JP2730579B2 - プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤 - Google Patents
プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤Info
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- propaphenone
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- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、プロパフェノン−（Ｒ）−対掌体を有効成
分とする医薬に関する。
分とする医薬に関する。
プロパフエノン（２′−（２−ヒドロキシ−３−プロ
ピルアミノプロポキシ）−３−フエニルプロピオフエノ
ン）は次式 の構造を有し、塩酸塩の形で心疾患及び循環系疾患特に
心拍障害の治療に用いられる。プロパフエノンは抗不整
脈作用のほかに、β−交感神経遮断作用も有する。
ピルアミノプロポキシ）−３−フエニルプロピオフエノ
ン）は次式 の構造を有し、塩酸塩の形で心疾患及び循環系疾患特に
心拍障害の治療に用いられる。プロパフエノンは抗不整
脈作用のほかに、β−交感神経遮断作用も有する。
プロパフエノンはアミノプロパノール側鎖の２位の炭
素原子において不斉中心を有し、従来はラセミ体として
のみ使用された。このラセミ体は分割されたことがある
が（リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ−1987、56
1−563参照）、対掌体の薬理作用については調査されな
かつた。
素原子において不斉中心を有し、従来はラセミ体として
のみ使用された。このラセミ体は分割されたことがある
が（リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ−1987、56
1−563参照）、対掌体の薬理作用については調査されな
かつた。
本発明者らはこの対掌体について深く検討した結果、
それが実用上価値の高い性質を有することを見出した。
それが実用上価値の高い性質を有することを見出した。
プロパフエノン対掌体は立体特異的合成法によつても
製造できる。この場合は、既知のフエノールＩ（下記）
を光学活性C3−原料物質と反応させて中間体（IV）とす
る。
製造できる。この場合は、既知のフエノールＩ（下記）
を光学活性C3−原料物質と反応させて中間体（IV）とす
る。
C3−原料物質としては、例えばグリシドールII又はそ
の誘導体IIIが用いられる。
の誘導体IIIが用いられる。
式IIIにおいてＸは求核性脱離基（これは求核性によ
り置換できる）例えばCF3SO3、CH3SO3、CH3−C6H4SO3又
はBrである。グリシドールはいずれの対掌体形でも得ら
れ（JOC51、3710（1986））、誘導体IIIはこれから既知
方法により製造できる（JOC43、4876（1978））。その
ほかこのC3−原料物質は、マンニトールのような天然物
質からも製造できる（Eur.J.Med.Chem.17、69（198
2）、TH42、447（1986））。
り置換できる）例えばCF3SO3、CH3SO3、CH3−C6H4SO3又
はBrである。グリシドールはいずれの対掌体形でも得ら
れ（JOC51、3710（1986））、誘導体IIIはこれから既知
方法により製造できる（JOC43、4876（1978））。その
ほかこのC3−原料物質は、マンニトールのような天然物
質からも製造できる（Eur.J.Med.Chem.17、69（198
2）、TH42、447（1986））。
ＩとII又はIIIとの反応は、文献既知の方法により行
われる（Heterocycles20、1975（1983）;Eur.J.Med.Che
m.17、69（1982）;JOC51、3710（1986）、EP6615）。す
なわちグリシドールをミツノブ法の条件下でエーテル化
し、化合物IIIをウイリアムソン合成の条件下で反応さ
せる。この反応により次式 の光学活性エポキシドが得られ、これは常法により
（Ｒ）−プロパフエノン又は（Ｓ）−プロパフエノンに
変えられる。
われる（Heterocycles20、1975（1983）;Eur.J.Med.Che
m.17、69（1982）;JOC51、3710（1986）、EP6615）。す
なわちグリシドールをミツノブ法の条件下でエーテル化
し、化合物IIIをウイリアムソン合成の条件下で反応さ
せる。この反応により次式 の光学活性エポキシドが得られ、これは常法により
（Ｒ）−プロパフエノン又は（Ｓ）−プロパフエノンに
変えられる。
（R,S）−プロパフエノンのβ−遮断作用は（Ｓ）−
対掌体によるものと予想される。
