FI68396B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat Download PDF

Info

Publication number
FI68396B
FI68396B FI772551A FI772551A FI68396B FI 68396 B FI68396 B FI 68396B FI 772551 A FI772551 A FI 772551A FI 772551 A FI772551 A FI 772551A FI 68396 B FI68396 B FI 68396B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phenyl
hydroxy
compound
piperidine
Prior art date
Application number
FI772551A
Other languages
English (en)
Other versions
FI772551A (fi
FI68396C (fi
Inventor
Kalman Takacs
Nagy Peter Literati
Nee Ajzert Ilona Kiss
Antal Simay
Matyas Szentivanyi
Sandor Virag
Nee Botos Katalin Farago
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI772551A publication Critical patent/FI772551A/fi
Publication of FI68396B publication Critical patent/FI68396B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68396C publication Critical patent/FI68396C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

|73to*l fB1 KUULUTUSJULKAISU 68396
ψΜφ UTLÄGGNINGSSKRIFT
^->$1 C Patentti oyonnetty 10 C9 1985 45 Patent aeddelat ^ ' (51) Kv.ik.1 2 3/int.Cl.3 C 07 D 295/08, C 07 C 131/00 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 772551 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 26 08 77 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 26.08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 2g 02 78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— , , - ς ος
Patent- oeh registerstyrelsen V ’ Ansökan utlagd oeh utl.skrlften publicerad 3 I . Up.op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prloritet 27.08.76 26.0*1.77 Unkari-Ungern(HU) CI-1682, CI-1682 (71) CHINOIN Gyögyszer äs Vegyäszeti Termäkek Gyära R.T., 1-5 To-utca, 1045 Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalmein Takäcs, Budapest, Päter Li terät i Nagy, Budapest,
Ilona Kiss näe Ajzert, Budapest, Antal Simay, Budapest, Mätyäs Szentivänyi, Budapest, Sändor Viräg, Budapest,
Katalin Faragö näe Botos, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 0-(3~amino-2--hydroks i-propyy1i)-amid ioksi imi johdannai sten valmi stami seks i -FÖrfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 0--(3-ami no-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 0-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-amidioksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on R4 R6 4 i I 2 R - (CH) - (CH) -C-NH_ ^R ~ m n jj 2 \ N-0-CH2-CH2-N^ ) (I) I 3~'
OH ^R
3 2 jossa R on vety tai C. _t.-alkyyli, R on C. _t-~alkyyli, joka voi i o ±-d 2 ^ olla substituoitu hydroksilla tai sykloalkyylillä, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini-, 1,3,4,5,-tetrahydro-2-isokinoliini-, morfoliini-, 3 4 pyrrolidiini- tai perhydroatsosiinirenkaan, R on vety tai fenyyli, IL ________ 68396 joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniato- 5 millä tai alkoksiryhmällä, naftyyli tai pyridyyli, R on vety tai fenyyli, on vety tai fenyyli, m on 0, 1 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia diabeettisen verisuonitaudin hoitoon ja joissakin tapauksissa verenpainetaudin hoitoon imettäväisillä. Joillakin kaavan I mukaisista yhdisteistä on cC-salpausvaikutus.
Sokeritauti (Diabetes Mellitus) on eräs yleisimmistä aineenvaihdunnallisista sairauksista ja sen pääoire on hiilihydraatti-aineenvaihduntatasapainon häiriintyminen elimistössä. Tähän oireeseen liittyy kuitenkin usein patologisia verisuonisairauksia, esimerkiksi raajojen verisuonisairauksia, patologisia muutoksia silmänpohjan verisuonissa jne. Nykyään tunnetaan alalla lukuisia yhdisteitä, kuten insuliini, liikasokerisuuden vähentämiseksi, mutta diabeettisen verisuonitaudin hoidossa, joka on samanaikainen sairaus, tulokset ovat olleet hyvin vähäisiä käyttäen tunnettuja, kaupallisesti saatavia farmaseuttisia valmisteita. Syynä tähän on, että sokeritaudin seurauksena tapahtuu verisuonten adrenergisissä kohdissa oleellisia muutoksia ja sen tähden farmaseuttisilla valmisteilla aikaansaadut adrenergiset reaktiot sokeritaudissa ovat erilaisia kuin ei-sokeritautisen elimistössä. /Nature Newbiology, 243, No. 130.276 (1973); SzemSsza 111, 23 (1974); Endocrinology, 93, 752 (1973/7. Kvantitatiivisesti aineenvaihduntaa lisäämällä verisuonten of-adrenergiset reseptorikohdat muuttuvat /^-reseptoreiksi. Reseptori-vaihdos johtuu moduloivasta yhdisteestä /Ämer- J. Physiol., 218, 869 (1970//. Kun tätä yhdistettä lisätään «^“reseptoriin 06 -antogonistit eivät enää ole tehokkaita, koska reseptori on muuttunut ^-reseptoriksi. Alkuperäinen oC -herkkyys voidaan saada takaisin lisäämällä myös -salpaajaa.
Tapauksissa, joissa on ilmennyt laadullista muutosta aineenvaihdunnassa, on havaittu, että ^-antagonistit (esim. noradrenaliini) säilyttävät aktiivisuutensa, mutta niiden vaikutusta voivat estää β -salpaajat. Tämä on ensimmäinen toiminnallinen muutos, joka ilmenee elimistön diabeettisessa aineenvaihdunnassa jo 24 tuntia sen jälkeen, kun on annettu alloksaania (heksahydrotetraketo-pyri-midiiniä). Sokeritaudille ominaisten muutosten lähteenä on epätäy- 68396 dellinen o6-β-reseptorin muuttuminen, mikä aiheuttaa epäsäännöllisen moduloivan aineen muodostumisesta.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla amidioksiimi-johdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ei ole juuri ollenkaan tai hyvin vähäinen vaikutus terveiden verisuonien adrenergisiin reaktioihin, kun taas niillä on voimakas vaikutus adrenergisiin reseptoreihin, jotka ovat joutuneet sokeritaudin aiheuttaman muutoksen alaisiksi.
Kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen (2· -salpausvaikutus ja sen tähden niillä on käyttöä hoidettaessa diabeettistä verisuonitautia. Jotkut tämän keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina ja/tai niillä on oC -salpausaktiivisuus.
2 3
Edullinen -NR R -ryhmä on piperidiini-ryhmä ja edullisia 4 R -substituentteja ovat mahdollisesti alkoksilla substituoitu fenyyli ja pyridyyli. Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-l-propyyli)-3,4-dimetoksi-fenyyli-asetamidioksiimi-dihydrokloridi ja 0-(3-piper.idiini-2-hydroksi-l-propyyli)nikotiiniamidioksiimi-dihydrokloridi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) amidioksiimi, jonka kaava on R5 R6 4 * 1 R -(CH) -(CH) -C-NH0 (II) m n |j 2
N-OH
4 5 6.
jossa R , R , R ,n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on X-CH -CH-CH / (IIIA) 2 I 2 / 1 3 ·- OH ^-R·3 CH0-CH-CH_-N<f I (IIIB)
V
68396 4 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, emäksen läsnäollessa, tai b) kaavan II mukainen amidioksiimi saatetaan reagoimaan epi-kloorihydriinin kanssa ja saatu amidioksiimi, jonka kaava on R5 R6
4 ' I
R4-(CH)m-(CH)n-C-NH2 N-0-CH,-CH-CH, (V)
2 \ / 2 O
saatetaan joko reaktioseoksesta erottamatta tai erotettuna reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on ) (IV) \R3'' 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kaavan II mukaisen yhdisteen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan 2-fenyyli-3-substituoitu-5-kloorimetyyli-oksatsolidii-nin kanssa, jonka kaava on
Cl-CH
/—\ 0 N - R (VI) \/ C H 6 5 2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin R ja R , paitsi vetyä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on 5 E5 R6 68396 R^“(^H) -(CH) -C-NH,
Nv (VII) °-CH2\ / \
o N - R
C6H5 eristämättä hydrolysoidaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereikseen ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi sopivalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla ja/tai kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla epikloorihydriini reagoimaan amiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.
