CS204009B2

CS204009B2 - Způsob výroby nových derivátů O-(3-amino-2-hydroxypropyl)amidoximu

Info

Publication number: CS204009B2
Application number: CS785952A
Authority: CS
Inventors: Kalman Takacs; Nagy P Literati; Ilona Kiss; Antal Simay; Matyas Szentivanyi; Sandor Virag; Katalin Farago
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1978-09-14
Publication date: 1981-03-31

Description

Diabetes mellitus je časté onemocnění látkové výměny. Jejím hlavním symptomem je porucha rovnováhy látkové výměny uhlohydrátů v organismu. Diabetes mellitus je často doprovázena chorobnými změnami cévní soustavy, například zúžením cév končetin, chorobnými změnami cév očního pozadí atd. Zatímco pro snížení vysoká hladiny krevního cukru jsou vedle insulinu již známá četná účinná léčiva, jsou úspěchy při léčení společně s hlavním onemocněním se objevujících při diabetických angiopaithií preparáty, jež jsou nyní v prodeji, jen velmi skrovné. Příčina toho spočívá v tom, že se s objevením diabetes mellitus mění adrenergní receptový cév a vlivem léčení léčivy se objeví adrenergní reakce, které se liší od reakcí u lidí nepostižených diabetes mellitus (Nátuře New Biology 743, No. 130, 276 (1973), Szemészet 111, 23 (1974), Endocirinology 93, 752 (1973)]. «-receptory cév se přetvářejí pro kvantitativní zvýšení lát2 kove výměny na ^-receptory. Za tuto transformaci receptorů je odpovědné uvolnění modulátorových látek [Amor. J. Physiol. 218, 869 (1970)]. Po přídavku této látky k «-orgánu, nepůsobí již «-antagonistika, neboť se receptur přeměnil na ,δ-receptor. Původní α-citlivost se vrací zpět, jestliže se současně podává ^-blokující prostředek.

V případě kvalitativní změny látkové výměny zůstanou jak u pokusně vyvolané, tak i u diabetes lidí α-agonistika (například noradrenalin) dále účinná, jejich účinek lze ods'ranit jS-blckujícím prostředkem. To je první funkční změna, která se dá při diabetes dokázat, a to 24 hodin po podání alloxanu (hexahydropyrimidintetraonu). U diabetů hraje jako výchozí bod změn roli nedokonalá přeměna a-,3-ireceptorů. Tato je pravděpodobně vyvolána tvorbou látky, která se od původní liší.

Nyní bylo zjištěno·, že nové sloučeniny obecného vzorce I,

R²— (CH) „ - (CH)_n—C=N—O~CHz—CH-CH2-NH-R1 R³ R⁴ NH2 OH (I) kde

R¹ znamená popřípadě hydroxylem nebo fenylem substituovaný Ci_₅alkyl nebo C₅_₈cykloalkyl nebo fenyl,

R² je popřípadě halogenem, Ci_4alkoxyskupinou, nebo alkylem substituovaný C₅__gcykloalkyl nebo fenyl, naftyl, chinolyl, isochinolyl, pyridyl nebo pyrazolyl, na kteréžto skppině je popřípadě nakondenzován fenylový kruh,

R³ je vodík nebo popřípadě halogenem nebo Ci_₅alkoxyskupinou substituovaný Ci_₅alkyl nebo Cs +ykloalkyl nebo fenyl,

R⁴ znamená vodík, C^jalkyl nebo fenyl a m znamená 0, 1 nebo 2 a n znamená 0,1 nebo 2, neovlivňují nebo jen zcela nepatrně adrenergní reakce zdravých cév, avšak na adrenergní receptory, chorobně změněné v důsledku diabetes mellitus, silně působí. Tento účinek se v první řadě projevuje jako selektivní β-blokovací účinek. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení diabetických angiopathií. Některé ze sloučenin podle vynálezu vykazují účinek snižující krevní tlak, jakož i «-blokující účinek.