対掌体によるものと予想される。
第１表は、3H−ジヒドロアルプレノロール結合（心
臓、肺）の抑制が、（R,S）−プロパフエノンとくらべ
て（Ｓ）−対掌体によつて有意に強く、そして（Ｒ）−
対掌体によつて有意に弱いことを示している。
臓、肺）の抑制が、（R,S）−プロパフエノンとくらべ
て（Ｓ）−対掌体によつて有意に強く、そして（Ｒ）−
対掌体によつて有意に弱いことを示している。
これに対しこれら双方の対掌体は意外にも、ヴオーガ
ン−ウイリアムスによるＩ群の抗不整脈作用に関して互
いに異ならない（第２表）。この知見は予期できなかつ
た。なぜならば普通はラセミ体の治療上の作用は、多か
れ少なかれ主として一方の対掌体に基づくからである。
例えばＩ群の抗不整脈剤の基本化合物であるキニジン
は、８（Ｒ）,9（Ｓ）−対掌体の形でしか有効でない。
ン−ウイリアムスによるＩ群の抗不整脈作用に関して互
いに異ならない（第２表）。この知見は予期できなかつ
た。なぜならば普通はラセミ体の治療上の作用は、多か
れ少なかれ主として一方の対掌体に基づくからである。
例えばＩ群の抗不整脈剤の基本化合物であるキニジン
は、８（Ｒ）,9（Ｓ）−対掌体の形でしか有効でない。
従つてプロパフエノン対掌体は２種の化合物から成
り、これらのものはその作用像が異なるために、種々の
患者群の心拍障害の選択的治療に適している。
り、これらのものはその作用像が異なるために、種々の
患者群の心拍障害の選択的治療に適している。
プロパフエノンよりも強いβ−遮断作用を有する
（Ｓ）−プロパフエノンは、高いカテコールアミンレベ
ルを伴う頻脈性不整脈に、そしてβ−遮断剤による処置
がまだなされていない患者に処方される。
（Ｓ）−プロパフエノンは、高いカテコールアミンレベ
ルを伴う頻脈性不整脈に、そしてβ−遮断剤による処置
がまだなされていない患者に処方される。
プロパフエノンよりも弱いβ−遮断作用を有する
（Ｒ）−対掌体は、β−遮断剤による処置がすでになさ
れた患者に、そしてβ−遮断剤での処置が禁忌されてい
る老年（約50才以上）の及び／又は低血圧症の及び／又
は心不全症の患者に処方される。
（Ｒ）−対掌体は、β−遮断剤による処置がすでになさ
れた患者に、そしてβ−遮断剤での処置が禁忌されてい
る老年（約50才以上）の及び／又は低血圧症の及び／又
は心不全症の患者に処方される。
従つて本発明は、普通の製剤学的補助剤のほかに有効
物質として一方のプロパフエノン−（Ｒ）−対掌体を含
有する全身的使用のための治療剤、及びその製法であ
る。
物質として一方のプロパフエノン−（Ｒ）−対掌体を含
有する全身的使用のための治療剤、及びその製法であ
る。
治療剤又は製剤の製造は、普通の液状又は固体の賦形
剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技術上の補助物
質を用いて、希望の投与法に応じて使用に適する用量
で、常法により例えば有効物質をこの種の製剤に自体普
通の固体又は液状の賦形剤又は補助剤と混合することに
より行われる。
剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技術上の補助物
質を用いて、希望の投与法に応じて使用に適する用量
で、常法により例えば有効物質をこの種の製剤に自体普
通の固体又は液状の賦形剤又は補助剤と混合することに
より行われる。
この医薬は経口的又は非経口的に投与できる。このよ
うな製剤は、例えば錠剤、薄膜錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、丸剤、散剤、溶液又は懸濁液、ならびに注入又は注
射用溶液である。
うな製剤は、例えば錠剤、薄膜錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、丸剤、散剤、溶液又は懸濁液、ならびに注入又は注
射用溶液である。
普通に用いられる製剤技術上の補助物質の例は、マン
ニツト、乳糖、プロピレングリコール、エタノール、ゼ
ラチン、殿粉、タルク、ステアリン酸、ポリビニルピロ
リドンである。製剤には所望により矯味矯臭用添加物、
安定化剤、乳化剤その他を添加できる。製剤の製造に用
いられるすべての物質が毒性の問題がなく、そして用い
られる有効物質と融和性であることが前提である。
ニツト、乳糖、プロピレングリコール、エタノール、ゼ
ラチン、殿粉、タルク、ステアリン酸、ポリビニルピロ
リドンである。製剤には所望により矯味矯臭用添加物、
安定化剤、乳化剤その他を添加できる。製剤の製造に用
いられるすべての物質が毒性の問題がなく、そして用い
られる有効物質と融和性であることが前提である。
得られた本発明の（Ｒ）−対掌体は、場合により生理
的に容認される酸の酸付加塩に変えられる。生理的に容
認される普通の酸の分類については、フオルトシュリツ
テ・デル・アルツナイミツテルフオルシユング1966年ビ