Menetelmävaihtoehto a) voidaan edullisesti toteuttaa saattamalla reaktio tapahtumaan vesipitoisessa väliaineessa; orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää vettä (esim. vesipitoisessa alkoholi-liuoksessa) , tai epäorgaanisissa liuottimissa, edullisesti lämpötilassa 0-140°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan II mukainen amidioksiimi saattaa reagoimaan alkalialkoholaatin kanssa kuivassa väliaineessa, ja lisätään tipoittain kaavan III mukaisen amiinin alkoholipitoinen liuos liuokseen, joka sisältää muodostuneet amidioksiimi-suolat. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 0-100°C sekoittaen.
Voidaan myös valmistaa kaavan II mukaisten amidioksiimien suoloja alkalihydroksideilla, edullisesti natrium- tai kaliumhyd-roksidilla, veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä. Suolan muodostus saatetaan tapahtumaan liuottimen kiehumalämpötilassa ja vapautunut vesi poistetaan systeemissä aseotrooppisesti tislaamalla, minkä jälkeen lisätään kaavan III mukaisen amiinin liuos ja reak-tioseosta keitetään.
6 68396
Menetelmävaihtoehdon a) erään suoritusmuodon mukaisesti reaktio saatetaan tapahtumaan vesipitoisessa väliaineessa lisäämällä alkalinen amidioksiimin vesipitoinen liuos tai suspensio kaavan III mukaiseen yhdisteeseen sekoittaen. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 0-60°C, ja amidioksiimi liuotetaan tai suspendoidaan edullisesti 5-20 %:iseen natriumhydroksidivesiliuok-seen. Reaktio voi tapahtua myös orgaanisessa liuottimessa - vesi-seoksessa, esimerkiksi lisäämällä amidioksiimin alkalinen vesipitoinen liuos tai suspensio tipoittain kaavan III mukaisen yhdisteen alkoholi- tai dioksaaniliuokseen. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan myös päinvastaisessa järjestyksessä, jolloin alkaliseen amidioksiimin vesiliuokseen tai suspensioon lisätään toista yhdistettä.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan II mukainen amidioksiimi saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa emäksen läsnäollessa. Jos halutaan, reaktion aikana muodostuva epoksidiyhdiste voidaan erottaa. On kuitenkin edullisempaa saattaa reaktio tapahtumaan yhdessä synteesivaiheessa, erottamatta välituotetta. Reaktio saatetaan tapahtumaan vesipitoisessa tai orgaanisessa väliaineessa tai orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää vettä; tai siten, että kaksi liuotinfaasia samanaikaisesti on läsnä, lämpötilassa -10°C -noin +100°C.
Tämän menetelmävaihtoehdon erään suoritusmuodon mukaisesti reaktio saatetaan tapahtumaan alkalisessa vesipitoisessa väliaineessa lisäämällä amidioksiimin alkaliseen vesiliuokseen tai suspensioon 1-4 moolia epikloorihydriiniä. Epikloorihydriinin lisääminen suoritetaan lämpötilassa -10°C - +60°C, sekoittaen yhtenä tai useampana annoksena, tai tipoittain lisäämällä. Järjestystä voidaan vaihdella, jolloin joko alkalista amidioksiimin liuosta tai suspensiota voidaan lisätä epikloorihydriiniin tai amidioksiimia lisätään epikloorihydriinin vesipitoiseen liuokseen tai suspensioon. Kaavan V mukainen välituote poistetaan haluttaessa uuttamalla veteen sekoittumattomalla liuottimena. On kuitenkin edullisempaa saattaa kaavan V mukainen välituote amiinin kanssa ilman erottamista .
Jos oksiimi-lähtöaine on niukkaliukoinen alkaliseen vesipitoiseen liuokseen, voidaan reaktio myös saattaa tapahtumaan orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää vettä, esim. vesipitoisissa alkoholeissa tai vesipitoisessa dioksaanissa. Jos halutaan, reaktio 7 68396 voi myös tapahtua kahden liuotinfaasin läsnäollessa tai emulgoivan aineen läsnäollessa, liuottamalla epikloorihydriini veteen sekoittamattomaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi bentseeniin tai eetteriin, lisäten haluttu liuos amidioksiimin alkaaliseen liuokseen tai suspensioon. Myös tässä tapauksessa voidaan reagoivien aineiden lisäämisjärjestystä vaihdella.
Menetelmävaihtoehto b) voidaan toteuttaa myös kuivissa liuot-timissa, edullisesti kuivissa alkoholeissa. Tässä tapauksessa valmistetaan amidioksiimin alkalimetallisuola, edullisesti liuottamalla amidioksiimi alkalialkoholaatin alkoholiliuokseen. Epikloori-hydriinin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen annetaan seistä 0-20° C:ssa 1-5 päivää, minkä jälkeen sopiva amiini lisätään ja reaktion annetaan tapahtua huoneen lämpötilassa tai kuumentaen reaktioseos-ta. Kuivina liuottimina voidaan alkoholien ohella käyttää myös muita orgaanisia liuottimia, esim. asetonia, dimetyylisulfoksidia, dimetyyliformamidia tai niiden seoksia.
Menetelmävaihtoehdossa c) käytetään kaavan II mukaisen amidioksiimin alkalimetallisuolaa, edullisesti natriumsuolaa, ja reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan alkanoleissa. Kaavan VII mukaisen välituotteen hydrolyysi suoritetaan edullisesti hapolla. Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua DE-hakemus-julkaisussa 2 018 263 kuvatulla menetelmällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla kuten kiteyttämällä tai uuttamalla, kun on käytetty vesipitoista väliainetta. Jos on käytetty orgaanista liuotinta, tuote kiteytetään tai liuotin haihdutetaan ja sen jälkeen tuote pestään vedellä ja kuivataan. Yhdisteet voidaan myös eristää suolojensa muodossa tai voidaan muodostaa suoloja emäksistä, jotka on erotettu käsittelemällä yhdellä tai kahdella ekvivalentilla mineraalihappoa tai orgaanista happoa, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävillä myrkyttömillä hapoilla. Myös vapaat emäkset voidaan vapauttaa saaduista suoloista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on todettu $-salpaajiksi kokeissa, joissa on käytetty henkitorvinäytteitä Z*J. Pharmacol. Exp. Therap. , 90, 104 (1974ja kissojen nystylihaksia.
8 68396
Rottien aortta-spiraali-preparaateilla tehdyt kokeet, joissa määritettiin selektiivinen fi> -salpaava vaikutus, suoritettiin seuraavalla tavalla.
Eläimen rintakehä avattiin ja rintavaltasuoni otettiin ulos ja leikattiin spiraalisesti. Oikaistun kierteen liikkeet merkittiin ylös isotonisella taltioimislaitteella kahdella noetetulla sylinterillä.