Vynález se podle toho týká způsobu výroby amidoximů obecného vzorce I, jakož i jejich solí. Způsob podle vynálezu charakterizuje, že se amidoximy obecného vzorce II, R²—'(CH)_m— (CH)_n—C=N—OH R³ R⁴ NH2 (II) kde

R², R³, R⁴, m, n mají shora uvedený význam, nechají reagovat s 3-substituovanými 2-fenyl-5-halometyloxazolidiny obecného vzorce III, ^x'^ch*o-r*

Ύ (lit) kde

X znamená halogen a význam R¹ je stejný jako shora, a získané sloučeniny obecného vzorce IV,

R~(CH)^(CH ,áC=N-O-CH^ R³ R¹* NH_Z (IV) kde význam R¹, R², R³, R⁴, m, n je udán shora, se bez mezlisolace hydrolysují a získané sloučeniny obecného vzorce I se nechají popřípadě reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli a/nebo se ze svých solí uvolní.

Reakce s s výhodou provádí podle vynálezu v alkanolech. Meziprodukt obecného vzorce IV se s výhodou hydrolyzuje kyselinami. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou vyrobit například způsobem popsaným v DOS č. 2 018 236.

Oddělení reakčních produktů se provádí obvyklým způsobem. Při použití vodného reakčního prostředí se produkty odděluji krystalizací nebo' extrakcí. Z prostředí organických rozpouštědel se sloučeniny krystalují nebo se rozpouštědlo odpaří, zbytek se promyje vodou a potom extrahuje. Produkty se mohou izolovat také ve formě svých solí, ze solí se mohou popřípadě uvolnit volné báze. Z volných bází se může přídavkem až 2 ekvivalentů organické nebo anorganické kyseliny vyrobit sůl. Pro tvorbu soli je výhodné používat ve farmacii obvyklé netoxické kyseliny.

Všeobecné /3-receptory blokující účinek sloučenin obecného vzorce I byl zkoušen na vypreparovaném tracheálním prstenci [J. Pharm. Exp. Therap. 90, 104 (1947)] a na papilárním svalu kočky. Selektivní 3-ůlokující účinek byl zkoušen na sptrálním preparátu aorty krys [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)] následujícím způsobem:

Zvířatům byl otevřen hrudní koš a byla vyňata hrudní aorta a spirálovitě nařezána. Pohyby právě se rozpínající spirály byly registrovány na dvou válcích, opatřených nánosem sazí pomocí isotonlokého registračního ramena. Na jednom válci byla registrována reakce kontrolního preparátu kontroly, dále na druhém reakce aorty krys ošetřovaných streptosocinem [2-(3-,niitroso-3-metylureido) -2-desoxy-D-glukózou J. Jako pozitivní reakce byla uvažována reakce, když křivka účinku dávky noradrenalinu (NA) nebyla na kontrolním preparátu ovlivněna zkoumanou látkou, avšak ,na diabetické .aortě byla ovlivněna. Účinek sloučenin podle vynálezu je všeobecně selektivní, což je. vyjádřeno tím, že při diabetickém testu vzniikne silný, při normálním testu žádný nebo jen malý β-blokující účinek.

Typický zástupce sloučenin podle vynálezu O- (3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimetoxyfenylacetamidoximdihydrochlorid vykazuje následující účinky:

Byla stanovena pDž hodnota, tj. negativní logaritmus dávky náležející polovině maximálního účinku. Z rozdílu pDž hodnot vypočítáno, činí průměr pěti za sebou následujících měření u spirály z diabetické aorty x = 1,31, zatímco hodnota naměřená pro normální aortu se pohybovala okolo x = .== 0,52. Na trachee morčete snížilo 10 ,ug zkoumané látky účinek 0,01 ^g/ml isoprenalinu [ D,L-1- (3,4-dihydroxyfenyl)-2-iiso. propylaminoetanolu] na polovinu. Na uteru krys předem ošetřovaných streptosotocinem je sloučenina v koncentraci 100 ^g/ml neúčinná. V koncentraci 50 /xg/ml působí sloučenina na preparát uteru neošetřovaných krys, udržovány noradrenalinem. Tento účinek odpovídá účinku 0,5 ^g/ml inderalu [ l-isopropylamino-3- (1-naftyloxy) propan-2-oluj. Sloučenina je na pásky fundu žaludku krys předem ošetřených streptosotocinem v koncentraci 10 ^g/ml neúčinná, v protikladu k 0,01 ^g/ml isoprenalinu, který vyvolává ochablost okolo 55 mm.