ルクホイザー出版社10巻224〜285頁が参照される。好ま
しいものは塩酸である。
的に容認される酸の酸付加塩に変えられる。生理的に容
認される普通の酸の分類については、フオルトシュリツ
テ・デル・アルツナイミツテルフオルシユング1966年ビ
ルクホイザー出版社10巻224〜285頁が参照される。好ま
しいものは塩酸である。
酸付加塩は通常は既知の手段で、遊離塩基又は有機溶
剤中のその溶液を相当する酸又は有機溶剤中のその溶液
と混合することにより得られる。有機溶剤の例は、次の
ものである。低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、低級ケトン例えばアセトン、メ
チルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、又はエ
ーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサン。良好に結晶析出させるために、これらの
溶剤の混合物も使用できる。そのほかプロパフエノン−
（Ｒ）−対掌体の酸付加化合物の製剤学上代表的な水溶
液は、遊離塩基を酸の水溶液に溶解することにより製造
できる。
剤中のその溶液を相当する酸又は有機溶剤中のその溶液
と混合することにより得られる。有機溶剤の例は、次の
ものである。低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ール又はプロパノール、低級ケトン例えばアセトン、メ
チルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、又はエ
ーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサン。良好に結晶析出させるために、これらの
溶剤の混合物も使用できる。そのほかプロパフエノン−
（Ｒ）−対掌体の酸付加化合物の製剤学上代表的な水溶
液は、遊離塩基を酸の水溶液に溶解することにより製造
できる。
本発明の治療剤の有効物質含量は、プロパフエノン製
剤に普通の量で、体重1kgにつき塩酸塩として0.1〜50mg
好ましくは0.2〜20mg特に１〜5mgの１回の用量であり、
すなわち例えば体重70kgの患者のための有効物質含量は
７〜3500mg好ましくは14〜1400mg特に70〜350mgであ
る。
剤に普通の量で、体重1kgにつき塩酸塩として0.1〜50mg
好ましくは0.2〜20mg特に１〜5mgの１回の用量であり、
すなわち例えば体重70kgの患者のための有効物質含量は
７〜3500mg好ましくは14〜1400mg特に70〜350mgであ
る。
実験方法： 1.競合実験による準典型的なβ１−及びβ２−受容体へ
の親和性のインビトロ測定 このために、トリスHCl（50mM）/0.1％アスコルビン
酸（pH7.4）中の牛心膜（β１が90％、β２が10％）又
はラツト肺膜（β１が25％、β２が75％）の混合物を、
増大する被験物質濃度及び放射性リガンドである3H−ジ
ヒドロアルプレノロールの一定濃度（1nm）で調製し
た。非特異的結合は10-4M−イソプロテレノールを用い
て測定された。
の親和性のインビトロ測定 このために、トリスHCl（50mM）/0.1％アスコルビン
酸（pH7.4）中の牛心膜（β１が90％、β２が10％）又
はラツト肺膜（β１が25％、β２が75％）の混合物を、
増大する被験物質濃度及び放射性リガンドである3H−ジ
ヒドロアルプレノロールの一定濃度（1nm）で調製し
た。非特異的結合は10-4M−イソプロテレノールを用い
て測定された。
25℃で60分間保温したのち、混合物を緩衝液で希釈
し、すぐにガラスフイルター（GF/F、ワツトマン）によ
り過し、フイルター上に残留した放射性リガンドの量
を液体シンチレーシヨンカウンターにより測定した。二
つの実験を三つの混合物について行つた。
し、すぐにガラスフイルター（GF/F、ワツトマン）によ
り過し、フイルター上に残留した放射性リガンドの量
を液体シンチレーシヨンカウンターにより測定した。二
つの実験を三つの混合物について行つた。
競合定数（Ki値、nM）を、マンソン及びロツドバード
のプログラム「リガンド」（Anal.Biochem.107、220、1
980）によりIBM計算機を用いて非直線回帰分析により計
算した。
のプログラム「リガンド」（Anal.Biochem.107、220、1
980）によりIBM計算機を用いて非直線回帰分析により計
算した。
2.ラツトのアコニチン不整脈における抗不整脈作用の測
定 試験動物としては、体重180〜300gの雄性スプラーギ
ユーダウレイラツトを用いた。チオブタバルビタール10
0mg/kgの腹腔内投与により麻酔を行つた。不整脈を生じ
させるために、アコニチンを５μg/kg・min-1の投与速
度で注入した。被験物質はアコニチン注入の開始前２分