Ensimmäisellä sylinterillä olivat vertailun reaktiot ja toisella reaktiot, jotka oli saatu rotan aortalla, jota oli käsitelty Streptosoticine' llä Z~(2- (3-nitroso-3-metyyli-ureidi) -2-desoksi-D-glukoosi7. Reaktio oli Dositiivinen, kun testattava yhdiste ei vaikuttanut noradrenaliinin annosvaikutuskäyrään vertailuprepa-raatilla, kun taasa diabeettisellä aortalla vaikutus estyi. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli yleensä selektiivinen vaikutus, mikä tarkoittaa voimakasta f* -salpausvaikutusta diabeettiseen aorttaan ja hyvin vähän tai ei ollenkaan vaikutusta normaalinäyt-teisiin. Joillakin testatuista yhdisteistä oli OC -salpausvaikutus normaali-aorttoihin.
Esimerkissä 2 kuvatulla yhdisteellä /0-(3-piperidiini-2-hydroksi—1-propyyli)-3,4-dimetoksifenyyli-asetamidoksiimi-di-hydrokloridi7 saatiin seuraavat tulokset.
Arvioitiin pD2~arvot (sellaisen annoksen miinus-logaritmi, joka vastaa puolet maksitehokkuudesta). Viiden peräkkäisen testin keskimääräisesti laskettu ero pD2~arvoissa diabeettisella aortta-spiraalilla oli x = 1,31. Vastaava arvo normaalispiraalilla oli x = 0,52. Marsun henkitorvessa 10 Y~ testattua ainetta vähensi 0,01 ν'/ml:11a isoprenaliinia /0,L-1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-isopropyyli-aminoetanolia7 aikaansaadun vaikutuksen puoleen alkuperäisestä arvostaan. Streptosotocinellä esikäsiteltyyn rotan kohtuun testattavalla yhdisteellä ei ollut vaikutusta käytettynä 100 YVml:n väkevyydessä. 50 Y/ml:n väkevyydessä testattu yhdiste pani käsittelemättömän rotan kohtupreparaatin liikkeelle, mikä pysäyttettiin noradrenaliinilla. Tämä vaikutus on sama kuin saadaan 0,5 pq/ml:lla inderaalia Ll-isopropvvliamino-3-(1-naftyyli-oksi )-propan-2-oli7· Eristetyillä rotan mahalaukusta revityillä suikaleilla, jotka oli käsitelty Streptosotocinellä, ei testatulla yhdisteellä ollut vaikutusta väkevyyden ollessa 10 Y/ml, 9 68396 päinvastoin kuin 0,01 Y/ml:11a isoprenaliinia, jolloin havaittiin 25 mm:n herpaantuminen. Eristetyissä rotan mahalaukunpohjan suikaleissa, joita ei ollut esikäsitelty, ei edes 100 Y~ /ml:n väkevyydellä testiyhdistettä ollut vaikutusta isoprenaliinin annos-tehokäyrään, mikä tarkoittaa, että sillä oli voimakas /^-salpaus-vaikutus diabeettisiin näytteisiin ja vähäinen vaikutus normaali-näytteisiin.
Testiyhdisteet pidensivät hapenottokyvyn ylläpitoaikaa selvästi .
Testatulla yhdisteellä vaikutettiin myös isoprenaliinilla aiheutettuun sydämen taajalyöntisyyteen. Viisi minuuttia sen jälkeen, kun oli annettu 10 mg/kg laskimonsisäisesti, sydämen lyön-tinopeus lisääntyi 10 %:lla ja viisi minuuttia sen jälkeen, kun oli annettu 100 mg/kg laskimonsisäisesti, se laski 3 %.
Kokeet, jotka suoritettiin esimerkissä 5 kuvatulla yhdisteellä {0-(3-piperidiini-2-hydroksi-l-propyyli)-nikotamidioksiimi-dihydrokloridilla7 antoivat seuraavat tulokset.
pD2~arvoista laskettujen erojen keskiarvo diabeettisille aortta-spiraaleille oli x- 1,25. Vastaava arvo vertailukokeessa oli x = 0,57. Testiyhdisteen käyttö väkevyydessä 50 Y*/ml alensi 0,001 ’'/'/milliä isoprenaliinia aikaansaadun vaikutuksen 16 mmrstä 5 mm:iin. Käytettynä 100 Y/ml:n väkevyydessä se lopulta kompensoi 0,001 ~Y/ml:n isoprenaliinivaikutuksen ja vähensi isoprenaliinin 0,01 Y/ml:n vaikutuksen 28 mm:stä 19 mm:iin. Suoritettiin kokeita sen määrittämiseksi voitaisiinko streptosotocinellä käsitellyillä diabeettisilla eläimillä tai käsittelemättömillä eläimillä noradrenaliinilla aikaansaadut supistukset aorttaspiraa-lilla vastaavasti kompensoida inderaalilla. Vertailua varten valittiin eläimet, joissa ei tapahtunut reseptorien muuttumista. Tapauksessa, jossa streptosotocinellä oli käsitelty eläimiä, olivat pääerot pD2~arvojen välillä (ennen inderaalin antoa ja sen jälkeen) annos-tehokkuuskäyrillä noradrenaliinin suhteen seuraavat: x = 1,0335; Sx = 0,0829; t = 3,5885; p < 0,01; n = 8. Ei-diabeettisilla preparaateilla inderaalilla ei ollut mitään vaikutusta noradrenaliinin aikaansaamiin supistuksiin.
Suoritettiin kokeita sen ratkaisemiseksi, voidaanko löytää yhdisteistä, joilla on β -salpaajien kaltainen rakenne, sellaista r 10 68396 yhdistettä, joka vaikuttaa diabeettisen eläimen aortta-spiraaliin samalla tavalla kuin inderaali saamatta aikaan oleellista vaikutusta f?> -reaktioihin. Toisin sanoen etsittiin yhdistettä, jolla on spesifinen vaikutus diabeettisissä verisoluissa esiintyvään modifioituun p -vaikutukseen. Kokeissa käytettiin seuraavaa yhdistettä: NP-51: 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-l-propyyli)-nikot-amidioksiimi-dihydrokloridi.
Havaittiin, että jos alkuperäiset reseptorimuutospyrki-mykset estetään lisäämällä yhdistettä "NP-51", lopullisia his-tologisia muutoksia ei tapahdukaan. Testeissä käytetyistä CFY-lajin rotista n. 60 %:lla oli piilevä sokeritautitila, joka todettiin sokerirasituskokeella. Yhdellä osalla näistä eläimistä (paino = 4-500 g) havaittiin diabeetistä makso- ja mikro-verisuonitautia. Eläimillä, joita käsiteltiin yhdisteellä "NP-51" 200 g:n painoisina ei hiussuonitauti kehittynyt ennen niiden saavutettua 500 g:n painon ja taudin makro-aste oli huomattavasti pienempi.
Havaittiin myös, että vaikka "NP-51" esti isoprenaliinin vaikutuksen marsun henkitorveen, se sai aikaan suuruusluokaltaan 4-kertaisesti alemman vaikutuksen inderaaliin verrattuna. Yhdisteellä ei näyttänyt olevan merkittävää vaikutusta verenpaineeseen, sydämen lyöntitaajuuteen, nukutettujen kissojen mi-nuuttitilavuusvirtaamiin eikä dp./df-arvoihin. Se ei vaikuttanut isoprenaliinin tavalla, mitä edellä mainittuihin parametreihin tulee ja se aiheutti sydämen harvalyöntisyyttä ja pd/pt alentumista ainoastaan annoksissa 100 /ug/kg. Vaikutus oli samanlainen kuin 0,5 jug/kg-inderaaliannoksella.
Ero kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden -salpaavan aktiivisuuden ja inderaalin välillä kissan nvstvlihaksessa oli siis suuruusluokaltaan nelinkertainen. Ne saivat marsun sykkyrä-suolessa vaikutuksen aikaan bariumkloridilla ja asetyylikolii-nilla ainoastaan 50-100 pg/ml:n annoksella. Yhdisteellä "NP-51" ei ollut vaikutusta pyörivällä sauvalla riippuviin hiiriin.
LDc-q NP-51: 123 kg/kg laskimonsisäisesti hiirelle.
68396 11
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa, joissa vaikuttava aineosa on yhdistettynä tavanomaisiin farmaseuttisiin kantajiin. Valmisteet voivat olla tabletin, rakeiden, ruiskeiden, kapseleiden jne. muodossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2,3 g natriumia liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisätään 13,6 g bentsamidioksiimia. Sitten lisätään 3-piperidiini-2-hydroksi-l-kloori-propaani-liuos 50 ml:ssa absoluuttista etanolia - valmistettuna 9,3 g:sta epikloorihydriiniä ja 8,5 g:sta piperidiiniä sinänsä tunnetulla tavalla - tiputtaen seoksen kiehumalämpötilassa. Reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen kahdeksan tuntia, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännösveteen lisätään 100 ml 5-prosenttista natrium-hydroksidi liuosta ja öljymäinen tuote uutetaan bentseenillä. Bentseeniuutteen haihduttamisen jälkeen saadaan 9,2 g 0-(3-pi-peridiini-2-hydroksi—1-propyyli)-bentsamidioksiimia, jonka sulamispiste on 97°C (di-isopropyylieetteristä).
Moolipaino: 277,35.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C = 64,95 %; H = 8,36 %; N = 15,15 %; Löydetty: C = 64,69 %; H = 8,46 %; N = 14,87 %.
Tuotteen dihydrokloridisuola saostetaan isopropanoli-liuok-sesta johtamalla kloorivetyhappokaasua tai lisäämällä kloorivety-hapon alkoholiliuosta. Sulamispiste: 212°C - 214°C (isopropanolia). Moolipaino: 350,29.
Alkuaineanalyysi ci5H25N3°2C^2: He Laskettu: C = 20,24 %; Löydetty: Cl = 19,90 %.
LDj-q = 70,5 mg/kg hiirillä.
Saadun tuotteen nikotiinihapposuola valmistetaan absoluuttisessa etanoliliuoksessa lisäämällä bensiiniä, jolloin suola kiteytyy. Sulamispiste: 112°C (metyylietyyliketonista).
-- Il 12 68396
Moolipaino: 100,16.
Alkuaineanalyysi C^H 28Vu!lle
Laskettu: C = 6 2,98 % ·, H = 7,05 % ", N = 11,00 %\ Löydetty: C = 62,81 %\ H = 7,11 %\ N = 13,76 %.
Dihydrokloridisuolalla oli lievä λ-salpausvaikutus normaa-likohteisiin ja voimakas β-salpausvaikutus diabeettisissa kokeissa, jotka suoritettiin tämän selityksen johdanto-otantokuvauksen mukaisesti .
LD = 70,5 mg/kg laskimonsisäisesti hiirillä.
Esimerkki 2
Seuraten esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3.1- dimetoksi-fenyy1i-asetamidioksiimista ja 3-piperidiini-2-hyd- roksi-1-klooripropäänistä valmistetaan 0-(3-piperidiini-2-hydrok-si-1-propyyli)-3,l-dimetoksifenyyli-asetamidioksiimi-dihydroklori-di. Sulamispiste: 202-203°C (absoluuttisesta etanolista).
Moolipaino: 121,38.
Alkuaineanalyysi C^gH^^N^O^Cl^ille
Laskettu: C = 50,9*1 %\ H = 7,36 %\ N = 9,90 % \ Cl = 16,71 % ", Löydetty: C = 50,81 %\ H = 7,57 % ", N = 9,81 %-t Cl = 16,12 %.
LD^.q = 165 mg/kg laskimonsisäisesti (hiirillä).
Henkitorvispiraalissa ja nystylihaksessa voidaan havaita lievä β-salpausvaikutus. Vaikutus nystylihakseen lämpötilassa 100 pg/ml on sama kuin vaikutuksella, joka aikaansaadaan 0,05 pg/ml:lla inderaalia. Mahalaukun pohjalla ei yhdisteellä väkevöidessä 100 pg/ml ole mitään vaikutusta isoprenaliinin aktiivisuuteen. Diabeet-tisen eläimen aorttaspiraaliin havaittiin kuitenkin moninkertainen estymä.
Esimerkki 3
Seuraten esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3.1- dimetoksifenyy1i-as etamidioksiimi st a ja 3-(1 ,2,3,1-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksyy1i-1-klooripropaanista valmistetaan 0-/~3- ( 1 ,2,3,*+-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksi-1 -propyy lij'- 3.1- dimetoks if enyyli-as etami di oks iimi-dihydrokloridi. Sulami spi st e: 189°C (isopropanolista).
Moolipaino: ΐ72,1θ.
68396 13
Alkuaineanalyysi C._H_,N_0,Cl :lle 223134 2
Laskettu: C = 55,93 l\ H = 6,6 1 N = 8,89 %\ Cl = 15,01 %\ Löydetty: C = 55,89 %', H = 6,82 N = 8,61* % ·, Cl = 1U, 7 5 %
Esimerkki U
Seuraten esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3,3-di fenyyli-propioniami di oks iimista ja 3-piperidiini-2-hydroksi-1-kloori-propaanista, saadaan 0-(3~piperidiini-2-hydroksi-1-pro-pyyli)-3,3_d i f enyyli-propi oni ami dioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 228-230°C (isopropanolist a).
Alkuaineanalyysi C23H33N3°2C12:lle
Laskettu: C = 60,79 % ·, H = 7,32 %\ N = 9,25 %\ Cl = 15,60 %\ Löydetty: C = 60, U 5 %i H = 7,25 %\ N = 8,91* %\ Cl = 15,79 %
Esimerkki 5
Seuraten esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta lähtien nikotiiniamidioksiimista ja 3~piperidiini-2-hydroksi-1-kloori-propaanista, valmistetaan 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli)-nikotiini amidioks i imi-dihydroklor idi . Sulamispiste: 20l*°C (abs. etanolista) .
Moolipaino: 351,27·
Alkuaineanalyysi CuW2Cl2:Ue
Laskettu: C = 1*7,87 %i H = 6,89 %\ N = 15,95 %\ Cl = 20,19 % i Löydetty: C = *+7,59 %i H = 7,00 % ·, N = 15,61* Cl = 19,89 $.
LD^0 = 123 mg/kg laskimon sisäisesti (hiirillä).
Tämän esimerkin tuotteella oli lievä ^-salpautusvaikutus nor-maalitestissä.
Tuotteen nikotiinihapposuola saostetaan etyyliasetaatista. Sulamispiste: 1 1 1°C (etyyliasetaatista).
Moolipaino: 1*01,1*6.