Sloučenina neovlivňuje na páskách fundu žaludku neošetřovaných krys křivku účinku dávek isoprenalinu ani v koncentraci 100 iug/ml. To znamená, že sloučenina má při normálním testu slabý, při diabetickém tes tu silný /S-blokující účinek.

Sloučenina prodlužuje hypoxii doby pře žití o řádovou velikost.

Tachykardie způsobená isoprenalinem (1 ,ug/kg i. v.) je ovlivněna sloučeninou v malé míře. U myší bylo po 5 minutách po

i. v. aplikaci 10 mg/kg naměřeno zvýšení frekvence srdečních ozvů o 10 %, během 5 minut po i. v. aplikaci 100 mg/kg se srdeční frekvence snížila o 3 %.

Dihydrochlorid amidoximu O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) -nikotinové kyseliny vykazuje následující účinky:

Z rozdílů pDž hodnot vypočítané průměrné hodnoty činí pro spirálu z diabetické aorty x — 1,25, u kontroly x = 0,57. Sloučenina snižuje v koncentraci 50 jug/ml účinek 0,001 ,^g/m.l isoprenalinu ze 16 mm na 5 mm. Použita v koncentraci 100 ^g/ml úplně ruší účinek 0,001 ^g/ml isoprenalinu, účinek vyvolaný 0,01 /íg/ml isoprenalinu snižuje ze 28 mm na 19 mm.

Dále byly prováděny pokusy za účelem zjištění, zda lze u spirálových preparátů aorty zvířat léčených streptosotocinem a spontánně latentně diabetických odstranit inderalem kontrakci vyvolanou noradrenalinem. Jako kontrola byla použita zvířata, u kterých se tato změna receptoru neobjevila. Bylo zjištěno, že u zvířat, léčených streptosotocinem rozdíly v pDž hodnotách křivky účinku dávek noradrenalinu (před podáním a po podání inderalu) byly: 1,0335, Sx = 0,0829, t = 3,5885, p< 0,01, ,n = 8. U nediaibetických preparátů nebyla kontrakce způsobená noradrenalinem inderalem ovlivněna.

Bylo také zkoušeno, jsou-li mezi sloučeninami podobnými chemickou strukturou ^-blokujícím sloučeninám takové, které by podobně jako inderal působily na spirálu aorty diabetických zvířat, aniž by podstatně ovlivnily normální 0-účinky, tj. sloučeniny, pro které jsou specifické v diabetických cévách vznikající „falešné“ /3-úči.nky.

V následujících vysvětleních jsou sloučeniny podle vynálezu následovně zkráceny:

NP-18:

0-3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl/-3,4-dimetoxyfenylacetamidoximdihydrcchlorid

NP 18:

dihydrochlorid CD (3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) amidoximu kyseliny nikotinové

Na spirále aorty zvířat ošetřených streptosotocinem byl rozdíl (před podáním a po podání 1 ^g/rnl NP-18) pDz hodnot noradrenalinu 0,6422, Sx — 0,129; t = 4,9783; p < 0,01; n = 6. U neošetřených zvířat nezpůsobil noradrenalin žádný významný rozdíl pD2 hodnot před podáním a po podání NP-18. Podobné výsledky byly dosaženy i u NP-51. U skupiny léčené streptosotocinem je pD2 rozdíl vyvolaný noradrenalinem (hodnoty před podáním a po podání NP-51) =· .-= 0,8196; Sx = 0,08155; t = 10,0503; p < < 0,001; n = 6.