に静脈内に投与した。ラツトに心電図において最初の不
整脈（Ｐの欠損、心室性期外収縮及び頻脈）を発生させ
るに至るアコニチン注入期間を測定した。未処置の動物
においてアコニチン不整脈は3.3±0.11分後に起こつた
（ｎ＝120）。被験物質の投与量（mg/kg）の対数とアコ
ニチン注入期間の相対的延長（△％）との間の直線的関
係から、ED50％を測定した。
定 試験動物としては、体重180〜300gの雄性スプラーギ
ユーダウレイラツトを用いた。チオブタバルビタール10
0mg/kgの腹腔内投与により麻酔を行つた。不整脈を生じ
させるために、アコニチンを５μg/kg・min-1の投与速
度で注入した。被験物質はアコニチン注入の開始前２分
に静脈内に投与した。ラツトに心電図において最初の不
整脈（Ｐの欠損、心室性期外収縮及び頻脈）を発生させ
るに至るアコニチン注入期間を測定した。未処置の動物
においてアコニチン不整脈は3.3±0.11分後に起こつた
（ｎ＝120）。被験物質の投与量（mg/kg）の対数とアコ
ニチン注入期間の相対的延長（△％）との間の直線的関
係から、ED50％を測定した。
合成例１ （Ｒ）−プロパフエノン・HCl ２′−ヒドロキシ−３−フエニルプロピオフエノン
（Ｉ）22.6g（0.1M）、（Ｓ）−グリシドール8.9g（0.1
2M）及びトリフエニルホスフイン31.6g（0.12M）からの
溶液に、０〜５℃でアゾジカルボン酸ジエチルエステル
19ml（0.12M）を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌
し、溶剤を留去する。油状残留物をプロピルアミン100m
lと共に８時間還流下に加熱したのち、過剰のプロピル
アミンを留去する。5N−HCl50mlを加えたのち、50℃に
１時間加温して過する。冷却すると結晶が沈殿し、こ
れを吸引過し、エタノールで洗浄して乾燥する。融点
177〜178℃で▲〔α〕23 D▼＝＋6.4゜（ｃ＝１、CH3O
H）の（Ｒ）−プロパフエノン・HClが19.7g（52％）得
られる。
（Ｉ）22.6g（0.1M）、（Ｓ）−グリシドール8.9g（0.1
2M）及びトリフエニルホスフイン31.6g（0.12M）からの
溶液に、０〜５℃でアゾジカルボン酸ジエチルエステル
19ml（0.12M）を滴加する。混合物を室温で一夜撹拌
し、溶剤を留去する。油状残留物をプロピルアミン100m
lと共に８時間還流下に加熱したのち、過剰のプロピル
アミンを留去する。5N−HCl50mlを加えたのち、50℃に
１時間加温して過する。冷却すると結晶が沈殿し、こ
れを吸引過し、エタノールで洗浄して乾燥する。融点
177〜178℃で▲〔α〕23 D▼＝＋6.4゜（ｃ＝１、CH3O
H）の（Ｒ）−プロパフエノン・HClが19.7g（52％）得
られる。
合成例２（参考） （Ｓ）−プロパフエノン・HCl テトラヒドロフラン10ml中のNaH3.7mMの懸濁液に、０
℃で２′−ヒドロキシ−３−フエニルプロピオフエノン
0.8gを加えると、透明な溶液が生成する。−30℃で
（Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルエス
テル0.7g（3.3mM）を滴加し、この溶液を−20℃で放置
する。この混合物を氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有
機相を乾燥して溶剤を留去する。油状の残留物をｎ−プ
ロピルアミン5ml中で一夜撹拌する。過剰のアミンを留
去し、残留物をエタノール5mlに溶解し、エーテル性HCl
を加える。無色結晶が生成し、これを吸引過して乾燥
する。融点178〜179℃で▲〔α〕23 D▼＝−6.3゜（ｃ＝
１、CH3OH）の（Ｓ）−プロパフエノン・HClが0.6g得ら
れる。
℃で２′−ヒドロキシ−３−フエニルプロピオフエノン
0.8gを加えると、透明な溶液が生成する。−30℃で
（Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルエス
テル0.7g（3.3mM）を滴加し、この溶液を−20℃で放置
する。この混合物を氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有
機相を乾燥して溶剤を留去する。油状の残留物をｎ−プ
ロピルアミン5ml中で一夜撹拌する。過剰のアミンを留
去し、残留物をエタノール5mlに溶解し、エーテル性HCl
を加える。無色結晶が生成し、これを吸引過して乾燥
する。融点178〜179℃で▲〔α〕23 D▼＝−6.3゜（ｃ＝
