gamma/ml zmniejsza dzialanie 0,001 gamma/ml Izoprenaliny z 16 na 5 mm. Uzyty w stezeniu 100 gamma/ml calkowicie znosi dzialanie 0,001 gam¬ ma/ml Izoprenaliny, a dzialanie Izoprenaliny w ste¬ zeniu 0,01 gamma/ml zmniejsza z 28 na 19 mm.Poza tym przeprowadzono doswiadczenia, aby usta¬ lic, czy przy preparatach spirali aorty zwierzat trak¬ towanych Streptozotocyna i zwierzat z samoistnie utajona cukrzyca skurcz wywolany Noradrenalina mozna usunac za pomoca Inderalu. Do prób kon¬ trolnych uzyto zwierzeta, u których nie wystepo¬ wala ta zmiana receptorów. Stwierdzono, ze u zwie¬ rzat traktowanych uprzednio Streptozotocyna róz¬ nice wartosci pD2 krzywej dozowania i dzialania Noradrenaliny, przed i po podaniu Inderalu, wyno¬ sily 1,0335; Sx= 0,0829; t=3,5885; p<0,01; n=8. W przypadku preparatów niecukrzycowych Inderal nie mial wplywu na skurcz wywolany Noradrenalina.Badano, równiez, czy wsród zwiazków pod wzgle¬ dem budowy chemicznej podobnych do substancji blokujacych j3-reeeptory, znajduja sie takie zwiazki które podobnie jak Inderal dzialaja na spirale aorty cukrzycowych zwierzat, nie wplywajac znacznie na normalne dzialania blokujace /^-receptory, to znaczy 5 zwiazki, które sa specyficzne dla rozwijajacego sie w cukrzycowych naczyniach krwionosnych „falszy¬ wego" (3-dzialania.W ponizszych wyjasnieniach zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oznaczono nastepuja- 10 cymi skrótami: NP-18: dwuchlorowodorek 0-/3-pi- perydyno-2-hydroksy-l-propylo/-34-dwumetoksy- fenyloacetamidoksymu, NP-51: dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l- -propylo/-nikotynowego. 15 Przy spirali aorty zwierzat traktowanych Strepto¬ zotocyna róznica wartosci pD2, przed i po podaniu 1 jig/ml NP-18. Wynosila dla Noradrenaliny 0,6422, Sx=0,129; t=4,9783; p<0,01; n=6. W przypadku zwierzat nie traktowanych Noradrenalina nie po- 20 wodowala wyraznej róznicy wartosci pD2 przed i po podaniu NP-18. Podobne wyniki otrzymano przy NP-51. U grupy zwierzat traktowanych Streptozo¬ tocyna róznica pD2 spowodowana Noradrenalina, przed i po podaniu NP-51, wynosila 0,8190. Sx= 25 =0,08155; t=10,0503; p<0,001; n=6.Stwierdzono, ze ostateczne zmiany histologiczne nie rozwijaja sie, gdy pierwotne zmiany receptorów zostana stlumiono, na przyklad za pomoca NP-18 albo NP-51. Okolo 60% szczurów CFY uzytych jako 30 zwierzeta doswiadczalne mialo ukryta cukrzyce, co mozna bylo udowodnic przez obciazenie cukrem.U czesci zwierzat o ciezarze 400—500 g dalo sie wykazac cukrzycowa makro i mikro-chorobe na¬ czyn. Zwierzeta, które juz po osiagnieciu ciezaru 35 200 g traktowano zwiazkiem NP-18 albo NP-51 nie wykazywaly az do uzyskania ciezaru 500 g jeszcze mikrochoroby naczyn, a równiez makrochoroba na¬ czyn byla znacznie mniejsza.Dalej mozna bylo stwierdzic, ze wprawdzie za- 40 równo NP-18, jak tez NP-51 wstrzymuja dzialanie Izoprenaliny na tchawice swinek morskich, jednak ich odpowiednie dzialanie jest o okolo cztery rzedy wielkosci mniejsze niz Inderalu. Badane zwiazki nie wykazaly u uspionych kotów wyraznego dzia- 45 lania na cisnienie krwi, czestosc uderzen serca, objetosc minutowa i wartosc dp/dt. Przy badaniu tych parametrów zwiazki nie mialy wplywu na dzialanie Izoprenaliny, jedynie