Bylo zjištěno, že se definitivní histologické změny nevytvoří, jestliže se počáteční změny receptoru potlačí například N'P-18 nebo NP-51. Část CFY krys (asi 60%) použitých jako pokusná zvířata byla latentně diabetická, toto bylo možné prokázat pomocí zatížení cukrem. U části těchto zvířat těžkých 400 až 500 g byla prokazatelně diabetická makroangiopathie a mikrcangiopathie. Zvířata, která byla léčena již při dosažení hmotnosti 200 g NP-18 nebo NP-51, nevykazovala až do dosažení hmotnosti 500 g ještě žádnou mikroangiopathii a i makroangiopathie byla podstatně menší.

Dále mohlo být konstatováno;, že sice jak NP-18, tak i NP-51 potlačují u tracheí morčat působení isoprenalinu, avšak jejich tohoto se týkající účinek je o 4 řádové jednotky menší než účinek inderalu. Zkoumané sloučeniny neměly žádný významný účinek na tlak krve, srdeční frekvenci, minutový objem a dp/dt hodnotu narkotizo-vaných koček. Při zkoumání těchto parametrů neměly sloučeniny na účinek isoprenalinu žád204009 ný vliv, pouze v dávce 100 mg/kg způsobovaly bradykardii a pokles dp/dt hodnoty. Tento účinek byl přibližně tak velký jako účinek 0,5 ,«g/kg inderalu.

Na papilárním svalu koček je rozdíl v β-blokovacím účinku sloučenin obecného vzorce I a inderalu asi 4 řádové jednotky. Na ileu morčat ovlivňovaly sloučeniny podle vynálezu účinek chloridu barnatého a acetylcholinu teprve v dávce 50 až 100 pg/ /ml. Schopnost myší zavěsit se na otáčející se tyč nebyla ovlivněna v dávce 10 mg/kg ip. ani NP-18 ani NP-51.

LDso hodnoty:

NP-18: 165 mg/kg iv. (myš)

NP-51: 123 mg/kg iv. (myš).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich so li se mohou za použití nosičů a pomocných látek obvyklých v průmyslu výroby léčiv formulovat o sobě známým způsobem na tablety, dražé, injekce, kapsle a jiné preparáty a v této formě používat ve farmacii.

Vynález bude blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů, aniž se tím omezuje pouze na tyto· příklady.

Příklad 1

1,38 g racemátu 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoximu a 1,16 g kyseliny d-kafrsulfonové se rozpustí ve 20 ml vroucího etanolu, Roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje nejdříve z butylacetátu a potom z etylacetátu. Získá se 0,4 g d-0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)benzamidooximkafrsulfonanu, který taje při 132 °C.

Ze solí kyseliny kafrsulfonové se obvyklým způsobem* uvolní báze a z této se potom utvoří sůl kyseliny solné. Hydrochlorid taje při 198 °C (a)559 _nm = +6,3° (c = 1 % ve vodě).

Příklad 2

1,15 g kovového sodíku se rozpustí ve 100 mililitrech absolutního etanolu a přidá se k roztoku 12,0 g 3_;3-difenylamidoximu kyseliny propionové. K vařící se směsi se přiikape 13,2 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-chlormetyloxazolidinu. Potom se várka vaří dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se doplní 110 ml 5 N kyseliny solné a vaří se při zpětném toku jednu hodinu. Potom se roztok extrahuje etylacetátem, vyčiří se aktivním uhlím a zalkalizuje 10% roztokem hydroxidu sodného. Olejovitý surový produkt se extrahuje etylacetátem, extrakt se usuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá etanolový roztok kyseliny solné. Získá se 7,0 g O-(3-isopropy lamino-2-hydroxy-l-pr opyl) -3,3-dif eny 1amidoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu, který taje při 179 °C. Analýza pro C21H31N3O2CI2 (M = 418,39) Vypočteno:

C 58,87 %, H 7,29%, N 9,81 %, Cl 16,55%; Nalezeno:

C 58,58 %, H 7,39 %, N 9,53 %, Cl 16,70 %. LDso: 16,25 mg/ikg iv. (myš)

P ř í k 1 a d 3

Z 2-fenylamidoximu kyseliny propionové a 2-fenyl-3-isopropyl-5-chlormetyloxazolidinu se způsobem popsaným v příkladu 2 vyrobí O- (3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-2-fenylamidoxim kyseliny propionové ve formě hydírochloridu, který taje při 16^I8^OC (směs acetonu a isopropanolu).