１、CH3OH）の（Ｓ）−プロパフエノン・HClが0.6g得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨーゼフ・グリース ドイツ連邦共和国6706ワツヘンハイム・ ロエマーウエーク43 (72)発明者 ゲルダフオン・フイリプスボルン ドイツ連邦共和国6940ワインハイム・ネ ヒステンベツヘル・ウエーク35 (72)発明者 リリアーネ・ウンガー ドイツ連邦共和国6700ルードウイッヒス ハーフエン・ワルトラウデンシユトラー セ14 (56)参考文献 Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，Ｎｏ．６（Ｊｕｎ．1987），ｐ ｐ．561−563
Claims (2)
- 【請求項１】有効成分として（Ｒ）−プロパフェノンの
みを14〜1400mgの量で含有する、既にβ−遮断剤で処理
されている患者に経口又は非経口的に使用するための不
整脈治療剤。 - 【請求項２】β−遮断剤での処理が禁忌されている老年
の及び／又は低血圧症の又は心不全の患者の不整脈の治
療のための、請求項１記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873725273 DE3725273A1 (de) | 1987-07-30 | 1987-07-30 | Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3725273.9 | 1987-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6442423A JPS6442423A (en) | 1989-02-14 |
| JP2730579B2 true JP2730579B2 (ja) | 1998-03-25 |
Family
ID=6332718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63185678A Expired - Lifetime JP2730579B2 (ja) | 1987-07-30 | 1988-07-27 | プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4945114A (ja) |
| EP (1) | EP0301449B1 (ja) |
| JP (1) | JP2730579B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75938T1 (ja) |
| CA (1) | CA1315691C (ja) |
| DE (2) | DE3725273A1 (ja) |
| ES (1) | ES2039516T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005231T3 (ja) |
| ZA (1) | ZA885625B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE141049T1 (de) * | 1991-03-18 | 1996-08-15 | Sepracor Inc | Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
| US5902654A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-11 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for the packaged polymerization of olefinic monomers |
| EP1924326B1 (en) * | 2005-08-25 | 2016-10-12 | Steven Michael Weiss | Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133814C2 (de) * | 1981-08-25 | 1983-12-22 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
-
1987
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-
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- 1988-07-29 CA CA000573452A patent/CA1315691C/en not_active Expired - Lifetime
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-
1992
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Non-Patent Citations (1)
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