Alkuaineanalyysi: Cg^H^N^O^ : lie
Laskettu: C = 59,83 %; H = 6,77 %i N = 17,1*1* % i Löydetty: C = 59,80 %\ H = 6,92 % , N = 17,23 %: LD^0 = 250 mg/kg laskimon sisäisesti (hiirillä).
Tuotteella on voimakas β-salpausvaikutus di abeettiseen aort-taspiraaliin.
68396 14
Esimerkki 6 17.8 g:aan 3~piperidi i ni-2-hydroks i-1-klooripropaania liuosta lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 10,15 g 3,1-dimetok-sifenyyli-asetaraidioksiimia lo ml:ssa 10-prosenttist a natriumhyd-roksidia - kuumentaen valmistettuna - sekoittaen ja tiputtaen puolen tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahdeksan tuntia ja sitten sen annetaan seistä yli yön. Saatu öljy-raäinen tuote uutetaan bentseenillä, uute kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin haihdutetaan. Etyyliasetaattiliuoksesta kiteytyy jäljelle jääneet 10,5 g 0-(3-piperidiini~2-hydroksi-1-propyyli ) - 3,1-dimetoksif enyyli-asetamidioks iimi-dihydr oklor idia kloorivety-happokaasua johtamalla. Tuote on sama kuin esimerkissä 2 saatu. Sulamispiste: 201-203°C.
Esimerkki 7
Bentseeni-liuokseen, jossa on 8,8 g 3~piperidiini-2-hyd-roksi-1-kloori-propaania , lisätään kuumentaen valmistettu, sekoittaen ja tiputtaen puolen tunnin aikana liuos, jossa on 5,2 g 3,1-dimetoksifenyy1i-asetamidioksiimia 10 ml:ssa 10-pro senttista nat-riumhydroksidi1iuost a. Reaktiseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä kahdeksan tuntia ja annetaan sitten seistä yli yön. Bent-seeni-faasi erotetaan ja vesi-faasi uutetaan bents eeni1lä. Bent-seeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Käyttäen esimerkissä 6 esitettyä menetelmää hydrokloridi suolan saamiseksi, saadaan jäännöksestä 0-(3-Piperidiini-2-hydroksi-1-pro-pyy1i- 3,1-d imet oks i f enyy1i-as et ami di ok s i im i-d i hydr oklor i d i s uola. Yhdiste on sama kuin esimerkin 2 tuote.
Esimerkki 8 8.8 g:aan 3-piperidiini-2-hydroksi-1-klooripropaania lisätään liuos, jossa on 5,2 g 3,1-dimetoksifenyy1ias etamidi oksiimi a 10 ml:ssa 10-prosenttista natriumhydroksidiiiuosta ja lo ml neta-nolia, sekoittaen, tiputtaen puolen tunnin ajan, minkä jälkeen seosta vielä sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahdeksan tuntia ja annetaan seistä yli yön. Metanolin haihduttamisen jälkeen bentseeniuu-tos ja suolanmuodostusreaktio toteutetaan esimerkissä 7 kuvatun tavan mukaisesti. Saadaan 0-(3-piperidiini-2-hydroksyyli-1-propyyli)- 68396 3 , U-dimetoksifenyyli-asetamidi oksi imi-dihydrokloridi, joka on samanlainen kuin esimerkissä 2 saatu tuote.
Esimerkki 9 2,72 g:aan bentsamidioksiimia lisätään 1*0 ml bentseeniä ja 0,8 g hienonnettua natriumhydroksidia. Reaktioseosta keitetään yksi tunti vesi erotuksen alaisena ja lisätään 1* , 5 g 3-piperidiini-2-hydroksi-1-klooripropaania 10 ml:ssa bentseeniä tiputtaen kiehuvaan seokseen. 12-tuntisen keittämisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 20 ml 10-prosenttist a natriumhydroksidiliuosta. Saatu öljymäinen aine uutetaan bentseenillä ja bent s e eni1iuos haihdutetaan. Saadaan 3,6 g 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-1-propyy-1i )-bentsamidioksiimi a. Tuote on sama kuin esimerkissä 1 saatu.
Esimerkki 10
Natriumetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 2,3 g:sta natriumia ja 200 ml:sta abs. etanolia, lisätään 15*5 g l*-kloori-bents amidioksiimi a ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtaen 9*3 g epikloorihydriiniä 0 - +10°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 0 - +10°C:ssa kahdeksan tuntia ja annetaan seistä tässä lämpötilassa yli yön. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois, suo-dokseen lisätään 8,6 g piperidiiniä tiputtaen ja sekoittaen ja seosta sekoitetaan vielä kahdeksan tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kuumennetaan kiehumapisteeseensä ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä. 50 ml 5-prosenttista natriumhydroksidi1iuosta lisätään jäännökseen ja öljymäinen aine uutetaan bentseenillä. Bent-seeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan alkoholiin. Kun johdetaan kloorivetyhappokaasua tai lisätään kloorivetyhappoa alkoholissa, saadaan 11,0 g 0-(3~piperi-d i ini-2-hydroksi-1-propyyli)-U-klooribentsami dioks i imi-dihydroklo-ridia. Sulamispiste: 215~217°C (abs. etanolista).
Moolipaino: 38U,73·
Alkuaineanalyysi C^H^^N^O^Cl^-He
Laskettu: C = 1*6,83 %; H = 6,29 %i N = 10,92 %\ Löydetty: C = 1*6,57 %i H = 6,1*1 %; N = 10,58 %.
Tuotteella on lievä j?-salpautusvaikutus normaal i t est i ss ä ja voimakas jP-salpautusvaikutus d iabeet t i s es s ä testissä.
...---------- TT— 16 68396
Esimerkki 11
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menettelyä, mutta lähtien fenyyliasetamidioksiimista käyttäen dietyyliamiinia amiini-komponenttina, valmistetaan 0-(3-dietyyliamino-2-hydroksi-1-propyyli)-fenyylias etamidioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste 1 56-1 58°C (isopropanolist a).
Moolipaino: 352,30.
Alkuaineanalyysi C1 ^H2^.N^02Cl2:lle
Laskettu: C = 51 · 1 ** %\ H = 7,73 % i N = 11,93 Cl = 20,12 55; Löydetty: C = 50,89 %i H = 7,65 I; N = 11,83 %\ Cl = 20,10 %.
Esimerkki 12
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien fenyyliasetamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina pipe-ridiiniä, saatiin 0-(3~piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli)-fenyyli-asetamidioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 198-200°C (abs. etanolista) .
Moolipaino: 364,31.
Alkuaineanalyysi Cl6H27N3°2C12:lle
Laskettu: C = 52,75 %i H = 7,47 %\ N = 11,54 %; Cl = 19,47 55; Löydetty: C = 52,40 %\ H = 7,51 %i N 11,20 %; Cl = 19,85 %.
Esimerkki 13
Seuraten esimerkissä 10 käytettyä menetelmää, mutta lähtien 4-kloorifenyyli-as etamidioksiimi st a ja käyttäen amiini-komponenttina morfoliinia, saadaan 0-(3~morfoiiini-2-hydroksi-1-propyyli)-4-kloorifenyyli-asetamidioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 175- 178°C (abs. etanolista).
Moolipaino: 400,73.
Alkuaineanalyysi ε,;'2ΐ'Λ013:11ί
Laskettu:' C = 44,96 K » 6,04 N = 10,48 % ·, Cl = 26,54 55; Löydetty: C = 45,20 %\ H = 6,10 %\ N = 10,52 %·, Cl = 26,50 %.