Analýza pro C15H27N3O2CI2 . 0,5 H2O (M = = 361,31)

Vypočteno:

C 49,86 %, H 7,81 %, N 11,63 %, Cl 19,63 %; Nalezeno:

C 49,79 %, H 7,75 %, N 11,61 %, Cl 19,50 %. Příklad 4

Z benzamidoximu a 2-fenyl-3-isopropyl-5-chlormetyloxazolidinu se způsobem popsaným v příkladu 2 vyrobí O-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl) benzamidoximdihydrochlorid hemihydrát. Teplota tání 173 až 174 °C.

Vypočteno:

C 46,85 %, H 7,26 %, N 12,61 %, Cl 21,28 %; Nalezeno:

C 47,05 %, H 7,13 %, N 12,41 %, Cl 21,54 %.

Claims

í. Způsob výroby nových derivátů 0(3 -amino-2-hydroxypropyljamidoximu obecného vzorce I,

R²—(CH)_m—(CH)_n—C=N—

R³ R⁴ NHz —O—CHz—CH—CHz—NH—R¹

OH (I) kde

R¹ znamená popřípadě hydroxylem nebo fenylem substituovaný Ci_₅ alkyl nebo· C₅-₈cykloalkyl nebo fenyl,

R² je popřípadě halogenem, Ci_₄ alkoxyskupinou nebo alkylem substituovaný C₅_₈cykloalkyl nebo fenyl, nafty 1, chinolyl, isochinolyl, pyridyl nebo pyrazolyl, na kteréžto skupině je popřípadě nakondenzován fenylový kruh,

R³ je vodík nebo popřípadě halogenem nebo Ci_₅ alkoxyskupinou substituovaný C!_₅ alkyl nebo C₅_₈ cykloalkyl nebo fenyl,

R⁴ znamená vodík, C]_₅ alkyl nebo fenyl a m znamená O, 1 nebo 2 a n znamená O, 1 nebo 2, vynalezu jakož i jejich soli, vyznačující se tím, že se amidoximy obecného¹ vzorce II,

R²—_;(CH)_m—(CH j_n—C=N—OH R³ ,R⁴ NHz (Π) kde

R², R³, R⁴, m, n mají shora uvedený význam, nechají reagovat s 3-substituovanými 2-fenyl-5-halometyloxazolidiny obecného vzorce III,

Ύ (III) kde

X je halogen a význam R¹ je stejný jako shora, ’ / a získané sloučeniny obecného vzorce IV, c₆ds

Ta.

R³ R NH_Z c=n-o~ch₉I (IV) kde význam R¹, R², R³, R⁴, m, n je stejný jako shora, se v reakčním prostředí, ve kterém vznikly, hydírolyzují a získané sloučeniny obecného' vzorce I se popřípadě nechají reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli a/nebo se ze svých solí uvolní.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, s výhodou ve vodě, organickém rozpouštědle obsahujícím vodu nebo v reakčním prostředí obsahujícím jednu vodnou a jednu organickou fázi.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách mezi —10 až -j-140 °C.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pro tvorbu soli jako anorganická kyselina použije kyselina solná, sírová nebo fosforečná.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím·, že se pro tvorbu soli jako organická kyselina použije kyselina nikotinová, maleinová, octová, nebo opticky aktivní kyselina, s výhodou kyselina kafrsulfonová nebo vinná.
6. Způsob podle bodu 1 nebo 5, vyznačující se tím, že se sůl utvořená s opticky aktivní kyselinou překrystaluje z organického rozpouštědla, s výhodou z etylacetátu nebo· butylacetátu.
7. Zpsůob podle bodu 1 nebo 6, vyznačující se tím, že se opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I uvolní ze svých solí a popřípadě převedou v jiné soli.