w dawce 100 \igfag powodowaly zwolnienie czynnosci serca i spadek 50 wartosci dp/dt. Dzialanie to bylo mniej wiecej tak duze, jak Inderalu w dawce 0,5 jig/kg.Równiez w przypadku miesnia brodawkowatego kotów róznica dzialania blokujacego |3-receptory zwiazków o wzorze ogólnym 1 i Inderalu wynosi 55 okolo cztery rzedy wielkosci. Przy jelicie kretym swinek morskich zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wplywaja na dzialanie chlorku barowego i acetylocholiny dopiero przy dawce 50— 100 M-g/kg. Na sile myszy, przypietych klamrami do so obracajacego sie preta, nie wplywal preparat ani NP-18 ani NP-51 w dawce 10 mg/kg podanej do- otrzewnowo.Wartosc LD50: NP-18: 165 mg/kg dozylnie dla myszy, o5 NP-51: 123 mg/kg dozylnie dla myszy.107 628 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole przeprowa¬ dza sie w znany sposób, przy zastosowaniu nosników i substancji pomocniczych uzywanych w przemysle srodków leczniczych, w tabletki, drazetki, plyny iniekcyjne, kapsulki i inne preparaty i w tej postaci stosuje w farmacji.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu etanolanu sodowego przygotowanego z 2,3 g sodu i 200 ml absolutnego alkoliolu dodaje sie 15,5 g 4-chlorobenzamidoksymu.Do mieszaniny w temperaturze 0—10°C wkrapla sie 9,3 g epichlorohydryny i miesza dalej w tej tempe¬ raturze przez 8 godzin, a nastepnie pozostawia przez noc do odstania w tej samej temperaturze. Odsacza sie wytracony chlorek sodowy, a do przesaczu wkra¬ pla sie, przy mieszaniu, 8,6 g piperydyny. Mieszanine miesza sie dalej przez 8 godzin w temperaturze po¬ kojowej, potem wygotowuje i rozpuszczalnik oddes- tylowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie 50 ml 5% lugu sodo¬ wego i oleisty produkt ekstrahuje sie benzenem.Ekstrakt benzynowy suszy sie nad siarczanem so¬ dowym, potem zageszcza i pozostalosc rozpuszcza w absolutnym alkoholu. Przez przepuszczanie gazo¬ wego chlorowodorku lub przez dodatek alkoholo¬ wego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie 11,0 g dwuchlorowodorku 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l- -propylo/-4-chorobenzamidoksymu o .temperaturze topnienia 215—217°C, po krystalizacji z absolutnego alkoholu.Analiza CisH^NgOsCL, c. mol.=384,73 wyliezono: C 46,83% H =6,29% N= 10,92% znaleziono: C 46,57% H =6,41% N=10,58% Zwiazek wykazuje w próbie normalnej slabe, a w próbach cukrzycowych silne dzialanie blokujace |3-receptory.Przyklad II. Z fenyloacetamidoksymu przy zastosowaniu dwuetyloaminy jako skladnika amino¬ wego wytwarza sie, w sposób opisany w przykla¬ dzie I, dwuchlorowodorek 0-/3-dwuetyloamino-2- -hydroksy-l-propylo/-fenyloacetamidoksymu o tem¬ peraturze topnienia 156—-158°C, po krystalizacji z izopropanolu.Analiza Ci5H27N302Cl2 c. mol.=352,30 wyliczono: C 51,14% H 4,73% N 11,93% Cl 20,12% znaleziono: C 50,89% H 7,65% N 11,83% Cl 20,10% Przyklad III. Z fenyloacetamidoksymu przy zastosowaniu piperydyny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l- propylo/-fenyloacetamidoksymu o temperaturze top¬ nienia 198—200°C, po krystalizacji z absolutnego alkoholu.Analiza Ci6H27N802Cl2 c. mol.=364,31 wyliczono: C 52,75% H 7,47% N 11,54% Cl 19,47% znaleziono: C 52,40% H 7,51% N 11,20% Cl 19,85% Przyklad IV. Z 4-chlorofenyloacetamidoksy- mu pi*zy zastosowaniu morfoliny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przy¬ kladzie I, dwuchlorowodorek 0-/3-morfolino-2-hy- droksy-l-propylo/-4-chlorofenyloacetamidoksymu o 20 temperaturze topnienia 175—178°C, po krystalizacji z absolutnego alkoholu.Analiza Ci5H24N803Cl3 c. mol. = 400,73 wyliczono: C 44,96% H 6,04% N 10,48% Cl 26,54% 5 znaleziono: C 45,20% H 6,10% N 10,52% Cl 26,50% PrzykladV. Z amidoksymu kwasu 3,3-dwu- fenylopropionowego przy zastosowaniu izopropyla- miny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w 10 sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-izopropyloamino-2-hydro- ksy-l-propylo/-3,3-dwufenylopropionowego o tem¬ peraturze topnienia 179°C, po krystalizacji z miesza¬ niny aceton-woda. 15 Analiza C2iH3iN302Cl2xx x c. mol. =428,39 wyliczono: C 58,87% H 7,29% N 9,81% Cl 16,55% znaleziono: C 58,58% H 7,39% N 9,53% Cl 16,70% LD50: 16,25 mg/kg dozylnie dla myszy. Zwiazek wykazuje na spirale aorty cukrzycowych zwierzat silne dzialanie blokujace |3-receptory.Przyklad VI. Z amidoksymu kwasu 3,3-dwu- fenylopropionowego przy zastosowaniu dwuetylo¬ aminy jako skladnika aminowego wytwarza sie, w 25 sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-dwuetyloamino-hydroksy- -l-propylo/-3,3-dwufenylopropionowego o tempera¬ turze topnienia 225°C, po krystalizacji z izopropa- nolu. 30 Analiza C22H33N302Cl2 c. mol. = 442,42 wyliczono: C 59,72% H 7,52% Cl 16,03% znaleziono: C 59,68% H 7,55% Cl 16,07% Przyklad VII. Z amidoksymu kwasu 3,3-dwu- 35 fenylopropionowego przy zastosowaniu 2-metyloami- noetanolu jako skladnika aminowego wytwarza sie dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-N-me- tylo-N-/2-Hydroksyetylo-amino-2-hydroksy-l-pro- pylo/-3,3-dwufenylopropionowego o temperaturze 40 topnienia 175°C, po krystalizacji z izopropanolu.Analiza C21HsiN303Cl2 c. mol =444,39 wyliczono: C 56,78% H 7,03% N 9,45% Cl 15,96% znaleziono: C 56,40% H 7,09% N 9,14% Cl 15,92% 45 LD50: 37 mg/kg dozylnie dla myszy. Zwiazek wy¬ kazuje na spirale aorty cukrzycowych zwierzat sil¬ ne dzialanie blokujace |3-receptory.Przyklad VIII. Z amidoksymu kwasu 3,3- -dwufenylopropionowego przy zastosowaniu piroli- 50 dyny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-pirolidyno-2-hydroksy-l- -propylo/3,3-dwufenylopropionowego o temperatu¬ rze topnienia 218°C, po krystalizacji z izopropa- 55 nolu.Analiza C22H3iN302Cl2 c. mol.=440,40 wyliczono: C 59,99% H 7,10% Cl 16,10% znaleziono: C 59,63% H 7,32% Cl 16,44% 60 Przyklad IX. Z amidoksymu kwasu 3,3- dwufenylopropionowego przy zastosowaniu pipery¬ dyny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l- 65 -propylo/-3,3-dwufenylopropionowego o temperatu-107 628 9 10 rze topnienia 228—230°C, po krystalizacji z izopro- panolu.Przyklad X. Z amidoksymu 3,3-dwufenylo- propinowego przy zastosowaniu heptametylenoiminy jako skladnika aminokwasowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3-heptometylenoamino-2-hy- droksy-l-propylo/-3,3-dwufenylopropionowego, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 233°C.Analiza C25Hs7N302Cl2 c. mol.