Esimerkki l4
Seuraten esimerkin 10 menettelyä, mutta lähtien 3,3~difenyy-1ipropioniamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina isopro-pyyliaminia, saadaan 0-(3-isopropyyli-amino-2-hydroksi-1-propyyli)- 17 68396 3.3- difenyyli-propioniamidioks iimi-dihydrokloridi. Sulamispite: 179°C (asetoni/vesi-seoksesta).
Moolipaino: ^28,39·
Alkuaineanalyysi C21H31N3°2C12: lie
Laskettu: C = 58,87 %\ H = 7,29 %\ N = 9,81 %·, Cl = 16,55 %\ Löydetty: C = 58,58 % ; H = 7,39 1i N = 9,53 %i Cl = 16,70 %.
LD^q = 16,25 mg/kg valtimon sisäisesti (hiirillä).
Yhdisteellä on voimakas β-salpausvaikutus diabeettiseen aort-taspiraaliin.
Esimerkki 15
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3.3- difenyyli-propioniamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina dietyyliamiinia, valmistetaan 0-(3~dietyyli-amino-2-hydroksi- 1-propyyli)-3,3-difenyylipropioniami inioksi imi-dihydroklor idi. Sulamispiste: 225°C (isopropanolista).
Moolipaino: hk2,k2.
Alkuaineanalyysi c22HN3°2C12:lle
Laskettu: C = 59,72 % ·, H = 7,52 %\ Cl = 16,03 %\ Löydetty: C = 59,68 %\ H = 7,55 %i Cl = 16,07 %.
Esimerkki 16
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 3.3- difenyyli-propioniamidioksiimi sta ja käyttäen amiini-komponent-tina 2-metyyliamino-etanolia, valmistetaan 0-^3-N-metyyli-N-(2- hy droksietyyli)-am ino-2-hydroksi-1-propyyl i_7-3,3-difenyylipropioni-amidi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 175°C (isopropanolista).
Moolipaino: ^*+,39·
Alkuaineanalyysi Cg^H^^^O^Cl^ille
Laskettu: C = 56,78 %\ H = 7,03 %\ N = 9 , *+5 %i Cl = 15,96 %; Löydetty: C = 56,Uo % \ H * 7,09 %i N = 9,1 U % ·, Cl = 15,92 %.
LD = 37 mg/kg laskimon sisäisesti (hiirillä).
Yhdisteellä on voimakas β-salpausvaikutus diabeettiseen aorttaspiraaliin.
, · vv n7 68396
Esimerkki 17 18
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 3,3~difenyy1i-propioniamidioksiimi st a ja käyttäen amiini-komponenttina pyrrolidiiniä, saadaan 0-(3_pyrrolidiini-2-hydroksi-1-propyy-1i)-3,3-di fenyylipropioniami di oksiimi-dihydrokloridi. Suiami spi st e: 218°C (isopropanolista).
Moolipaino: U1+0,U0.
Alkuaineanalyysi C22H31N3°2Cl2:lle
Laskettu: C = 59,99 %\ H = 7,10 %·, Cl = 16,10 %·, Löydetty: C = 59,63 %\ H = 7,32 %\ Cl = 16,UU %.
Esimerkki 18
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3.3- difenyyli-propioniamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina piperidiiniä, saatiin 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli ) -3,3~difenyyli-propioniamidioksiimi-dihydrokloridi. Yhdiste on sama kuin esimerkissä k saatu. Sulamispiste 228-230°c (isopropanolista).
Esimerkki 19
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menettelyä, mutta lähtien 3.3- difenyyli-propioniamidioksiimi st a ja käyttäen amiini-komponenttina heptametyleeni-imiiniä, valmistettiin 0-(3-heptametyleeni-amino-2-hydroksi-1-propyyli)-3,3-di f enyyli-propioni ami di oks iimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 233°C (isopropanolista).
Moolipaino: U82,U8.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C = 62,2b %; H = 7,73 % \ Cl = 1U,70 %\ Löydetty: C = 61,97 % \ H = 7,70 %·, Cl = 1U.7U %
Esimerkki 20
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menettelyä, paitsi että lähdettiin 3,3~difenyyli-propioniamidioksiimi sta ja käyttäen amiini-komponenttina morfoliinia, valmistettiin 0-(3~morfoiiini-2-hydrok-si-1-propyyli)- 3,3-di fenyylipropioniami dioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 225°C (isopropanolista).
Moolipaino: k^6,b0.
Alkuaineanalyysi C22H31N3°3Cl2:lle
Laskettu: C = 57,89 % i H = 6,85 N = 9,20 % , Cl = 15,53 <; Löydetty: C = 57,66 %; H = 7,13 %', N = 8,95 % \ Cl = 15,15 %.
68396 19
Esimerkki 21
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 1-naftyyli-asetamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina dietyyliamiinia, valmistetaan 0-(3-dietyyliamino-2-hydroksi-1-pro-pyyli)-naftyyliasetamidioksiimi-hydrokloridi. Sulamispiste: 150- 152°C (abs. etanolista).
Moolipaino: 365,89.
Alkuaineanalyysi C1 : lie
Laskettu: C = 62,36 H = 7,71 %; N = 11,1+9 %; Cl = 9,69 %i Löydetty: C = 62,07 %; H = 8,00 %; N = 11,29 %Cl = 9,63 %.
Esimerkki 22
Seuraten esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 1-naftyyli-asetamidioksiimista ja käyttäen amiini-komponenttina piper idiiniä, valmistettiin 0-(3~piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli)-1-naftyyli-asetamidioksi imi-hydrokloridi. Sulamispiste: 177~179°C
(abs. etanolista).
Moolipaino: 377,89·
Alkuaineanalyysi: C20H28N3°2C1:lle
Laskettu: C = 63,57 %; H = 1,h6 %\ N = 11,12 %; Cl = 9,38 %; Löydetty: C = 63,58 H = 7,59 % \ N = 11,1+7 %; Cl = 9,60 %.
Esimerkki 23
Seokseen, jossa on 1+, 0 g bentsamidioksiimia, 10 ml vettä ja 1+, 5 g epikloorihydriiniä, lisätään 20 ml 10-#:sta natr iumhydroks i -diliuosta, tiputtaen huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reak-tioseosta sekoitetaan sitten vielä kaksi tuntia, lisätään tiputtaen 1+, 5 g piperidiiniä ja sekoittamista jatketaan vielä kahdeksan seu-raavaa tuntia. Öljymäinen aine uutetaan bent seenillä. Bent seeni1iuok-sen haihduttamisen jälkeen saadaan 6,2 g 0-(3-piperidiini-2-hydrok-si-1-propyyli)-bentsamidioksiimia. Tuote on sama kuin esimerkissä 1 s aatu.
Esimerkki 2l+ 6,8 g bentsamidioksiimia liuotetaan 1+0 ral:aan 10-/£:sta nat-riumhydroksidiliuosta ja lisätään sekoittaen 9,5 g epikloorihydriiniä. Reaktio on eksoterminen ja sen tähden seoksen lämpötila pide- 20 68396 tään 30-35°C:ssa ulkoisesti jäähdyttäen. 2-tuntisen sekoittamisen jälkeen lisätään 8,6 g piperidiiniä tiputtaen. Seosta sekoitetaan seuraavat kaksi tuntia ja saatu öljymäinen aine uutetaan bentseenil-lä. Bentseenin haihduttamisen jälkeen saadaan 8,2 g 0-(3_piperi-diini-2-hydroksi-1-propyyli)-bentsamidioksiimia. Muodostunut tuote on sama kuin esimerkin 1 yhdiste.
Esimerkki 25 6.8 g bentsamidioksiimia liuotetaan Uo ml:aan 10-#:sta nat- riumhydroksidi 1iuosta ja lisätään 9»5 g epikloorihydriiniä 20 ml:ssa bentseeniä voimakkaasti sekoittaen ja tiputtaen. U-tuntisen sekoittamisen jälkeen lisätään tiputtaen 8,6 g piperidiiniä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä kahdeksan tuntia. Bentseeni-faasi erotetaan vesikerros uutetaan bentseenillä, minkä jälkeen haihduttamalla yhdistetyt bentseeni1iuokset saadaan 0-(3-piperi-diini-2-hydroksi- 1-propyyli)bentsamidioksiimi. Tämä tuote on samanlainen kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.
Esimerkki 26 6.8 g bentsamidioksiimia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml 10-#:sta natriumhydroksidiliuotinta ja 20 ml metanolia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen ja tiputtaen 9»5 g epikloorihydriiniä. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään tiputtaen 8,6 g piperidiiniä ja sekoittamista jatketaan seuraavat kahdeksan tuntia. Metanoli haihdutetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös uutetaan bent seeni1lä. Haihduttamisen jälkeen saadaan bentseeni-liuoksessa 7,2 g 0-(3~piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli)-bent sami-dioksiimia. Tämä yhdiste on sama kuin esimerkissä 1 saatu tuote.
Esimerkki 27
Liuokseen, jossa on 5*2 g 3»^“dimetoksifenyyli-asetamidi-oksiimia 20 mlrssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 2,h g natrium-tert.butylaattia sekoittaen. Sitten lisätään tiputtaen 3,0 g epikloorihydriiniä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 2,5 g piperidiiniä 60 ml:ssa asetonia ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia, minkä jälkeen lisätään 120 ml etyyliasetaattia.
Sen jälkeen, kun on johdettu kloorivetykaasua, saadaan h,k g 0-(3-pi per i di ini - 2-hydr oks i - 1 - pr opyyl i ) - 3 ,i+-dimetoksif enyyl i-aset amidi- 68 39 6 oksiimi-dihydrokloridia kiteisessä muodossa. Tämä suola on täysin sama kuin esimerkissä 2 saatu.
Esimerkki 28
Seuraten esimerkin 6 menettelyä, mutta lähtien 2-fenyyli-propioniamidioksiimista ja 3~piperidiini-2-hydroksi-1-kloori-propaanista, saadaan 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-1-propyy1i)-2-fenyy-lipropioniamidioksiimi-dihydrokloridi. Sulamispiste: 225°C (iso-propanolist a).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C = 53,96 %; H = 7,73 %; N = 11,11 %\ Cl = 18,7 ^ %i Löydetty: C = 5^,27 %* H = 8,00 % , N = 10,86 % ·, Cl = 18,5 ^ %.
Esimerkki 29
Seuraten esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 3-sykloheksyyliamino-2-hydroksi-1-klooripropaanista (J. Org. Chem., 2k, 615 /"1959.7) ja nikotiiniamidioksiimista, valmistetaan 0-(3-syk-loheksyyliamino-2-hydroksi-1-propyyli)-nikotiiniamidioksiimi. Sulamispiste: 102°C (bentseenin ja tolueenin seoksesta).
Moolipaino: 292,37.
Alkuaineanalyysi C1:lie
Laskettu: C 61,62 %\ H = 8,27 %i N = 19,16 %i Löydetty: C = 61,UU H = 8,23 %\ N = 18,89 %.
Esimerkki 30 1,38 g raseemista 0-(3-piperidiini-2-hydroksi-1-propyyli)-bentsamidioksiimia ja 1,16 g d-kamferisulfonihappoa liuotetaan 20 ml:aan kuumaa etanolia ja liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään ensin uudelleen butyy1iasetaatista ja sitten etyyliasetaatista. Näin saadaan 0,U g d-0-(3-piperidiini-2-hydroksi- 1-pro-pyyli)-bentsamidioksiimi-d-kamferisulfonaattia. Sulamispiste: 132°C.
Saadusta suolasta emäs vapautetaan tavanomaisin menetelmin ja saatu emäs muutetaan hydrokloridihapposuolakseen. Hydrokloridi-happosuolan sulamispiste on 196°C. /et/ = +6,3° (c = 1 % \ vedessä).
Esimerkki 31 1,15 g natriummetallia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista 68396 etanolia ja lisätään 12,0 g 3,3~<ä ifenyyl i-pr opi oniami di oks i imi a . Kiehumisen aikana lisätään tiputtaen 13,2 g 2-fenyyli-3~isopropyy-li-5-kloorimetyylioksatsolidiinia ja reaktioseosta keitetään vielä 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan, lisätään 110 ml 5~normaalista kloo-rivetyhappoliuosta jäännökseen ja keitetään palautusjäähdyttäen yksi tunti. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla, mustataan luuhiilellä ja säädetään alkaliseksi 10-%:sella natriumhydroksidi1iuokseLI a. Öljymäinen tuote uutetaan etyyliasetaatilla, uute kuivataan kuivalla natriumsulfaatilla ja lopuksi liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan asetoniin ja kloorivetyhappoliuos asetonissa lisätään. Saadaan 7,0 g 0-(3~isopropyyliamino-2-hydroksi-1-propyyli)-3,3~dife-nyy1ipropioniamidioksiimi-dihydrokloridi. Tämä yhdiste on sama kuin esimerkissä 1H saatu tuote. Sulamispiste: 179°C.
Esimerkki 32
Seuraten esimerkin 31 menettelyä, mutta lähtien 2-fenyyli-propioniamidioks iimi st a ja 3-fenyyli-3-isopropyyli-5-kloorimetyyli-oksatsoli diinista, saadaan 0-(3-isopropyyli-amino-2-hydroksi-1-propyyli)-2-fenyylipropioniamidioksiimi-dihydrokloridi-hemihydraat-ti. Sulamispiste: 168°C (asetonin ja isopropanolin seoksesta).
Moolipaino: 361,31.
Alkuaineanalyysi C1’ 0’^ H20:lle
Laskettu: C = U 9,8 5 % 1 H = 7,81 %; N = 11,63 %i Cl = 19,63 %\ Löydetty: C = ^9,79 %\ H = 7,57 %i N = 11,61 %; Cl = 19,50 %.
Esimerkki 33
Seuraten esimerkin 31 menettelyä, mutta lähtien bentsamidi-oksiimista ja 2-fenyyli-3~isopropyyli-5~kloorimetyyli-oksat soli -diinista, valmistettiin 0-? ( 3" i s o pr opyyl i - amino-2-hydroks i - 1 - pr o-pyyli)-bent sami dioks i imi-dihydroklor idi-hemihydraatt i. Sulamispiste: 17 3-17 U °C.
Moolipaino: 333,26.
Alkuaineanalyysi: c ] 3H23N3°2C12'0 ’ 5 H20:lle
Laskettu: C = 6,8 5 %i H = 7,26 %i N = 12,61 %; Cl = 21,28 %; Löydetty: C = ^7,05 %; H = 7,13 %i N = 12 , U1 Cl = 21,5^

Claims (4)

  1. 23 Patenttivaatimus 68396 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten O-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-amidioksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R5 r6 r2
    4. I / R · v R -(CH) -(CH) -C-NH- / \ m n ,| 2 ^ ' N-O-CH^-CH-CH^-N ' (I) ia 2 3 jossa R on vety tai _,--alkyyli, R on _,--alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai sykloalkyyIillä, tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinoliini-, morfoliini-, pyr- 4 rolidiini- tai perhydro-atsosiinirenkaan, R on vety, fenyvli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniato- 5 millä tai alkoksiryhmällä, naftyyli tai pyridyyli, R on vety tai g fenyyli, R on vety tai fenyyli, m on 0, 1 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, a) amidioksiimi, jonka kaava on R5 R6
    4. I R -(CH) -(CH) -C-NH- (II) m n
  2. || 2 N-OH 4 5 6 jossa R , R , R , n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on x-ch2-ch-ch2-nC^ (IIIA) tai - CH2-CH-CH2-N-"^^R ' (IIIB) 2 0 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, emäksen läsnäollessa, tai b) kaavan II mukainen amidioksiimi saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa ja saatu amidioksiimi, jonka kaava on R5 R6 R4-(?H) -(?H) -C-NH-m n n 2 N-0-CH2-CH-CH2 (V) '0 I! 24 68396 saatetaan joko reaktioseoksesta erottamatta tai erotettuna reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on (IV) 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kaavan II mukaisen yhdisteen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan 2-fenyyli-3-substituoitu-5-kloorimetyyli-oksat-solidiinin kanssa, jonka kaava on Cl-CH \_ / \
    0 JH - R (VI) V, C6H5 2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuxn R ja R , paitsi vetyä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on Ϋ ?6 R4-(CH) -(CH) -C-NH0 m n n λ N S'S^“CH2 (VII) / \ O^^Ji - R ^6H5 eristämättä hydrolysoidaan, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereikseen ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi sopivalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla ja/tai kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi emäkseksi. 25 Patentkrav „ _ _ Λ , 68396 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara O-(3-amino-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat med formeln I och farjnaceutiskt godtagbara salter därav f5 ?6 R4-(CH)m-(iH)n-C-NH2 N-0-CH2 -CH-CH2 3 , (I) OH 11 2 3 där R är väte eller C^^-alkyl, R är C^ _,--alkyl, som kan vara substituerad med hydroxi eller cykloalkyl, eller R^ och R^ bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en piperi-din-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-isokinolin-, morfolin-, pyrrolidin- 4 eller perhydroazocinring, R är väte fenyl, som kan vara substituerad med en eller flera halogenatomer eller alkoxigrupper, naftyl C C eller pyridyl, R är väte eller fenyl, R är väte eller fenyl, m är 0, 1 eller 2 och n = 0, 1 eller 2, kännetecknat därav, att a) ett amidoxim, med formeln f ?6 R4-(CH) -(CH) -C-NH0 (II) m n li 2 N-OH 4 5 6 där R , R , R , n och m betecknar samma som ovan, omsätts med en amin med formeln n2 ^ (IIIA) OH eller ' \ C\ 2~?H_CH2 "N _
  3. 3 (IIIB) \ / R'' O 2 3 där R och R betecknar samma som ovan och X är halogen, i närvaro av en bas, eller b) ett amidoxim med formeln II omsätts med epiklorhydrin och det erhällna amidoximet med formeln R5 R6
  4. 4. I R -(CH) -(CH) -C-NH . . ΧΠ Π 2 IV) N-0-CH0-CH-CHn V
FI772551A 1976-08-27 1977-08-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat FI68396C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
HUCI001682 1976-08-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772551A FI772551A (fi) 1978-02-28
FI68396B true FI68396B (fi) 1985-05-31
FI68396C FI68396C (fi) 1985-09-10

Family

ID=10994625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772551A FI68396C (fi) 1976-08-27 1977-08-26 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5350131A (fi)
AT (1) AT355554B (fi)
AU (1) AU521432B2 (fi)
BE (1) BE858134A (fi)
CA (1) CA1077506A (fi)
CH (1) CH630344A5 (fi)
CS (1) CS204008B2 (fi)
DD (1) DD132433A5 (fi)
DE (1) DE2738589A1 (fi)
DK (1) DK150196C (fi)
ES (1) ES462346A1 (fi)
FI (1) FI68396C (fi)
FR (1) FR2362845A1 (fi)
GB (1) GB1582029A (fi)
GR (1) GR63623B (fi)
HU (1) HU177578B (fi)
IL (1) IL52804A (fi)
NL (1) NL187478C (fi)
NO (1) NO144793C (fi)
PL (1) PL107628B1 (fi)
SE (1) SE435280B (fi)
SU (1) SU730296A3 (fi)
YU (2) YU202377A (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
JPH01169445A (ja) * 1987-12-25 1989-07-04 Fuji Photo Film Co Ltd 焦点距離切換えカメラ
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
AU766831B2 (en) 1998-05-11 2003-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2000007580A2 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 N-Gene Kutató Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
US20230416224A1 (en) 2020-11-19 2023-12-28 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU521432B2 (en) 1982-04-01
ATA605477A (de) 1979-08-15
NO772958L (no) 1978-02-28
NO144793B (no) 1981-08-03
CH630344A5 (en) 1982-06-15
SU730296A3 (ru) 1980-04-25
IL52804A (en) 1981-06-29
DK150196C (da) 1987-07-06
HU177578B (en) 1981-11-28
CS204008B2 (en) 1981-03-31
FI772551A (fi) 1978-02-28
NO144793C (no) 1981-11-11
JPS6216942B2 (fi) 1987-04-15
IL52804A0 (en) 1977-10-31
FR2362845A1 (fr) 1978-03-24
PL107628B1 (pl) 1980-02-29
NL7709276A (nl) 1978-03-01
DK379777A (da) 1978-02-28
AU2825477A (en) 1979-03-01
DE2738589A1 (de) 1978-03-02
JPS5350131A (en) 1978-05-08
ES462346A1 (es) 1978-06-16
YU202377A (en) 1983-12-31
YU237782A (en) 1983-12-31
DK150196B (da) 1987-01-05
SE435280B (sv) 1984-09-17
GR63623B (en) 1979-11-27
NL187478C (nl) 1991-10-16
DD132433A5 (de) 1978-09-27
GB1582029A (en) 1980-12-31
FI68396C (fi) 1985-09-10
BE858134A (fr) 1977-12-16
FR2362845B1 (fi) 1981-01-09
AT355554B (de) 1980-03-10
SE7709482L (sv) 1978-02-28
CA1077506A (en) 1980-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68396B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 0-(3-amino-2-hydroxi-2-hydroxi-propyl)-amidoximderivat
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EA009518B1 (ru) Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
KR20130042047A (ko) 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
US5308840A (en) Substituted or unsubstituted benzhydryl heteroalkyl-substituted aminophenol compounds and pharmaceutical compositions thereof
US3141019A (en) Chaohj
US4880841A (en) Process of producing phenethylamine derivatives
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
US4339587A (en) 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
FI85139B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter.
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
US4021560A (en) 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]cyclohexanol and related compounds
JPS6123178B2 (fi)
US5523303A (en) Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof
US3474095A (en) Beta - morpholinoethyl - alpha - phenoxy-isobutyrate hydrochloride or citrate salt
GB2044260A (en) New piperidine derivatives process for their preparation and their therapeutic applications
US4409242A (en) 4-Phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxime derivatives
JPS6241704B2 (fi)
US4425351A (en) Therapeutically useful oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorenes

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK