HU177578B - Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives - Google Patents

Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177578B
HU177578B HU76CI1682A HUCI001682A HU177578B HU 177578 B HU177578 B HU 177578B HU 76CI1682 A HU76CI1682 A HU 76CI1682A HU CI001682 A HUCI001682 A HU CI001682A HU 177578 B HU177578 B HU 177578B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amidoxime
defined above
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
HU76CI1682A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Takacs
Nagy Peter Literati
Ajzert Ilona Kissne
Antal Simay
Matyas Szentivanyi
Sandor Viragh
Imrene Farago
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU76CI1682A priority Critical patent/HU177578B/hu
Priority to AT874178A priority patent/AT361457B/de
Priority to AT605477A priority patent/AT355554B/de
Priority to NLAANVRAGE7709276,A priority patent/NL187478C/xx
Priority to SE7709482A priority patent/SE435280B/xx
Priority to IL7752804A priority patent/IL52804A/xx
Priority to GR54222A priority patent/GR63623B/el
Priority to CS775551A priority patent/CS204008B2/cs
Priority to DD7700200719A priority patent/DD132433A5/xx
Priority to YU02023/77A priority patent/YU202377A/xx
Priority to GB35745/77A priority patent/GB1582029A/en
Priority to CA285,529A priority patent/CA1077506A/en
Priority to NO772958A priority patent/NO144793C/no
Priority to SU772514754A priority patent/SU730296A3/ru
Priority to CH1047377A priority patent/CH630344A5/de
Priority to JP10250477A priority patent/JPS5350131A/ja
Priority to AU28254/77A priority patent/AU521432B2/en
Priority to PL20048077A priority patent/PL106317B1/pl
Priority to FI772551A priority patent/FI68396C/fi
Priority to PL1977206476A priority patent/PL107628B1/pl
Priority to DK379777A priority patent/DK150196C/da
Priority to BE180447A priority patent/BE858134A/xx
Priority to DE19772738589 priority patent/DE2738589A1/de
Priority to FR7726070A priority patent/FR2362845A1/fr
Priority to ES77462346A priority patent/ES462346A1/es
Priority to CS785952A priority patent/CS204009B2/cs
Publication of HU177578B publication Critical patent/HU177578B/hu
Priority to YU02377/82A priority patent/YU237782A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Az anyagcsere megbetegedések körében igen gyakori a diabetes mellitus előfordulása, melynek fő tünete a szervezet szénhidrát anyagcsere egyensúlyának megbomlása. A diabetes mellitust gyakran kísérik kóros érrendszeri elváltozások, például végtagi érszűkületek, a szemfenék ereinek kóros elváltozásai, stb. Míg a magas vércukorszint csökkentésére az inzulin mellett ma már számos hatásos gyógyszert ismerünk, addig az alapbetegséghez kapcsolódó diabeteszes angiopátia kezelése terén a jelenleg forgalomban lévő készítményekkel csak igen szerény eredmények érhetők el. Ennek oka, hogy a diabetes mellitus fellépésével az erek adrenerg receptorai megváltoznak, emiatt gyógyszeres kezelés hatására a nem diabeteszes egyénben lévő erekhez viszonyítva eltérő adrenerg reakciók lépnek fel [Natúré New Biology, 243, No. 130, 276. (1973); Szemészet, 111, 23. (1974); Endocrinology, 93, 752. (1973)]. Az erek adrenerg alfa receptorai az anyagcsere kvantitatív növelésére béta receptorokká alakulnak át. A receptortranszformációért egy modulátor anyag felszabadulása a felelős [Amer. J. Physiol., 218, 869. (1970)]. Ennek egy alfa-szervhez való hozzáadása után az alfa-antagonisták nem hatásosak többé, mivel a receptor bétává alakult át. Az eredeti alfa-érzékenység visszatér, ha béta-blokkolót is adunk.
Az anyagcsere kvalitatív megváltozása esetén kísérletes 25 és emberi diabetesben az a helyzet áll elő, hogy az alfa-antagonisták (például a noradrenalin) továbbra is hatásosak maradnak, de ez a hatás béta-blokkolókkal kivédhető. Ez a legelső funkcionális elváltozás, amely diabetesben kimutatható. Alloxán (hexahidropirimidin-tetraon) hozzáadása 30 után 24 órával már kimutatható. A diabetesben egy tökéletlen alfa-béta receptor-átalakulás—melynek oka esetleg egy eredetitől eltérő, „Falsch” modulátor anyag képződése — szerepel az elváltozások kiindulópontjaként.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek — ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése kívánt esetben hidroxi-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, és
R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—8 tagú, adott esetben további nitrogén és/vagy oxigénato! 5 mot tartalmazó gyűrűt képezhet, amely gyűrű kívánt esetben benzolgyűrűvel lehet kondenzálva,
R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftil- vagy piridil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, n jelentése 0, 1 vagy 2 — amidoximszármazékok az egészséges erek adrenerg reakcióit nem, vagy csak kis mértékben befolyásolják, ugyanakkora diabetes mellitus hatására elváltozott adrenerg receptorokra erős hatást fejtenek ki. E hatás elsősorban szelektív béta-blokkoló hatás fellépésében nyilvánul meg. ezért e vegyületek a gyakorlatban a diabeteszes angiopátia kezelésére előnyösen felhasználhatok. 4 vegyület-csoport néhány tagja vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik és alfa-blokkoló hatás is észlelhető.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek egy új hatásterület, a diabetikus angiopathia első képviselői. A normál beta-blokkolók (Inderal, Viscen) a diabetikus angiopathia terápiájában kontraindikáltak.
Az irodalom szerint az amidoximok O-szubsztituált származékait alkiiező szerekkel állították elő (Chem. rew. 1961. 155).
A jelen találmány szerint az amidoximok O-szubsztitu- l ált származékait epoxi vegyületekkel állítjuk elő. Ilyen típusú reakciók a szakirodalomból nem ismertek.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű amidoximok és sóik előállítására, oly módon, hogy
a) valamely II általános képletű amidoximot — ahol R4, 1
R5 és R6, valamint m és n jelentése a fenti — bázis jelenlétében valamely JHA, illetve ΙΠΒ általános képletű aminnal — ahol R2 és R’ jelentése a fenti és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, vagy
b) valamely II általános képletű amidoximot - ahol R4, 2
R5és R\ valamint m és n jelentése a fenti — epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd valamely keletkezett V általános képletű amidoximot izolálás után, vagy anélkül valamely IV általános képletű aminnal — ahol R2 és R’ jelentése a fenti reagáltatunk, vagy 2
c) valamely II általános képletű amidoxim ahol R4, R' és R. valamint mésn jelentése a fenti — alkalifém-sóii valamely VI általános képletű 2-fenil-3-szubsztituált-5-klórmetil-oxazolidinnel ahol R jelentése megegyezik
R vagy R‘ hidrogénatomtól eltérő jelentésével — reagál- j tatjuk, majd valamely keletkezett VII általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül hidrolizálunk inat,: ke ,ίΐι» esetben a kapott I általáno* képletű vegv ülésekét szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk és, vagy a kapott sókból a szabad bázisokat felszabadítjuk.
A 1 HA. illetve J1JB általános képletű vegyületeket cpiklórhidrin és aminok reakciójával ismert módon állíthatjuk elő.
Az a) eljárásváltozat végrehajtásánál előnyösen úgy járunk cl. hogv a reakciót vizes közegben, víztartalmú szervés oldószerben (például vizes alkoholban) vagy szerves oldószerekben, előnyösen 0- 140 C-on végezzük.
Hljárhatunk úgy is. hogy a II általános képletű amidoximok sóit képezzük vízmentes alkoholos közegben alkálialkoholátokkal. majd 1ΠΑ, illetve 1I1B általános képletű aminok alkoholos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciót előnyösen 0-100 C-on. keverés közben hajtjuk végre.
Iszen eljárásunk más változata szerint a II általános képletű amidoximok sóit alkálihidroxidokkal, előnyösen nátrium vagy káliumhidroxiddal vízzel nem elegyedő szerves 5, oldószerben (például benzol, toluol. xilol), képezzük. A sóképzést az oldószer forrpontján hajtjuk végre, a felszabaduló vizet a rendszerből azeotróposan eltávolítjuk, ezt követően a 11IA. illetve 111Β általános képletű aminok oldatát adjuk hozzá, s a reakcióelegyet tovább forraljuk.
kijárásunk a) változatának további megoldása szerint a reakciót vizes közegben hajtjuk végre oly módon, hogy a II JA. illetve IIIB álialános képletű vegyületekhez keverés közben az amidoximok vizes lúgos oldatát vagy szuszpenzióját adjuk. A reakciót előnyösen 0—60 C-on végezzük. ¢( λζ amidoximot 5—20°o-os vizes alkálihidroxid oldatban oldva vagy szuszpendálva. E reakciót szerves oldószer-víz elegyben is végezhetjük például oly módon, hogy a IIIA, illetve B általános képletű vegyület alkoholos vagy dioxános oldatához csepegtetjük az amidoxim vizes-lúgos olda- 6?
tát vagy szuszpenzióját. A reakció fordított adagolási sorrendben is végrehajtható, ilyenkor az amidoxim vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához adagoljuk a másik vegyületet.
A találmányunk szerinti eljárás b) változata szerint II általános képletű amidoximokat epíklórhidrinnel reagáltatunk bázis jelenlétében. A reakció során képződő epoxid vegyület kívánt esetben ugyan elkülöníthető, előnyösen azonban az intermedier elkülönítése nélkül, egy sziijtézis0 lépésben végezzük a reakciót vizes vagy szerves oldószeres közegben, víztartalmú szerves oldószerben, vagy két oldószerfázis egyidejű jelenlétében (—10)-( + 100) C hőmérsékleten.
Ezen eljárásváltozat egyik megoldásaként a reakciót vi5 zes-lúgos közegben hajtjuk végre ölj/4 módón;; Wgy az amidoximok vizes-lúgos oldatához vagy szuszpénziöjáhaz 1—4 mól epiklórhidrint adunk. Az epiklórhidrin hozzáadását keverés közben (— 10)-( + 60) C-on egy vagy több részletben, vagy becsepegtetés útján végezzük. A reakció0 kivitelezésénél az adagolás sorrendje felcserélhető, az amidoxim lúgos oldatát vagy szuszpenzióját adagolhatjuk azepiklóihidrinhez. vagy epiklórhidrin és lúg elegyéhez adhatjuk az amidoximot Az V általános képletű intermediert kívánt esetben vízzel nem elegyedő oldószerrel történő 5 extrakcióvai különíthetjük el. Előnyösebben járunk el azonban, ha az V általános képletű intermediereket elkülönítés nélkül a megfelelő aminnal reagáltatjuk.
Vizes-lúgos közegben rosszul oldódó kiindulási amidoximok esetében víztartalmú szerves oldószerben (például q vizes alkoholok, vizes dioxán) is dolgozhatunk. A reakciót 4 kíváüt esetben emulgeátőr alkalmazásúValíxfogyíkét külön oldószerfázis egyidejű jelenlétében is végezhetjük oly módon. hogy az epiklórhidrint vízzel nem elegyedő szerves oldószerben (például benzol, éter) feloldva adjuk az amid- oxim vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához. A reakciópartnerek adagolásának sorrendje ez esetben is felcserélhető.
A b) eljárásváltozat szerint dolgozhatunk vízmentes ol0 dószerekben, előnyösen vízmentes alkoholokban is. Ez esetben az amidoxim alkálifém-sóját képezzük előnyösen úgy, hogy egy alkálifém-alkoholát alkoholos oldatában oldjuk. A reakcióelegyet az epiklórhidrin hozzáadása után 0—20 C-on 1 5 napig állni hagyjuk, majd a megfelelő ; amint hozzáadva szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy melegítésével végezzük a reakciót. Vízmentes oldószerként alkoholokon kívül egyéb szerves oldószereket (például acetont, dimetilszuifoxidot, dimetilformamidot stb.), illetve ezek elegyeit is használhatjuk.
j A c) eljárásváltozatnál a II általános képletű amidoximok alkálifémsói gyanánt előnyösen a nátrium-sóikat alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen alkanolokban végezzük. A VII általános képletű intermedierek hidrolízisét előnyösen savakkal végezzük. A VI általános képletű ve: gyüleiek előállítása a 2018 263 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint történhet
A reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon izoláljuk, vizes közeg alkalmazása esetén kristáiyosi1 tás vagy extrakció utján. Szerves oldószerek alkalmazásánál kristályosítást vagy az oldószer lepárlását követő vizes mosást és exjrakciót alkalmazunk. A termékeketsóikfojtmájábaaiis ^különíthetjük, .vagy az elkülönített ,l?ázis9|ból 1 vagy ^.egyenérték á^wutyi vagy .szerves ^ννηί, nyösen a gyógyászatban szokásos, nem toxikus savak fd7 használásával sókat képezünk, illetve kívánt esetben sóikból a bázisokat felszabadítjuk.
Az I általános képletű új vegyületek általános béta-blokkoló hatásait tracheagyűrű preparátumon [J. Pharmacol. Exp. Therap., 90, 104. (1947)] és macska papilláris 5 izmon vizsgáltuk. A szelektív béta-blokkoló hatás vizsgálatát patkány aorta-spirál preparátumon [J. Pharmacol. Exp. Therap., 158, 531. (1967)] az alábbiak szerint végeztük:
Az állat mellkasának megnyitása után kivettük a mell- 10 kasi aortát, amit spirálisan felvágtunk. A kiegyenesített spirál mozgásait izotóniás írókarral regisztráltuk két kormozott hengeren. Az egyik hengeren a kontroll, a másikon a Streptosotocin-nal [2-(3-nitrozo-3-metil-ureido)-2-dezoxi-D-glükóz] kezelt patkány aortájának reakcióit regiszt- 15 ráltuk. Pozitív reakciónak azt vettük, ha a noradrenalin (NA) dózis-hatás görbét a vizsgált anyag a kontroll preparátumon nem befolyásolta, míg a diabeteszes aortán védte. A találmány szerint előállított vegyűleteknél általában szelektív hatás jelentkezett, ami diabeteszes teszteken erős, 20 normál teszteken nem jelentkező, vagy csak gyengén jelentkező béta-blokkoló hatás fellépésében nyilvánult meg. A vegyületek néhány képviselője ugyanakkor normál teszteken alfa-blokkoló hatást mutatott.
A 2. példa termékét vizsgálva az alábbi eredményeket 25 kaptuk:
A mérések során a pD, értékeket (a fél maximális hatáshoz tartozó dózis negatív logaritmusa) határoztuk meg. öt egymást követő mérés átlaga a pD, értékek különbségéből számítva diabeteszes aorta spirálon x“ — 1,31; ugyanakkor 30 a normál aorta spirálon mért érték x — 0,52. Tengerimalac tracheán 10 γ vizsgált anyag a felére csökkenti 0,01 γ/ml isoprenalin [D L-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol] hatását. Streptosotocinnal előkezelt patkány uteruszon 100 γ/ml koncentrációban hatástalan. 50 γ/ml kon- + centrációban megindítja a kezeletlen patkány noradrenalinnal megállított uterusz preparátumát. Ez a hatás 0.5 gg/ml inderal [l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propán-2-ol] hatásával megegyező. Streptosotocinnal kezelt patkány gyomor-fundusz-csíkján 10 γ/ml koncentrációban 40 hatástalan szemben 0,01 γ/ml isoprenalinnaí, ami 25 mm elernyedést okozott; 0,1 γ/ml isoprenalin további 55 mm ernyedést okoz. Kezeletlen patkány gyomor-fundusz-csikján 100 γ/ml koncentrációban sem befolyásolja az isoprenalin dózis-hatás görbét, vagyis normál teszteken gyenge, 45 míg diabeteszes teszteken erős béta-blokkoló hatással rendelkezik.
A vegyület a hipoxia-túlélési időt egy nagyságrenddel meghosszabbítja.
A vegyület kis mértékben befolyásolja az isoprenalin (1 50 gg/kg iv.] okozta tachikardiát. Egéren 10 mg/kg iv. dózis beadása után 5 perccel a szív-frekvencia 10%-kai nő; 100 mg/kg iv. dózis beadása után 5 perccel 3%-kaI csökken.
Az 5. példa terméke a következő farmakológiai eredményeket adta: 55
A pD, értékek különbségéből számított átlagérték diabeteszes aorta spirálon x = 1,25, a kontroll kísérletben x - 0,57-50 γ/ml koncentrációban 0,001 γ/ml isoprenalin hatását 16 mm-ről 5 mm-re csökkenti. 100 γ/ml koncentrációban 0,001 γ/mí isoprenalin hatását teljesen kivédi, 60 0,01 γ/ml isoprenalin hatását 28 mm-ről 19 mm-re csökkenti.
Kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy a
Streptosotocinnal kezelt és a spontán látens diabeteszes állatok aorta-spirál preparátumain az inderal kivédi-e a no- *5 radrenalin okozta összehúzódásokat. Kontrollként olyan állatokat alkalmaztunk, amelyeknél ez a receptor elváltozás nem jött létre. Azt találtuk, hogy a Streptosotocinnal kezelt állatoknál a noradrenalin dózis-hatás görbék pD, érték különbségei (inderal adás előtt és az után) - 1,0335; Sx — 0,0829; t — 3,5885; p<0,01; n — 8. A nem diabeteszes preparátumokon az inderal nem befolyásolta a noradrenalin okozta kontrakciókat.
Megvizsgáltuk, hogy van-e a béta-blokkolókhoz hasonló kémiai felépítésű vegyületek között olyan, amely az inderalhoz hasonlóan hat a diabeteszes állat aorta-spiráljára anélkül, hogy a normális béta-hatásokat lényegesen befolyásolná, vagyis specifikus a diabeteszes ereken kifejlődő „falsch” béta hatásra. Streptosotocinnal kezeli állatok aorta-spirálján a noradrenalin pD, értékek különbsége 1 gg/ml „NP—18” (a 2. példa során előállított vegyület) adása előtt és után 0,6422 volt. Sx —0,129; t'4,9783; p<0,0I; n — 6. A kezeletlen állatoknál az „NP—18 jelű vegyület beadása előtt és után a noradrenalin nem okozott szignifikáns különbséget a pD. értékekben. Hasonló eredményeket kaptunk az „NP—51 jelű vegyület alkalmazásakor (az 5. példa során előállított vegyület) is. A streptosotocinnal kezelt csoportnál a noradrenalin okozta pD, különbség az „NP—51 jelű vegyület adása előtt és után —0,8196; Sx=-0,08155; t=-10,0503; p<0.001; n =· 6.
Azt találtuk, hogy ha a kezdeti receptor elváltozásokat például az „NP—-18” vagy az „NP—51” jelű vegyületek adásával kivédjük, akkora végső hisztológiai elváltozások nem fejlődnek ki. Az általunk használt CFY törzsbe tartozó patkányok egy részénél (mintegy 60%-ánál) latens diabetes volt jelen, amit cukor-terheléssel lehetett kimutatni. Ezen állatok egy részénél a 4—500 g-os állatokon diabeteszes makro- és mikroangiopátia volt kimutatható. Amenynyiben az állatokat 200 g-os korukban az „NP—18” vagy az „NP—51” jelű vegyülettel kezeltük, akkor nem fejlődött ki náluk a mikroangiopátia, míg az 500 g-os súlyt elérték, és a makroangiopátia is lényegesen mérséklődött.
Megállapítható volt továbbá az, hogy bár mind az „NP—18”, mind az „NP—51 jelű vegyület védi tengerimalac tracheán az isoprenalin hatást, de mintegy 4 nagyságrenddel gyengébb a hatásuk az inderalénál. Ezen vegyületeknek nem volt altatott macskán a vérnyomásra, a szívfrekvenciára, a perctérfogatra és a dp/dt értékre szignifikáns hatása. Ezen paramétereket vizsgálva, az isoprenalin hatását nem befolyásolták, csupán 100 gg/kg dózisban okoztak bradikardiát és csökkenést a dp/dt értékben, ami közel 0,5 gg/kg inderal hatásával volt összehasonlítható.
Macska papilláris izmon is 4 nagyságrend a különbség az I általános képletű új vegyületek és az inderal béta-blokkoló hatása között. Tengerimalac ileumon csupán 50- 100 gg/ml-es dózisban befolyásolták a bárium-klorid és az acetilkolin hatását. Az egerek forgó rúdon való fennmaradását 10 mg/kg-os ip. dózisban sem az „NP 18. sem az „NP—5!” jelű vegyület nem befolyásolta.
Az LDMi értékek: NP— 18-nál: 165 mg/kg iv. egér; NP—51-nél: 123 mg/kg iv. egér.
Az I általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban szokásos vivő- és segédanyagok felhasználásával, ismert módszerek szerint elkészített tabletták, drazsék, injekciók, kapszulák, és egyéb készítmények formájában alkalmazzuk.
A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozása nélkül.
1. példa
3. példa
2,3 g nátriumot 200 ml abszolút alkoholban feloldunk, majd 13,6 g benzamidoximot adunk hozzá. Forrás hőmérsékleten becsepegtetjük a 9,3 g epiklórhidrinből és 8,5 g pi- 5 peridinből ismert úton készített 3-piperidino-2-hidroxi-1-klór-propán 50 ml abszolút alkoholos oldatát. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szüljük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 100 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatot 10 adunk, az olajos terméket benzollal extraháljuk. Bepárlási követően 9,2 g O-(3-piperidmo-2-hidroxi-1-propil)-benzamidoximot kapunk. Op.; 97 °C (diizopropiléterből).
Ms.: 277, 35. Számított·. C = 64,95%; H = 8,36%;
N — 15,15%. Talált: C = 64,69%; H — 8,46%; 15
N - 14,87%.
A termék dihidrokloridját izopropanolos oldatból sósavgáz bevezetésével vagy sósavas alkohol hozzáadásával választjuk le. Op.: 212—124 C (izopropanolból).
Analízis: Ci5H25N3O2Cl, Mólsúly: 350,29
Számított: Talált:
Cl- = 20,24% 19,90%
DL5I1 = 70,5 mg/kg i.v. egéren. 25
A termék nikotinsavas sóját abszolút alkoholos oldatban képezzük, mely benzin hozzáadására kikristályosodik. Op.: 112 C (metiletil-ketonból).
Analízis: C2lH2(jN4O4 Mólsúly: 400,46
Számított: Talált:
C =- 62,98% 62,84%
H = 7,05% 7,H%
N =- 14,00% 13,76% 35
5. pélüa
A dihidroklorid normál teszten gyenge alfa-blokkoló hatást, diabeteszes teszten erős béta-blokkoló hatást mutatott a bevezetésben ismertetett metodikával történt mérések során. LD,„ — 70,5 mg/kg ív. egéren.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint dolgozva 3,4-dimetoxife- 45 nil-acetamidoxim és 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propán reakciójával állítjuk elő az 0-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil )-3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim-dihídrokIoridot.
Op.: 202—203 C (abszolút alkoholból). 5θ
Analízis: C18H.Í1N3O4CI2 Mólsúly: 424,38 Számított:
C = 50.94%
H =- 7,36%
N = 9,90%
Cl =- 16,71%
Talalt: 50,80% 7,57%
9.84%,
16.42%,
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim és 3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolino-2-hidroxi-l-klór-propán reakciójával az O-(3-)l ,2,.3,4-tetrahidro-2-izokinolino)-2-hidroxi-l-propil)-3,4-dimetoxifenil-acetamidoxin-dihidrokloridot. Op.: 189 C (izopropanolból).
Analízis: C22H31N3O4C12 Mólsúly: 472,40
Számított: Talált:
c = 55,93% 55,89%
H = 6,61% 6,82%
N = 8,89% 8,64%
Cl = 15,01% 14,75%.
4. példa
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-difenilpropionsav-amidoxim és 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propán reakciójával az 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.:
228—230 C (izopropanolból).
Analízis: C23H33N3O3C1, Mólsúly: 454,42
Számított: Talált:
C - 60,79% 60,45%
H - 7,32% 7,25%
N - 9,25% 8,94%
Cl =- 15,60% 15,79%.
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő nikotinsav-amidoxim és 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propán reakciójával az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nikotinsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 204 ‘C (abszolút alkoholból).
Analízis: CI4H,,N4O,C1, Mólsúly: 351,27
Számított: Talált:
C = 47,87% 47,59%
H = 6,89% 7,00%
N =- 15,95% 15,64%
Cl = 20,19% 19,89%.
DL^ — 123 mg/kg iv. egéren. A termék normál teszten
gyenge béta-blokkoló hatást mutatott.
A termék nikotinsavas sóját etilacetátból választjuk le.
Op.: 111 C (etilacetátból).
Analízis: C20H27N3O4 Mólsúly: 401,46
Számított: Talált:
C - 59,83% 59,80%
H =- 6,77% 6,92%
N =. 17,44% 17,23%.
DLW = 250 mg/kg iv. egéren. Diabeteszes aorta spirálon erős béta-blokkoló hatással rendelkezik.
DL5ii — 165 mg/kg iv. egéren. Trachea spirálon és papilláris izmon gyenge béta-blokkoló hatás mutatható ki. Papílláris izmon 100 pg/ml koncentrációban hatása 0,05 gg/ml inderal hatásával azonos. Gyomorfunduson 100 gg/ml koncentrációban nem befolyásolta az isoprenalin hatását.
Diabeteszes állat aorta spirálján ugyanakkor egy nagyságrendű gátlás lépett fel. 65
6. példa
17,8 g 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propánhoz szobahőmérsékleten keverés közben 10,45 g 3,4-dimetoxifenü-acetamidoxim 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban melegítéssel készített oldatát csepegtetjük fél óra alatt, a reakcióelegyet 8 órán át szobahőfokon keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk. Az olajos terméket benzollal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A bepárlási maradék etilacetátos oldatából sósavgáz bevezetésére 10,5 g O-(3-piperidino- 5 -2-hidroxi-l-propil)-3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim-dihidroklorid kristályosodik ki, mely a 2. példában ismertetett termékkel megegyező. Op.: 201—203 C.
7. példa
8,8 g 3-piperidino-2-hidroxi-1 -klór-propán 20 ml benzolos oldatához szobahőfokon, keverés közben fél óra alatt 5,2 g 3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim 40 ml 10%-os nátri- 15 umhidroxidban melegítéssel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőfokon tovább keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk. A benzolos fázist elválasztjuk, a vizes részt benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A be- 20 párlásimaradékból a 6. példában ismertetett módon sósavas sót képezve 0-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim-dihidrokloridot kapunk, mely a 2. példában leírt termékkel megegyező.
8. példa
8,8 g 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propánhoz keverés közben fél óra alatt 5,2 g 3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim 30 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml metanol elegyében készített oldatát csepegtetjük, 8 órán át szobahőfokon keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A metanol lepárlását követően a 7. példában leírt módon benzolos extrakció és sóképzés útján O-(3-piperidino- 35 -2-hidroxi-l-propil)-3,4-dimetoxifenil-acetamidoxim-dihidrokloridot kapunk, mely a 2. példában leírt termékkel megegyező.
9. példa
2,72 g benzamidoximhoz 40 ml benzolt és 0,8 g porított nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át vízleválasztó feltét alatt forraljuk, és forrás közben 4,5 g 3-pi- 45 peridino-2-hidroxi-l-klór-propán 10 ml benzolos oldatát csepegtetjük hozzá. 12 órás forralás után az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 20 ml 10%-os nátrium-hídroxid-oldatot adunk. Az olajos anyagot benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot bepároljuk. 3,6 g O-(3-piperidino- 50 -2-hidroxi-l-propil)-benzamidoximot kapunk, mely az 1. példában ismertetett termékkel megegyező.
10. példa 55
2,3 g nátriumból és 200 ml abszolút alkoholból készített nátriumetilát-oldathoz 15,5 g 4-klór-benzamidoximot adunk, és és 0—h 10 °C-on 9,3 g epiklórhidrint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0—l· 10 °C-on 8 órán át keverjük, és ezen a hőfokon egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, a szűrlethez keverés közben 8,6 g piperidint csepegtetünk, és 8 órán át szobahőfokon tovább keverjük. A reakcióelegyet felforraljuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 50 ml 65
5%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az olajos anyagot benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot abszolút alkoholban oldjuk. Sósavgáz bevezetésére vagy sósavas alkohol hozzáadására 11,0 g O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-4~klórbenzamidoxim-dihidrokloridot kapunk. Op.: 215—217 C (abszolút alkoholból).
Analízis: CI5H,4N,O2C1, Mólsúly: 384,73
Számított: Talált:
C = 46,83% 46,57%
H = 6,29% 6,41%
N - 10,92% 10,58%.
A termék normál teszten gyenge, diabeteszes teszten erős béta-blokkoló hatással rendelkezik.
11. példa
Fenilacetamidoximból amin komponensként dietilamint alkalmazva a 10. példában leírt módon készítjük az O-(3-dietilamino-2-hidroxi-1 -propil)-fenilacetamidoxi m-dihidrokloridot. Op.: 156—158 ’C (izopropanolból). Analízis: CI5H,7N,O,C1, Mólsúly: 352,30
Számított: Talált:
c = 51,14% 50,89%
H - 7,73% 7,65%
N - H.93% 11,83%
Cl = 20,12% 20,10%.
12. példa
Fenilacetamidoximból amin komponensként piperidint alkalmazva a 10. példában leírtak szerint készítjük az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-feniIacetamidoxim-dihidrokloridot. Op.: 198—200 C (abszolút alkoholból). Analízis: C|ÖH,7N,O,C1, Mólsúly: 364,31
Számított: Talált:
C = 52,75% 52,40%
H = 7,47% 7,51%
N = 11,54% H.20%
Cl = 19,47% 19,85%.
13. példa
4-Klórfenil-acetamídoxímbó! amin komponensként morfolint használva a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő az 0-(3-morfoíino-2-hidroxi-l-propil)-4-klórfenil-acetamidoxim-dihidrokloridot. Op.: 175—178 C(abszolút alkoholból).
Analízis: CI5H?4N,O,CI, Mólsúly: 400,73
Számított: Talált:
C = 44,96% 45/20%
H - 6,04% 6,10%
N = 10,48% 10,52%
Cl =- 26,54% 26,50%.
14. példa
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként izopropilamint alkalmazva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-izopropilamino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot.
19. példa
II
Op.: 179 C (aceton—viz elegyből).
Analízis: C2|H,,N3O2G2 Mólsúly: 428,39
Számított: Talált:
C - 58,87% 58,58%
H =- 7,29% 7,39%
N =- 9,81% 9,53% a - 16,55% 16,70%
DLw — 16,25 mg/kg iv. egéren. Diabeteszes aorta spirálon erős béta-blokkoló hatással rendelkezik. 10
15. példa
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként heptametilénimint alkalmazva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-heptametilénamino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 233 UC (izopropanolból).
Analízis: C25H37N3O2C12 Mólsúly: 482,48
Számított: Talált:
C ~ 62,24% 61,94%
H =- 7,73% 7,70%
Cl = 14,70% 14,74%.
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként dietilamint alkalmazva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-dietilamino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 225 C (izopropanolból).
Analízis: C,,H 33N 3O2C1, Mólsúly: 442,42
Számított: Talált:
C - 59,72% 59,68%
H - 7,52% 7,55% a - 16,03% 16,07%.
20. példa
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból kiindulva 'amin komponensként morfolin felhasználásával a 10. példában leírt módon állítjuk elő az 0-(3-morfolino-2-hidroxi-l-propil)-3.3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 225 C (izopropanolból).
Analízis: C2,H3IN3O3C1, Mólsúly: 456,40
Számított: Talált:
C - 57,89% 57,66%
H - 6,85% 7,13%
N - 9,20% 8,95%
Cl - 15,53% 15,15%.
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként 2-metilamino-etanolt alkalmazva a 10. példában leírt 30 módon állítjuk elő az 0-[3-N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-2-hidroxi-1 -propil]-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 175 C (izopropanolból). Analízis: C,,H3!N,O3C12 Mólsúly: 444.39
Számított: Talált:
C - 56,78% 56,40%
H =· 7,03% 7,09%
N = 9,45% 9,14%
Cl - 15,96% 15,92%.
DLW — 37 mg/kg iv. egéren. Diabeteszes aorta spirálon erős béta-blokkoló hatással rendelkezik.
21. példa
1-Naftil-acetamidoximból amin komponensként dietilamint alkalmazva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-dietilamino-2-hidroxi-1 -propil)-l -naftil-acetamidoxim-hidrokloridot. Op.: 150—152 °C (abszolút alkoholból).
Analízis: CI9H21JN3O2C1 Mólsúly: 365,89
Számított: Talált:
= 62,36% 62,07%
- 7,71% 8,00%
- 11,49% 11,29%
- 9,69% 9,63%.
17. példa
22. példa
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként pirrolidint alkalmazva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az 0-(3-pirrolidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot. Op.: 218 C 50 (izopropanolból).
Analízis: C22H3IN3O,C12 Mólsúly: 440,40
Számított:
C =- 59,99%
H - 7,10%
Cl =- 16.10%
18. példa
Talált:
59,63% 7,32%
16,44%.
1-Naftil-acetamidoximból amin komponensként piperidint használva a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-piperidíno-2-hidroxi-l-propil)-l-naftil-acetamidoxim-hidrokloridot. Op.: 177—179 C (abszolút alkoholból).
Analízis: G20H2gN3O2Cl Mólsúly: 377,89
Számított: Talált:
C - 63,57% 63,58%
H - 7,46% 7,59%
N - 11,12% 11,47%
Cl - 9,38% 9,60%.
3,3-Difenil-propionsav-amidoximból amin komponensként piperidint alkalmazva a 10. példában leírtak szerint készítjük az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot, mely a 4. példában leírt termékkel megegyező. Op.: 228—230 C (izopropanolból). 65
23. példa
4,o g benzaöiidoxim, 10 ml víz és 4,5 g epiklórhidrin elegyéhez keverés közben, szobahőfókón, 1 óra alatt 20 ml
10%-os nátrium-hidroxid-oIdatOt csepegtetünk. A reakció» elegyet ezután 2 órán át tovább keverjük. Ekkor 4,5 g pi177578 peridint csepegtetünk hozzá, és 8 órán át tovább keverjük. Az olajos anyagot benzollal extraháljuk. A benzolos oldat bepárlása után 64 g O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzamidoximot kapunk, mely aZ 1: példában leírt termékkel megegyező.
24. példa
6,8 g benzamidoximot 40 ml 10%-os nátrium-hidroxidoldatban feloldunk, és keverés közben 9,5 g epiklóíhidrint adunk hozzá. A reakcióelegy melegszik, ezért külső hűtéssel az elegy hőmérsékletét 30—35-on tartjuk. Két órás keverés után 8,6 g piperidint csepegtetünk hozzá. További két órás keverés után az olajos anyagot benzollal extraháljuk. A benzol lepárlása után 8,2 g O-(3-piperidino-2-hidroxi-I-propil)-benzamidoximbt kapunk, mely az 1. példában leírt termékkel megegyező.
25. példa '1
6,8g benzamidoximot 40 mi 10%-os nátrium-hidroxidoldatban feloldunk, és erős keverés közben 9,5 g epiklórhidrin 20 ml benzolos oldatát csepegtetjük hozzá. 4 órás keverés után 8,6 g piperidint csepegtetünk hozzá, rttajd további 8órán át keveijük szobahőfokon. Abenzolos fázist elválasztjuk, h vizes részt benzollal extraháljuk. A benzol lepárlását követően 'ö-fí-piperidinö^-hidröxi-I-préi’pS)-benzamidoximot kapunk, mely az 1. példában leírt termékkel megegyező1·
26. példa
6,8 g benzamidoximot 20 ml 10%-os nátriurn-hidroxidoldát és 20 ml metanol elegyéhéti feloldunk, és keverés közbeh^.í g epiklöthidrint ésejtegtetünk hozzá; Két órás szöbahőfőlcón·történő kéverés' után 8,6 g piperidint’bsepégtétüiik édfe. és S órán át tovább keverjük: A metanolt vákuumban lepáröljuk, az olajos anyagot benzollal extraháljuk. A benzolos oldat bepárlása után 7.2 g O-(3-pípéridmtt42-hidroxbl-f>ropil)-bénzámidoximot kapunk, mely az '1.példába# leírt termékkel megegyező. ·’
27. példa ”
29. példa
A 6. példában leírt módon állítjuk elő 3-ciklohexilamino-2-hidroxi-l-klór-propán [J. Org. Chem., 24, 615.
(1959)] és mkotinsav-amidoxim reakciójával az O-(3-ciklohexilamino-2-hidroxi-l-propil)-nikotmsav-amidoximot. Op.: 102 °C (benzol-toiuoi elegyből).
Analízisa CI5H,4N4O, képlet alapján (Mólsúly: 292,37)
Számított: C -61,62%; H =- 8,27%; N - 19,16%; lö Talált: C - 61.44%; H -8.23%; N =. 18,89%.
30. példa >
1,38 g racém O-(3piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benz15 amidoximot és 1,16 g d-kámforszulfonsavat 20 ml forró etanolban feloldunk, és az oldatöt vákuumban bépároijuk. A maradékot először butilacetátbót. majd etilacetátbóf átkristályosítjuk. 0,4 g d-O-(3-piperidmo-2-hidroxi-l-propilV-benzamidoxim-d-kámforszulfonátot kapunk.
20 Op.: 132 ’C.
A kapott kámforszülfbnsavas sóból a szokásos módon a bázist felszabadítjuk, majd a bázisból sŐsavas'Sót képezünk. A sósavas só olvadáspontja 196 °C. [a],S4 nm — +6,3 (c = 1%, vízben).
2ς
31. példa
1,15 gfém nátriumot Téloldunk 100 ml abszolút etanolban, és 12,0 g 3,3-difenil-propionsav-amidoxímot adunk hozzá. Forralás közben hozzá csepegtetünk 13,2 g 2-fenil-3-izopropil-5-klórtrtetil-oxazolidint. majd a reakcióelegyet további 16 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 110 ml 5n sósav-oldatot adunk/és egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot etilacetáttal .,5 extraháljuk, csőhtszénnel derítjük, és Kl' -os nátrium-hidroxid-oldattaf meglúgositjuk Az olajszerü nyerstermékei étilacetáttarextraháljúk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfátöh szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és etanolos sósav-oldátot 0 adunk hozzá. 7.0 g O-(3-izopröpilamino-2-hidroxi-)-prO* ^IH.J-difenilprö^idii&av^midoxim-dihidrokloridih ’ kapunk, artii S14.‘példában leírt· termékkel megegyező. Op.: 179 C. ! '' *
5,2 g 3,4-dimetoxirenil-acetamidoxim 20 ml dimetilszulfoxídos oldatához keverés közben 2,4 g nátrium-terciérbutiíátot adagolunk. Ezt követően 3,0gepiklórhidrint csepegtetünk hozzá, és szobahőfokon 2 órán át keverjük. Ekkor 2,5 g piperidindÓ ni Incét ortos oldatát adjuk hozzá, a reakcióHégyét' 8 óráját Vísséáfdyatö hűtő alkalmazása mellett forralják, majd ^Í2O· mi etilacetútöt adunk hozzá. SósaVgáfe beVeZétésré 4,4 g O-(3-pip>eridrno-2-hidroXi-l-pröj>il)-3,4-dimetoxifénft*acétamidoXim-dihidroklorid ‘kriMtj'OSödik lö, nárfy'li' 2; példában leírt termékkel ihegegyézö. ·* -“Ί8. péláh1 ?· ‘ ; A H . X ; .
'f.-.-si l'< ·;ίι+ . '! r ='. f 4
A b+péfdábhjHélr+módön állítjuk e!ö 2-fehíl-propíonsav-amidöxim és 3-j7Íf>eridino-2-hidroxi-l‘-klór-propán reakciójával az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-2-fenil-propionsav-amidtnini-dihidrokloridol. Op.: 225.·’ C (izopropanoiböl) ~
Analízis:
Számított: 7,73%, -N 11 ,‘11%, CLl£74%..
Talált: C 54 47%. H 8,00%?N 1036%. Cl 18.45%?
’so
32.’ példa ‘ ' A 3Í példában leírtak szerint állítjuk elő 2-ίβηίύρΓορίönsav-amidoximból és 2-fenil-3-izopropil-5-klórmetil-oxazolidinből az O-(3-iZ0propilamino-2-hidré>Xi-l-propíD-2-feni!-propionsav-amidoxim-dihidroklorid-beTníhid•rátöt. Opi: 168 PC (aceton-izopropaiíol elegyből).
Analízis a C%H N,0 Cl O,5H2O képletre (Mólsúly: 361. 31) : ’ •Számított: C £ ^9.8^%: > H «- 7,81%; N ~ 11+3%; CT-19,63%+ ' - - ' '· ‘
Talált:' C = WM- H — 7,57%: N^+1 + 1%; Cl —19.50% ' ' '
33. példa
A'31. példában leirt módon állítjuk elő benzaini<ii>xr· ból és J-fenil-.l-izopropil-'-klórmetil-oxiuolidinbó; i. i )í?'.7^£4zóprűpilaííííha-2.-hidroxi-l-propil)-benzumidoxii’:-dt) ~ ItidrÓIfWidittémlHitlMtot. Op.: 173 17 (
Analízis a υι}Η23Ν3Ο2€Ι,Ό,5Η,Ο képletre (Mólsúly: 333,26)
Számított: C = 46,85%; H - 7,26%; N-12,61%; Cl-21,28%;
Talált: C-47,05%; H-7,13%; N-12,41%;
Cl-21,54%.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű — ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,
    RJ jelentése kívánt esetben hidroxi-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, és
    R2 és R’ a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—8 tagú, adott esetben további nitrogén és/vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képezhet, amely gyűrű kívánt esetben benzolgyürűvel lehet kondenzálva,
    R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport. naftil- vagy piridil-csoport,
    R' jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m jelentése 0, I vagy 2, n jelentése 0,1 vagy 2 — amidoximszármazékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű amidoximot - ahol R4, R'és Rh jelentése a fenti — bázis jelenlétében valamely (HlA) illetve valamely (IIIB) általános képletű ahol R’ és R’ jelentése a fenti és X jelentése halogén aminnal reagáltatunk. vagy
    b) valamely (11) általános képletű amidoximot ahol R4, R' és R. valamint m és n jelentése a fenti epiklórhidrínnel reagáltatunk, majd valamely keletkezett (V) általános képletű amidoximot ahol R4. R' és R*. valamint m és π jelentése a fenti — izolálás után, vagy anélkül valamely (IV) általános képletű aminnal ahol R2 és R'jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 vagy R‘ közül az egyik hidrogénatomot jelent. míg a másik és R4. R\ R'\ m és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű amidoxim ahol R4. R' és R*. valamint m és n jelentése a fenti alkálifém-sóit valamely (VI) általános képletű 2-fenü•3-szubsztituált-5-klórmetil-oxazolidinncl --· ahol R jelentése megegyezik R' vagy R‘ tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő jelentésével reagáltatjuk, majd valamely keletkezett (VII) általános képletű vegyületet ahol R4, R\ R'’. R. m és n jelentése a fenti — elkülönítés nélkül htdrolizálunk. majd kívánt esetben a kapott szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakítjuk. vagy a sók alakjában kapott vegyületeket kívánt esetben szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. ápr. 26.)
  2. 2. Az I. igénypont bármely eljárásváltozatának foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószert, előnyösen vizet, víztartalmú szerves oldószert, vagy vizes és szerves oldószerfázist tartalmazó reakcióelegyben végezzük. (Elsőbbsége: 1977. ápr. 26.)
  3. 3. Az előző igénypontok bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 és +140 C
    5 közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1977. ápr.
    26.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű amidoxim-származékok és savaddíciós sóik előállítására ahol
    R? jelentése hidrogénatom vagy 1
  5. 5 szénatomos alkilÍ0 csoport.
    R3 jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport, vagy
    R2 és R' együttesen egy 5—8 tagú gyűrűt képezhet, 15 amely adott esetben egyéb heteroatomokat is tartalmazhat, és/vagy egyéb gyűrűvel kondenzálva lehet, R4 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy vagy több halogénatommal vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, naftil- vagy piridil-csoport,
    20 R5 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, m jelentése 0, 1 vagy 2 és n jelentése 0, 1 vagy 2 — azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű amidoximot — ahol
    25 R4, R' és R*, valamint m és n jelentése a fenti — bázis jelenlétében valamely (ΠΙΑ) illetve (IIIB) általános képletű aminnal — ahol R-’ és R'jelentése a fenti és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, vagy
    b) valamely (II) általános képletű amidoximot — ahol 30 R4, R' és R6, valamint m és n jelentése a fenti — epiklór- hidrinnel reagáltatunk, majd valamely keletkezett (V) általános képletű amidoximot — ahol R4, R' és R6, valamint m és n jelentése a fenti — izolálás után, vagy anélkül valamely (IV) általános képletű aminnal —ahol R2 és R*jelen3' tóse a fenti — regáltatunk, majd kívánt esetben a kapott szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sóikká alakítjuk, vagy a sók alakjában kapott vegyületeket kívánt esetben szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. Vili. 27.)
    40 5. A 4. igénypont bármely eljárásváltozatának foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószert, előnyösen vizet, víztartalmú szerves oldószert, vagy vizes és szerves oldószerfázist tartalmazó reakcióelegyben végezzük. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
    45
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 és +140 JC közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1976. Vili.
    27.)
  7. 7. Az előző igénypontok szerinti eljárás továbbfejleszté50 se hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - ahol R-’, R’, R4, R\ R6, m és n jelentése a 4. igénypont szerinti — tartalmazó gyógyászati készítmények, főleg béta-blokkoló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) 55 általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóikat — ahol R’, R\ R4, R\ R6, m és n jelentése a fenti — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
HU76CI1682A 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives HU177578B (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
AT874178A AT361457B (de) 1976-08-27 1977-08-22 Verfahren zur herstellung von neuen o-(3-amino- -2-hydroxypropyl)-amidoxim-derivaten und deren saeureadditionssalzen
AT605477A AT355554B (de) 1976-08-27 1977-08-22 Verfahren zur herstellung von neuen o-(3-amino- 2-hydroxypropyl)-amidoxim-derivaten, deren saeureadditionssalzen und deren optisch aktiven antipoden
NLAANVRAGE7709276,A NL187478C (nl) 1976-08-27 1977-08-23 Werkwijze voor het bereiden van amidoximderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel.
SE7709482A SE435280B (sv) 1976-08-27 1977-08-23 Sett att framstella nya 0-(3-amino-2-hydroxipropyl)-amidoximderivat
IL7752804A IL52804A (en) 1976-08-27 1977-08-23 O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GR54222A GR63623B (en) 1976-08-27 1977-08-24 Process for the preparation of new o-/3-amino-2-hydroxyl-propyl/-amidoxime derivatives
CS775551A CS204008B2 (en) 1976-08-27 1977-08-24 Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime
DD7700200719A DD132433A5 (de) 1976-08-27 1977-08-24 Verfahren zur herstellung neuer 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim-derivate
YU02023/77A YU202377A (en) 1976-08-27 1977-08-25 Process for obtaining o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximes
GB35745/77A GB1582029A (en) 1976-08-27 1977-08-25 Amidoxime derivatives
SU772514754A SU730296A3 (ru) 1976-08-27 1977-08-26 Способ получени производных 0-(з-амино2-оксипропил)-амидоксима или их солей
DK379777A DK150196C (da) 1976-08-27 1977-08-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CA285,529A CA1077506A (en) 1976-08-27 1977-08-26 O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CH1047377A CH630344A5 (en) 1976-08-27 1977-08-26 Process for the preparation of novel O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxime derivatives.
JP10250477A JPS5350131A (en) 1976-08-27 1977-08-26 Production of novel amidoxime derivatives and pharmaceutical composition
AU28254/77A AU521432B2 (en) 1976-08-27 1977-08-26 0-(3-amino-2-hydroxy - propyl) - amidoxine derivatives
PL20048077A PL106317B1 (pl) 1976-08-27 1977-08-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu
FI772551A FI68396C (fi) 1976-08-27 1977-08-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat
PL1977206476A PL107628B1 (pl) 1976-08-27 1977-08-26 Sposob wytwarzania nowych pochodnych o-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu
NO772958A NO144793C (no) 1976-08-27 1977-08-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater
BE180447A BE858134A (fr) 1976-08-27 1977-08-26 Nouveaux derives de 0-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques
DE19772738589 DE2738589A1 (de) 1976-08-27 1977-08-26 Neue 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)- amidoxim-derivate, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel
FR7726070A FR2362845A1 (fr) 1976-08-27 1977-08-26 Nouveaux derives de o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ES77462346A ES462346A1 (es) 1976-08-27 1977-09-08 Procedimiento para preparar derivados de amidoxima.
CS785952A CS204009B2 (cs) 1976-08-27 1978-09-14 Způsob výroby nových derivátů O-(3-amino-2-hydroxypropyl)amidoximu
YU02377/82A YU237782A (en) 1976-08-27 1982-10-22 Process for obtaining new o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177578B true HU177578B (en) 1981-11-28

Family

ID=10994625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5350131A (hu)
AT (1) AT355554B (hu)
AU (1) AU521432B2 (hu)
BE (1) BE858134A (hu)
CA (1) CA1077506A (hu)
CH (1) CH630344A5 (hu)
CS (1) CS204008B2 (hu)
DD (1) DD132433A5 (hu)
DE (1) DE2738589A1 (hu)
DK (1) DK150196C (hu)
ES (1) ES462346A1 (hu)
FI (1) FI68396C (hu)
FR (1) FR2362845A1 (hu)
GB (1) GB1582029A (hu)
GR (1) GR63623B (hu)
HU (1) HU177578B (hu)
IL (1) IL52804A (hu)
NL (1) NL187478C (hu)
NO (1) NO144793C (hu)
PL (1) PL107628B1 (hu)
SE (1) SE435280B (hu)
SU (1) SU730296A3 (hu)
YU (2) YU202377A (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
JPH01169445A (ja) * 1987-12-25 1989-07-04 Fuji Photo Film Co Ltd 焦点距離切換えカメラ
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
AU766831B2 (en) 1998-05-11 2003-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000007580A2 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 N-Gene Kutató Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
US20230416224A1 (en) 2020-11-19 2023-12-28 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI68396B (fi) 1985-05-31
AU521432B2 (en) 1982-04-01
ATA605477A (de) 1979-08-15
NO772958L (no) 1978-02-28
NO144793B (no) 1981-08-03
CH630344A5 (en) 1982-06-15
SU730296A3 (ru) 1980-04-25
IL52804A (en) 1981-06-29
DK150196C (da) 1987-07-06
CS204008B2 (en) 1981-03-31
FI772551A (fi) 1978-02-28
NO144793C (no) 1981-11-11
JPS6216942B2 (hu) 1987-04-15
IL52804A0 (en) 1977-10-31
FR2362845A1 (fr) 1978-03-24
PL107628B1 (pl) 1980-02-29
NL7709276A (nl) 1978-03-01
DK379777A (da) 1978-02-28
AU2825477A (en) 1979-03-01
DE2738589A1 (de) 1978-03-02
JPS5350131A (en) 1978-05-08
ES462346A1 (es) 1978-06-16
YU202377A (en) 1983-12-31
YU237782A (en) 1983-12-31
DK150196B (da) 1987-01-05
SE435280B (sv) 1984-09-17
GR63623B (en) 1979-11-27
NL187478C (nl) 1991-10-16
DD132433A5 (de) 1978-09-27
GB1582029A (en) 1980-12-31
FI68396C (fi) 1985-09-10
BE858134A (fr) 1977-12-16
FR2362845B1 (hu) 1981-01-09
AT355554B (de) 1980-03-10
SE7709482L (sv) 1978-02-28
CA1077506A (en) 1980-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3966749A (en) Novel synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and intermediate useful in the preparation thereof
KR0154117B1 (ko) 0-(3-아미노-2-히드록시프로필) 히드록심산할라이드 및 그의 제조방법
US4284786A (en) 5-Methylisoxazole-4-carboxylic-(4-trifluoromethyl)-anilide
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU177578B (en) Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US3522319A (en) Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
CS229940B2 (en) Production method substiuted pyridazine derivatives
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
NO161543B (no) Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising.
PL90322B1 (hu)
US2485550A (en) Quaternary salts of carbamic acid esters of tertiary-hydroxybenzyl-amines
CS214696B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
JP3606326B2 (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
DE1936206A1 (de) Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2450617C2 (de) Phenylalkancarbonsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FI78682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US2927132A (en) 1-(4-amino-2-alkoxyphenoxy)-benzamidoalkanes
EP1644328A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
US3225091A (en) Anticholinergic substituted butyramides
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
GB2051796A (en) (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628