=482,48 wyliczono: C 62,24% H 7,73% Cl 14,70% znaleziono: C 61,94% H 7,70% Cl 14,74% Przyklad XI. Z amidoksymu kwasu 3,3-dwu- fenylopropionowego przy zastosowaniu morfoliny jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie I, dwuchlorowodorek ami¬ doksymu kwasu 0-/3-morfolino-2-hydroksy-l-propy- lo/-3,3-dwufenylopropionowego, który po przekrys¬ talizowaniu z izopropanolu topnieje w temperatu¬ rze 225°C.Analiza C^HsiNgOsClj c. mol.=456,40 . wyliczono: C 57,89% H 6,85% N 9,20% Cl 15,53% znaleziono: C 57,66% H 7,13% N 8,95% Cl 15,15% Przyklad XII. Z 1-naftyloacetamidoksymu przy zastosowaniu dwutyloaminy jako skladnika aminowego wytwarza sie, w sposób opisany w przy¬ kladzie I, chlorowodorek 0-/3-dwuetyloamino-2- -hydroksy-l-propylo/-l-naftyloacetamidoksymu, który po przekrystalizowaniu z absolutnego alko- m holu topnieje w temperaturze topnienia 150—152°.Analiza CigH^NjO^l c. mol.=365,89 wyliczono: C 62,36% H 7,71% N 11,49% Cl 9,69% znaleziono: C 62,07% H 8,00% N 11,29% Cl 9,63% Przyklad XIII. Z 1-naftyloacetamidoksymu przy zastosowaniu piperydyny jako skladnika ami¬ nowego wytwarza sie, w sposób opisany w przy¬ kladzie I chlorowodorek 0-/3-piperydyno-2-hydro- ksy-1-propylo/-1-naftyloacetamidoksymu, który po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu topnieje w temperaturze 177—179°C.Analiza C20H28NsO2Cl c. mol.=377,89 wyliczono: C 63,57% H 7,46% N 11,12% Cl 9,38% znaleziono: C 63,58% H 7,59% N 11,47% Cl 9,60% Przyklad XIV. Do mieszaniny skladajacej sie z 4,0 g benzamidoksymu, 10 ml wody i 4,5 g epi- chlorohydryny dodaje sie w czasie 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej 20 ml 10% lugu sodowego.Calosc miesza sie dalej przez 2 godziny, nastepnie dodaje 4,5 g piperydyny i miesza dalej 8 godzin.Potem oleisty produkt ekstrahuje sie benzenem. Po oddestylowaniu benzenowego roztworu otrzymuje sie 6,2 g 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo/- -benzamidoksymu.Przyklad XV. 6,8 g benzamidoksymu roz¬ puszcza sie w 40 ml 10% lugu sodowego i do roz¬ tworu dodaje sie przy mieszaniu 9,5 g epichlorohy¬ dryny. Reakcja jest egzotermiczna i dlatego tem¬ perature utrzymuje sie, stosujac zewnetrzne chlo¬ dzenie, w granicach 30—35°C. Calosc miesza sie dalej w ciagu 2 godzin, potem wkrapla 8,6 g pipe¬ rydyny. 15 Po dalszym dwugodzinnym mieszaniu ekstrahuje sie oleisty produkt benzenem. Po oddestylowaniu benzenu otrzymuje sie 8,2 g" 0-/3-piperydyno-2-hy- droksy-l-propylo/-benzamidoksymu.Przyklad XVI. 6,8 g benzamidoksymu roz¬ puszcza sie w 40 ml 10% lugu sodowego. Do roz¬ tworu wkrapla sie, przy energicznym mieszaniu, 9,5 g epichlorohydryny w 20 ml benzenu. Calosc miesza sie przez 4 godziny, potem dodaje 8,6 g pi¬ perydyny i miesza w temperaturze pokojowej przez dalsze 8 godzin. Nastepnie oddziela sie warstwe benzynowa, a warstwe wodna ekstrahuje benzenem.Polaczone rotwory benzenowe zageszcza sie. Otrzy¬ muje sie 0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo/- benzamidoksym.^ Przyklad XVII. 6,8 g benzamidoksymu roz¬ puszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 20 ml 10% lugu sodowego i 20 ml metanolu. Wkrapla sie 20 przy mieszaniu 9,5 g epichlorohydryny. Potem ca¬ losc miesza sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i nastepnie dodaje 8,6 g piperydyny i mie¬ sza przez dalsze 8 godzin. Dalej oddestylowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista 25 pozostalosc ekstrahuje benzenem. Po oddestylowa¬ niu benzenu otrzymuje sie 7,2 g 0-/3-piperydyno-2- -hydroksy-l-propylo/-benzamidoksymu.Przyklad XVIII. Do roztworu 5,2 g 3,4-dwu- 30 metoksyfenyloacetamidoksymu w 20 ml dwumety- losulfotlenku dodaje sie przy mieszaniu 2,4 g III-rzed. butanolanu sodowego. Potem wkrapla sie 3,0 g epichlorohydryny i nastepnie calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Po dodaniu 2,5 piperydyny w 60 ml acetonu mie- 85 sza sie dalsze 8 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i nastepnie dodaje sie 120 ml octanu etylu.Przez przepuszczenie gazowego chlorowodorku krystalizuje 4,4 g chlorowodorku 0-/3-piperydyno- 40 -2-hydroksy-l-propylo/-3,4-dwumetoksyfenyloace- tamidoksymu.Przyklad XIX. 1,38 g racemicznego-/3-pipe- rydyno-2-hydroksy-l-propylo/-benzamidoksymu 4fl i 1,16 g kwasu d-kamforosulfonowego rozpuszcza sie w 20 ml wrzacego etanolu. Roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krys¬ talizuje sie najpierw z octanu butylu, a potem z octanu etylu. Otrzymuje sie 0,4 g kamforosulfo- nianu d-0-/3-piperydyno-2-hydroksy-l-propylo/- -benzamidoksymu, który topnieje w temperaturze 132°C.Z soli kwasu kamforosulfonowego uwalnia sie zasade w znany sposób i nastepnie tworzy z tego 55 sól z kwasem solnym. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 196°C. 60 [«]559 nm= +6,3° (c=l% w wodzie).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 0-/3- -amino-2-hydroksypropylo-/amidoksymu o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R3 oznacza 65 ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa gru-107 628 li pe alkilowa o 1—5 atomach wegla, albo R2 i R3 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza 5—8 czlonowy pierscien, który zawiera ewentualnie dal¬ sze heteroatomy, zwlaszcza atom azotu albo tlenu i R4 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupe Ci_4 alkoksylowa albo C^ alkilowa grupe fenylowa, naftylowa albo pirydylowa, R5 oznacza atom wodoru ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyklo- alkilowa albo fenylowa, a R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo fenylowa, zas m liczbe 0,1 albo 2 i n liczbe 0, 1 albo 2, oraz ich soli, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z epichlorohydryna 15 12 i utworzone amidoksymy o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R5, R6, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie wyodrebnia sie i nastepnie pod¬ daje reakcji z aminami o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami w soli i/albo z otrzy¬ manych soli uwalnia sie zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie, organicznym rozupszczalniku, zawiera¬ jacym wode albo w srodowisku reakcji, zawieraja¬ cym faze wodna i organiczna. 3. Sposób wedlug zastrz. X, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —10 do 140°C.Ff-(CH)m-(CH)n-C-NH2 / Rz R° Rb N-0-CH2-CH-CH?-N OH WZCSR 1 fT-(CH)m-(CH)n-C-NH2 RJ RD N-OH WZCfR 2 R-(CH)m-(CH)n-C-NH2 N-0-CH2-CH— CH2 WZÓR 3 \ / 0 HN \R3.y WZCfR U LDA — Zaklad 2 — zam. 611/80 — 95 szt.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL