CS204008B2 - Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime - Google Patents

Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime Download PDF

Info

Publication number
CS204008B2
CS204008B2 CS775551A CS555177A CS204008B2 CS 204008 B2 CS204008 B2 CS 204008B2 CS 775551 A CS775551 A CS 775551A CS 555177 A CS555177 A CS 555177A CS 204008 B2 CS204008 B2 CS 204008B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
optionally
acid
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
CS775551A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Takacs
Peter Literatinagy
Ilona Kiss
Antal Simay
Matyas Szentivanyi
Sandor Virag
Katalin Farago
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to CS785952A priority Critical patent/CS204009B2/cs
Publication of CS204008B2 publication Critical patent/CS204008B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Diabetes mellitus je časté onemocnění látkové výměny. Jejím hlavním symptomem je porucha rovnováhy látkové výměny uhlohydrátů v organismu. Diabetes mellitus je často doprovázena chorobnými změnami cévní soustavy, například zúžením cév končetin, chorobnými změnami cév očního pozadí atd. Zatím co pro snížení vysoké hladiny krevního cukru jsou vedle insulinu známa již četná účinná léčiva, jsou úspěchy při léčení společně s hlavním onemocněním se objevujících diabetických angiopathií preparáty, jež jsou nyní v prodeji, jen velmi skrovné. Příčina tohoto spočívá v tom, že se s objevením diabetes mellitus změní adrenergní receptory cév a vlivem léčení léčivy se objeví adrenergní reakce, které se liší od reakcí u lidí nepostižených diabetes [Nátuře Nsw Biology 243, No. 130, 276 (1973); Szemészet 111, 23 (1974); Endocrinology 93, 752 (1973)]. «-receptory cév ,se přetvá reji pro kvantitativní zvýšení látkové výmě-
ny na β-recqpitory. Za tuto transformaci receptářů je odpovědné uvolnění modulátorových látek [Amer. J. Physiol. 218, 86<9 (1970)]. Po přídavku této látky k «-orgánu nepůsobí již α-agonijstika, neboť se receptor přeměnil na β-receptor. Původní «-citlivost se vrací zpět, jestliže se současně podává ^-blokující prostředek.
V případě kvalitativní změny látkové výměny zůstanou jak u pokusně vyvolané, tak i u diabetes lidí a-agonistika (například noradrenalin) dále účinná, ale jejich účinek lze odstranit ^-blokujícím prostředkem. To je první funkční změna, která se dá při diabetes dokázat, a to 24 hodin po podání alloxanu (hexahydropyrimidintetraonu). U diabetů hraje jako výchozí bod změn roli nedokonalá přeměna «-β-receptorů. Tato je pravděpodobně vyvolána tvorbou látky, která se od původní liší.
Nyní bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I, / 1 \rV (I) kde znamená
R1 vodík nebo· alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a
R2 popřípadě hydroxylem· nebo fenylem substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenyl, nebo
R1 a R2 spolu se sousedním atomem dusíku tvoří - nasycený hetenccyklický kruh s ·5 až 8 atomy uhlíku, který obsahuje popřípadě další · heteroatomy, -s výhodou kyslík nebo dusík, a/nebo popřípadě je kondenzován s fenylovým kruhem,,
R3 popřípadě halogenem, C^alkoxyskupinou, Ci_4alkylem substituovanou -cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenyl,· naftyl, chínolyl, isochinolyl, pyridyl, pyrazolyl, na kteréžto skupině je popřípadě nakondenzován fenylový kruh,
R4 vodík, popřípadě halogenem nebo Ci_5 alikoxyskupinu substituovaný C^s alkyl - nebo C5_8 cykloalkyl nebo· fenyl,
R5 vodík, Ci_5 alkyl nebo fenyl, m- ·0, 1 nebo 2, η 0, 1 -nebo 2, neovlivňují nebo ovlivňují jen zcela nepatrně adrenergní reakce zdravých -cév, avšak na adrenergní - receptory, chorobně změněné v důsledku diabetes mellitus, silně působí. Tento účinek se v ' první řadě projevuje jako selektivní p-blokovací účinek. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné -k léčení diabetických -angiopathií. - Některé ze sloučenin podle vynálezu vykazují - účinek snižující krevní tlak, jakož i a-blokovací účinek.
Vynález se tedy týká způsobu výroby amídoximů obecnělo- vzorce I, jakož i jejich solí. Způsob podle vynálezu může být charakterizován tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
R3— (CH)m— (CH)n—C=N—OH
I I I
R4 R5 NH2 (Π) kde význam R3, R4, R5, m a n je stejný jako shora, epichlorhydrin a amin obecného vzorce III
HN
(III) nechají spolu reagovat v libovolném pořadí, popřípadě za .meziizolace sloučenin obecného vzorce IV,
R3— (CH) m- (CH )n—C=N—O—CH2—CH—CH2
III \z
R4 R3 NHž o (IVj a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I nechají reagovat s anorganickými nebo ·organickými kyselinami na své soli a/nebo - se ze · svých solí uvolní.
Reakce se s výhodou provádí ve vodném prostředí, v - .organických rozpouštědlech obsahujících «vodu, například ve směsích alkoholu s: vodou, a v -reakčním prostředí obsahujícím jednu vodnou a jednu organickou fázi. Reakce se s výhodou provádí při —10 až · 140 · °C
Podle. - způsobu se - amtdoximy obecného vzorce II nechají reagovat s eplchlorhydrinem v přítomnosti báze. Při tom vznikající epoxidová sloučenina se může popřípadě izolovat, - avšak je výhodnější meziprodukt neoddělovat, nýbrž provádět reakci v jediném kroku ve vodném prostředí nebo v organických rozpouštědlech .nebo v organických rozpouštědlech obsahujících vodu nebo ve dvoufázových -směsích rozpouštědel —10 až 100- °C.
Podle -výhodné formy provedení způsobu se amidoxim· rozpustí nebo suspenduje ve vodném hydroxidu -a roztok nebo suspenze se doplní 1 až 4násobn-ým molárním množstvím epichlorhydrinu. Přidání epichlorhydrinu se provádí za míchání při —10 až +60°
Celsia. Epichlorhydrin se přidává nebo přikapává ve více -dávkách. Je lhostejné, která z -reakčních složek se předloží a která s-e přikapává, pořadí může být i obrácené. Meziprodukt obecného vzorce IV se může popřípadě izolovat extrakcí rozpouštědlem nemíisitelným s vodou. Je - však výhodnější sloučeninu obecného vzorce IV neizolovat, nýbrž ihned ji nechat reagovat s odpovídajícím -aminem obecného vzorce III.
U amidoximů, které jsou ve vodném hydroxidu špatně rozpustné, lze použít jako rozpouštědlo i organické rozpouštědlo obsahující vodu, například vodný alkohol - nebo dioxan. Reakce se může provádět i v přítomnosti emulgátoru nebo ve - dvoufázovém systému. V tomto případě se epichlorhydrin rozpustí v organickém- s vodou nemísite-1ném rozpouštědle (například v benzenu -nebo éteru) a roztok se přidá k roztoku nebo' suspenzi amidoximů, připraveným pomocí vodného hydroxidu. Může se postupovat také tak, že se předloží roztok epichlorhydrinu a přidává se amidoximová složka.
Může se také pracovat v bezvodých rozpouštědlech, například v bezvodých alkoholech. V tomto- .případě je výhodné utvořit sůl alkalického kovu amido«ximů, tím že se amidoxim rozpustí v alkoholickém roztoku alkoholátu -alkalického kovu. Po přídavku ep^chlo-rhydorinu se reakční směs nechá stát 1 až 5 dní při 0 až 20 °C, potom se přidá odpovídající amin a reakční směs se eventuálně zahřívá. Jako bezvodé rozpouštědlo přicházejí kromě alkoholů v úvahu i jiná organická rozpouštědla, například aceton, dime'tylsulfoxid, dímetylformamid a jejich směsi.
Oddělení reakčních produktů se provádí obvyklým- způsobem. Při .použití vodného reakčního prostředí se produkty oddělují krystalizaci nebo extrakcí. Z prostředí organických rozpouštědel se sloučeniny krystalují nebo se rozpouštědlo odpaří, zbytek se promyje vodou a potom extrahuje. Produkty se mohou izolovat také ve formě svých solí, ze solí se mohou popřípadě uvolnit volné báze. Z volných bází se může přídavkem 1 až 2 ekvivalentů organické nebo anorganické kyseliny vyrobit sůl. Pro tvorbu soli je výhodné používat ve farmacii obvyklé netoxické kyseliny.
Všeobecný β-receptory blokující účinek sloučenin obecného· vzorce I byl zkoušen na vypreparovaném tracheálním prstenci [J. Pharm. Exp. Therap. 90, 104 (1947j] a na papilárním svalu kočky. Selektivní β-blokující účinek by;l zkoušen na .spirálním preparátu aorty krys [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 1531 i(196'7J] následujícím způsobem.:
Zvířatům byl otevřen hrudní koš a byla vyňata hrudní aor-ta a spirálovitě nařezána. Pohyby právě se rozpínající spirály byly registrovány na dvou válcích, opatřených nánosem· sazí pomocí isoionického registračního· ramena. Na jednom válci byla registrována reakce kontrolního preparátu (dále kontroly), na druhém reakce aorty krys osetřovaných streptosotocinem [2-(3-nitroso^-metylureido) -2-desoxy-D-glukózou ] Jako pozitivní reakce byla uvažována reakce, když křivka účinku dávky noradrenalinu (NA) nebyla na kontrolním preparátu ovlivněna zkoumanou látkou, avšak na diabetické aortě byla ovlivněna. Účinek sloučenin podle vynálezu je všeobecně selektivní, což je vyjádřeno tím, že při diabetickém, testu vznikne silný, . při normálním testu žádný nebo jen malý ^-blokující účinek.
Typický zástupce sloučenin podle vynálezu O-(3-piperidmo-2-hydroxy-l-propyl )-3,4-dimetoxyfenylacetamidoximdihydrochlorid vykazuje následující účinky:
Byla stanovena pDž hodnota, tj negativní logaritmus dávky, náležející polovině maximálního účinku. Z rozdílů pD2 hodnot vypočítáno činí průměr pěti za .-sebou následujících měření u spirály z diabetické aorty x — 1,31, zatímco hodnota naměřená pro normální aortu se pohybovala okolo x = = 0,52. Na trachee morčete snížilo 10 pg zkoumané látky účinek 0,01 ug/ml isoprenalinu [ D,L·-1 - (3,4-dihydroxyf enyl) -2-isopropylaminoaiceealu] na polovinu. Na uterus krys předem ošetřovaných streptosotocinem je sloučenina v koncentraci 100 ug/ml neúčinná. V koncentraci 50 ug/.ml působí sloučenina na preparát uteru neošetrovaných krys, udržovaný noradrenalinem. Tento účinek odpovídá účinku 0,5 . ^g/ml inderalu [liisopropylammo--3-(l-naftyloxy)propan-2-0lu). Sloučenina je na pásky fundu žaludku krys předem ošetřených streptosotocinem v koncentraci 10 ug/ml neúčinné, v protikladu k 0,01 jxg/ml isoprenalinu, který vyvolává ochablost okolo 55 mm. Sloučenina neovlivňuje na páskách fundu žaludku neošeeřených krys . křivku účinku dávek iiso·.prenalinu ani v koncentraci 100 ug/ml. . To znamená, že sloučenina má při normálním testu slabý, při diabetickém testu silný β-blokující účinek.
Sloučenina prodlužuje hypoxii doby přežití o řádovou velikost.
Tachykardie způsobená isoprenalinem (1 /g/kg i. v.) je ovlivněna sloučeninou v malé míře. U myší bylo· po 5 minutách po i. v. aplikaci 10 . mg/kg naměřeno zvýšení frekvence srdečních ozvů o 10 %, během 5 . minut po i. v. aplikaci 100 mg/kg se srdeční frekvence snížila o 3 %.
Sloučenina vyrobená podle příkladu 5 vykazuje . následující . farmakologické účinky:
Z .rozdílů pD2 hodnot vypočítané . .průměrné hodnoty činí pro spirálu z diabetické aorty x = 1,25, u kontroly x — ' 0,57. . Sloučenina snižuje v koncentrací 50 .,/u>/ml účinek 0,001 aé^//^’1 isoprenalinu ze 16 mm.·. na 5 .mm. Použita . v .koncentraci 100 ug/ml úplně . ruší účinek . 0,001 //g/ml isoprenalinu, účinek . vyvolaný 0,01 /xg/m-l isoprenalinu snižuje ze .28 mm .na 19 mm.
Dále byly prováděny pokusy za účelem zjištění, . zda lze u .. spirálových preparátů aorty zvířat léčených streptosotocinem .a spontánně latentně diabetických odstranit inderalem kontrakci vyvolanou noradrenalinem. . Jako kontrola byla použita zvířata, u kterých se tato změna receptoru neobjevila. Bylo zjištěno, že u zvířat léčených předem . streptosotocinem . rozdíly v pD2 hodnotách křivky účinku dávek noradrenalinu (před . podáním a po podání inderalu) . byly: 1,035, Sx = 0,0829, t = 3,5885, p . < 0,01, n — 8. U nediabetických preparátů nebyla kontrakce způsobená noradrenalinem inderalem ovlivněna.
Bylo- také zkoušeno, jsou-li mezi sloučeninami podobnými chemickou strukturou /-blokujícím sloučeninám. . takové, které . by podobně jako inderal působily na spirálu aorty diabetických zvířat, aniž by podstatně ovlivnily normální β-účinky, tj. sloučeniny, pro . které jsou specifické v diabetických cévách vznikající „falešné“ β-účinky.
V následujících vysvětleních jsou sloučeniny podle vynálezu následovně zkráceny:
NP—18:
O- (3-piperidino-2-hydroxy Ί-propyl )-3,4-dimethoxy.fenylacetamidoximdihydrochlorld
NP—51:
dihydrochlorid O- (Bipiperidino-Z-hydroxy-l-propyl Jamidoximu kyseliny -nikotinové
Na spirále -aorty zvířat ošetřených streptosotocinem byl rozdíl (před podáním a po' podání 1 -ug/ml NP—18) -pD2 hodnot noradrena-linu 0,6422, Sx = 0,129, t = 4,9783, p < 0,01, n = 6. U neošetřených zvířat nezpůsobil noradrenalin žádný významný rozdíl pD2 hodnot před a po podání NP—18. Podobné - výsledky byly dosaženy i u NP—51. U skupiny léčené streptosotocinem je pD2 rozdíl - vyvolaný noradrenalinem (hodnoty před podáním a po· něm . NP—51) — 0,8196, Sx = 0,08155, t 10,0503, p < 0.001, n = = 6.
Bylo - zjištěno, že se definitivní -histologické změny nevytvoří, jestliže se počáteční změny - receptoru potlačí například NP—18 nebo NP—51. Část CFY krys (asi 60 °/o) použitých jako pokusná zvířata byla latentně diabetická, toto bylo možno prokázat pomocí zatížení cukrem. U části těchto 400 až 500 gramů - těžk^ý^^c^hi. zvířat byla prokazatelná diabetická makroangiopathie a mikroangiopathie.: Zvířata, která byla léčena již při dosažení - hmotnosti 200 g NP—18 nebo NP—51, nevykazovala až do dosažení hmotnosti 500 gramů - ještě žádnou mikroangiopathii a i makroangiopathie byla podstatně menší.
Dále-; mohlo· být konstatováno, že sice jak NP—18, tak i NP—51 potlačují u tracheí morčat působení isoprenalinu, avšak jejich tohoto - se týkající účinek je o 4 řádové jednotky menší než účinek inderalu. Zkoumané sloučeniny neměly žádný významný účinek na tlak krve, srdeční frekvenci, minutový objem a dp/dt hodnotu narkotizovaných Koček. Při zkoumání těchto parametrů ''neměly sloučeniny na účinek isoprenalinu žádný vliv, pouze v dávce . 100 ^g/kg způsobovaly bradykardii a pokles ' dp/dt hodnoty. Tento účinek byl přibližně tak veliký jako -účinek ·0,5 ^g/kg inderalu.
Na papilárním svalu koček je rozdíl v β-blokovacím účinku sloučenin obecného vzorce - I a inderalu asi 4 řádové jednotky. Na ileu morčat ovlivňovaly sloučeniny podle vynálezu účinek chloridu barnatého a metylcholinu teprve v dávce 50 až 100 ^g/ml. Schopnost myší zavěsit se na otáčející se tyč nebyla ovlivněna v dávce 10 mg/kg ip. ani NP—18 ani NP—51.
sledujících příkladů, aniž se -tím na ' tyto příklady omezuje.
Příklad 1
2,3 g sodíku se rozpustily -ve 200 ml absolutného alkoholu a roztok byl doplněn 13,6 gramu benzamidoximu. Z 9,3 g epichlorhydrinu a 8,5 g piperidinu se připraví známým způsobem 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan a jeho roztok vyrobený s 50 ml absolutního alkoholu se přikape k roztoku alkoholátu, zatímco tento vře. Reeakční směs se vaří 8 hodin při zpětném· toku, potom1 se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek -se doplní 100 ml 5% hydroxidu sodného a olejovitý produkt -se extrahuje benzenem. Po odpaření rozpouštědla se získá
9,2 g 0-(S-ppeldino^-hydLOxy-l-propyl)benzamidoximu.
Teplota tání: 97 °C (dilsoprqpy léte-r)
Analýza pro C15H2.3N5O2 (M = -277,35)
Vypočteno:
64,95 % C, 8,36 % H, 15,15 % N
Nalezeno:
64,69 % C, - 8,46 % H, 14,87 % - N
Dihydrochlorid produktu se může oddělit z roztoku připraveného s isopropanolem zaváděním plynného chlorovodíku nebo přídavkem alkoholické kyseliny solné. Teplota tání: 212 až 214 °C (isopropanol).
Analýza -pro CisHaNsOžClž (M = 350,29)
Vypočteno: -20,24 % Cl
Nalezeno: 19,90 % Cl
LD50: 70,5 mg/kg iv. (myš)
Sůl kyseliny nikotinové produktu se může utvořit v absolutním -alkoholu. Krystaluje při přídavku benzinu. Teplota tání: 112 °C (metyletylkaton).
Analýza pro C2iH2.aNdO-i (M = 400,46)
Vypočteno:
62,98 % -C, 7,05 % H, 14,00 % N
Nalezeno:
62,84 % C, 7,11 % H, 13,76 % N
Dihydrochlorid ukazuje v normálním testu slabý -α-blokující účinek, při testech na diabetes- silný β-blokující účinek.
Příklad 2
Způsobem popsaným, -v příkladu 1 se vyLDso hodnoty;
NP—18: 165- mg/.kg iv. (myš)
NP—51: 123 mg/,kg iv. (myš)
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou za použití nosičů a pomocných látek obvyklých v průmyslu výroby léčiv formulovat o isobě známým způsobem na tablety, dražé, injekce, kapsle a jiné preparáty - a - v této- formě používat ve farmacii.
Vynález, bude blíže vysvětlen pomocí ná204008 robí z ЗД-dimetoxyfenylacetamidoximu -a 3-pipendino-2-hyclroxy-l-chloipropanii O- (3-piperidiino-2-hyckoox-l-propyl )-3,4-dimethoxyfenylacetamidoximydrochlorid. Teplota- tání: 202—203 °C (absolutní alkohol)
Analýza pro C18H31N3O-1CI2 (M = 424,38) '
Vypočteno:
50,94 % C, 7,36 % H, 9,90 % N, 16,71 % Cl Nalezeno:
50,80- % ·C, 7,57 % H, 9,84 % N, 16,42 % Cl LD50 — 165 mg/kg iv. (mys).
Sloučenina ukazuje na spirále trachei a na -papilárnfm svalu .slabý ^-blokující účinek; - na papilárním svalu - je účinek - sloučeniny v koncentraci 100 ^g/ml roven účinku 0,,05 /xg/m.1 inderalu. Na fundu žaludku neovlivňuje -sloučenina v koncentraci 100 <g/ml účinek isoprenalinu, naproti tomu vzniká - na spirále aorty diabetického zvířete blokování větší o jednu řádovou jednotku.
P ř í - k 1 a d 3
Způsobem popsaným v -příkladu - 1 se ze
3,4-dimetoxyfenylacetamidoximu -a 3-(1,2,3,4-tetrahy dro-2-isochiinoly 1) -2-hydr oxy-1- -chlorpropanu vyrobí O-[3-(l,.2,3,4-tetrahydro-2-iscchmolyl) -2-hy dr oxy-l-pr opyl ] -3,4-dimctoxyftrlyiacetaIΏidoximdihydг□chlorid.
Teplota tání: 189 -°C (isopropanol)
Analýza pro C22H31N3O4CI3 (M = 472,40)
Vypočteno:
55,93 -% C, - 6,61 % H, 8,89 % N, 15,01 -% Cl
Nalezeno:
55,89 θ/o C, 6,82 % H, 8,64 % N, 14,75 % Cl P'íklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z
3,3-difenylamidoximíi kyseliny propionové a
3-piperidmo-2-hydroxy-l-chlorpropami -vyrobí O-(3-piperidiino-2-hydroxy-l-propyl )-3,3difenylamidoxim kyseliny tprqpionové ve formě - dihydrochloIidg.
Teplota tání: 228 až 230 °C (isopropanol)
Analýza pro C23H33N3O2CI (M = 454,42)
Vypočteno:
00,79 % C, 7,32 % H, 9,35. % N, 15,60 % Cl
Nalezeno:
00,45 % C, 7,25 % H, 8,94 % N, 15,79 % Cl
P říklad 5
Způsobem popsaným v příkladu 1 se z nikotinamidoximu - a 3-piperidino-2-hydroxy-l-chiorpropang vyrobí 0-(3-piperidino-2-hydroxy'--propynamidoxim - kyseliny nikotinové ve formě di·hdrιrxchlxridg.
Teplota tání: 204°C (absolutní 'alkohol)
Analýza pro C14H24N.1O2C12 (M — 351,27)
Vypočteno:
47,87 % C, 6,89 - % - H, 15,95- - % - N, 20,19 %- - Cl
Nalezeno:
47,59 % C, 7,00 % H, 15,64 % N, 19,89 % Cl
LD50 = 12.3 mg/kg iv. - (myš)
Produkt vykazuje při - normálním testu slabý ^-blokující účinek. Sůl kyseliny -nikotinové může krystalovat z etylacetátu.
Teplota - tání: 111 °C (etylacetát) Analýza - pro- C20H27N5O4 (M -- - 401,46)
Vypočteno:
59,83 % C, 6,77 % H, 17,44 % - N
Nalezeno:
59,80 % C, - 6,92 % H, '17,23 % - N
LD50: 250 mg/kg iv. (myš)
Na spirále aorty diabetických zvířat ukazuje -sloučenina silný ^-blokující účinek.
příklad - 6
10,45 g 3,4-dimetoxyfenylacetamidoximu se za tepla rozpustí ve 40 - ml 10% hydroxidu sodného·. Tento1 roztok se přidá při - teplotě místnosti za míchání ik 17,8 g 3-piperiri.no-2-hydгoxy-l-chlorpropanu. Roztok se přidá po kapkách během půl hodiny. Potom se reakční směs míchá 8 hodin při teplotě místnosti a potom -se nechá stát - přes noc. Olejovitý - produkt se ' -extrahuje benzenem, extrakt se suší síranem sodným - a -rozpouštědlo- se odpaří. - Odparek ss rozpustí v etylacetátu. Zaváděním plynného -chlorovodíku do -tohoto roztoku ,vdkrystaigje 10,5- g - O-(3-piperirino-2-hydгoxy-l-propyl) -3,4-dimetoxyfe.nylacetamidoximhyrrochioridu. Produkt je identický -s produktem· podle příkladu 2.
Teplota tání; 201 až - 203 °C.
P říkl ad 7
5,2 g :3,4-dimetOixyfenylacetamkloximu se při zahřívání rozpustí ve 40 ml 10% hydroxidu sodného. Roztok se během půl hodiny nakape při teplotě místnosti do roztoku 8,8 gramu _ 3-rpiperidino-2-hyd,roxx-l-chlorpropanu ve . 20 ml benzenu. Směs se míchá dodatečně při teplotě místnosti 8 hodin a potom se nechá stát přes noc. Potom se benzenová fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje benzenem. Spojené benzenové fáze se suší síranemsodným, potom se odpaří rozpouštědlo. Z odparku se · způsobem popsaným v příkladu · 6 vytvoří sůl kyseliny solné. Získaný O- (3-píp e i'ÍdmQ-2-hyyroxy-llpr 1) -3,4-dimetoxyfcnylacetamidoxim je identický s produktem · podle příkladu 2.
Příklad 8
5,2 g 3,4-rlmetQxyfenylaC'etamiroyimu se rozpustí ve směsi skládající se ze 40 ml 10% hydroxidu sodného· a 40 ml metanolu. Roztok se za · míchání přikape během půl hodiny k 8,8 g 3-piρeridlnQ-2-hydroxy--l-cУlQrpropanu. Směs se míchá 8 hodin při teplotě .místnosti a potom se nechá stát přes· noc. Metanol · se odpaří. Zbytek se zpracuje způhobem popsaným v příkladu 7 extrakcí benzenem, za· vzniku ^soli. Získaný O-(3-piperidinQ-2-hy(droxy-l-prQpyl)-3,4-dimetQyyfenylacetamid(QximdihydΓQchlQrid je identický s látkou z příkladu 2.
Příklad 9
K 2,72 g benzamidoximu se přidá 40 ml benzenu · s 0,8 g práškovitého hydroxidu sodného. Réakční směs se vaří za použití nástavce k odlučování vody jednu hodinu a během této se přikape roztok 4,5· g 3-piperidinQ-2-hydгoxy-l-cУlQrprQpanu. Po l2hodinovém· vaření se · odpaří rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 20 ml 10% hydroxidu sodného. Olejovitý produkt se extrahuje benzenem. Po odpaření benzenu se získá 3,6 g O- (3-piιperi(dino-2-hydroQy-l-pгQpyl) benzamldoximu, · který je identický s produktem, vyrobeným . podle příkladu 1.
Příklad 10
К · roztoku etylátu sodného, připraveného ze · 2,3. g i sodíku· a 200 ml absolutního alkoholu se přidá 15,5 g 4-cУlQrbenzam:idoximu. Ke směsí se při 0· až 10 °C přikape 9,3 g epichlorhydrinu. Várka se míchá při 0 až 10 QC 8 hodin l a potom se nechá stát . při stejné teplotě přes noc. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, k filtrátu se za míchání přikape 8,6 · g piperidinu. Směs se při teplotě místnosti míchá dalších 8 hodin, potom se povaří a rozpouštědlo se oddestíluje ve vakuu. Zbytek se doplní 50 ml 5% hydroxidu sodného 1 a olejovitý materiál se extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se suší síra nem sodným, potom . se · odpaří a· , zbytek se rozpustí v absolutním alkoholu. · Zaváděním plynného chlorovodíku · nebo · přidáním alkoholu okyseleného kyselinou solnou se · získá 11,0 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-lнpropy-j-4-chl·orbelnza.midoxiιmdihydrochlQridu.
Teplota tání: 215 až 217QC · (absolutní alkohol).
Analýza pro C15H24N3O2CI3 (M =-- 384,73)
Vypočteno:
46,83 % C, · 6,29 % H, 10,92 ·% N
Nalezeno: .
46,57 % C, 6,41 % H, 10,58 % N
Sloučenina ukazuje při normálním testu slabý, při diabetickém testu, silný (-blokující účinek.
P říila a li
Z fenylacetamirQyimu se · za použití dietylaminu jako· aminové složky vyrobí způsobem popsaným v příkladě 10 O- (3-dietylaminQ-2-hy dr oxy-l-propy 1) fenylacetamldQУimdiУydιrochlorid. ·
Teplota tání: 156 až 158 °C (isQprQpanQl)
Analýza· pro C15H27N3O2CI2 (M = 352,30)
Vypočteno:
51,14 % Č, 7,73 % H, 11,93 % N, 20,12 % Cl
Nalezeno: .
50,89 % C, 7,65 % H, 11,83 % N, 20,10 % Cl
P ř í k 1 a d 12
Z fenylacetamidoximu se za použití · piperidinu jako aminové složky · vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 O-(3-piperirinoi-2-hydroxy-l-rr opy 1) f enylacetamldoximrihyrrQcУlorlr.
Teplota tání: 198 až 200 °C (absolutní alkohol)
Analýza pro C16H27N3O2CI2 · (M —. 364,31 )
Vypočteno:
52,75 % C, 7,47 % H, 11,54 % · N, 19,47 % Cl
Nalezeno:
52,40 % C, 7,51 % H, 11,20 % N, 19,85 % Cl příklad 13
Ze 4-chlQгfenylacetamidQximu se za použití moríolinu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10- O-(313
-m-orfolino-2-hydroxy-l-propyl) -4-chlorfenylacetamido-ximdi'hydirochlorid.
Teplota tání: 175 až 178 °C (absolutní alkohol)
Analýza pro C15H24N3O3CI3 (M = 400,73)
Vypočteno:
44,96 % С, 6,00% H, 60,48 % N, 22,54. % Cl
Nalezeno:
45,20 % C, 6,10 % II, 10,52 % N, 26,50 % Cl
P Г í k 1 -a d 14
Z 3,3-difenylamidoximu kyseliny propionové se za použití isopropylaminu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenylamidoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu.
Teplota tání: 179 °C (směs acetonu a vody).
Analýza pro C21H31N3O2CI2 (M = 428,39)
Vypočteno:
C 58,87 % C, 7,29 % H, 9,81 % N, 16,55 % Cl
Nalezeno:
58,58 % C, 7,39 % H, 9,53 % N, 16,70 % Cl
LD50: 16,25 mg/kg iv. · (myš)
Sloučenina ukazuje na spirále aorty diabetických zvířat silný ^-blokující účinek.
příklad 15
Z 3,3-difenylamidoximu kyseliny propionové se za použití dietylaminu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným' v příkladu 10 0-(3-dietylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenylamidoxim kyseliny propionové ve farmě dihydrochloridu.
Teplota tání: . 225 °C (isopropanol)
Analýza pro C22H33N3O2CI2 (M = 442,42)
Vypočteno:
59,72 % C, 7,52 % H, 16,03 % Cl
Nalezeno:
59,68 % C, 7,55 % H, 16,07 % . Cl příklad . 16
Z 3,3-difenylamidoxim-u kyseliny propionové se za použití 2-metylaminoetanolu jako . aminové složky vyrobí O-[ 3-N-metyl-N-2- (hydroxyetyl)amino-2-hydroxy-l-pro- pyl]-3,3-difenylamidoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu.
Teplota tání: 175 °C (isopropanol)
Analýza pro- C21H31N3O3CI2 (M = 444,39)
Vypočteno:
56,78 % C, 7,03 % II, 9,45 % N, 15,96 % Cl
Nalezeno:
56,40 % C, 7,09 % H, 9,14 % N, 15,92 % Cl
LD50: 37 mg/kg i v. - (mys)
Sloučenina ukazuje na spirále aorty diabetických zvířat silný ,+blokující účinek.
příklad 17
Z 3,3-difenylamidoximu kyseliny propionové se za použití pyrrolidinu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 0-(3-pyιrroll·dino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenylamidoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu.
Teplota tání: 218 °C (isopropanol)
Analýza pro C22H31N3O2CI2 (M - = 440,40)
Vypočteno:
59,99 % C, 7,10 % H, 16,10 %' Cl
Nalezeno:
59,63 % C, 7,32 % H, 16,44 % Cl
Příklad 18
Z 3,3-difenylamidoximu kyseliny propionové se za použití piperidinu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-p:ropyl)-3,3-difenyIa.midoxim kyseliny propionové ve formě · dihydrochloridu. produkt je identický β produktem podle .příkladu 4 a· taje po překrystalování z isoprepanolu při 228 až 230 °C.
příklad 19
Z 3,3-difenylamidoximu kyseliny propionové se za použití heptametyléniminu jako aminové .složky způsobem popsaným v příkladu 10 vyrobí O-(3-heptametylénamino-2-hydroxy-l-pr opyl) -3,3-difenylamídoxim kyseliny propionové jako dihydrochloirid, který po překrystalování z isopropanolu taje při 233 °C.
Analýza pro C25H37N3O2CI2 (M = 482,48)
II
Vypočteno:
i 62,24 ' ' % C, 7,73 % H, 14,70 % Cl
Nalezeno:
61,94 % C, 7,70 % H, 14,74 % Cl
Příklad 20
Z 3,3-difenyla.midoximu kyseliny propionové se ža použití morfolinu jako> aminové složky ' vyrobí způsobem popsaným v příkladu 10 0-(3-morfolino-2-hydroxy-l-propyl]-3,3-diferjylamidoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu, který po překrystalování ' z isopropanolu taje při 225 °C,
Analýza pro C22H31N3O3CI2 (M = ' 456,40)
Vypočteno:
57,89 % C, 6,8'5 % H, 9,20 % ' N, 15,53 % Cl
Nalezeno:
57,66 ·% C, 7,13 % H, 8,95 % N, 15,15 % Cl
Přiklad 21
Z 1-naftylacetam-idoximu se za použití dietylaminu jako aminové složky vyrobí způsobem popsaným v · příkladu 10 0-(3-dietylamino-2-hydroxy-l-p:ropyl]-1-naftylacetamidoximhydrochlorid, který po překrystalování z ' absolutního alkoholu taje ' při 150 až 152 °C.
Analýza pro· ' C19H28N3O2CI (M = 365,89)
Vypočteno:
62,36 % C, 7,71 % H, 11,49 % N, 9,69 % Cl
Nalezeno:
62,07 · % ' C, 8,00 · % H, 11,29 % · N, ' 9,63 % Cl Příklad 22
Z l.-naftylacetamidoximu se za použití pipeirřdinu · jako' '' aminové složky vyrobí způsobem ' popsaným ' v příkladu 10 O-(3-piperidmo-2-hydιroxχ-l-'propyl)-l-naftylacet- amidoximihydrochlorid, který po překrystalování z absolutního alkoholu taje při 177 až 179 °C.i
Analýza pro· ' C20H28N3O2CI (M = ' 377,89)
Vypočteno:
63.57 '% ' ' C, 7,46 ' % H, 11,12 % N, 9,38 Oó Cl
Nalezeno:
63.58 Vo C, 7,59 % H, 11,47 % N, 9,60 '% ' Cl
Příklad 23
Ke směsi skládající se z 4,0 g benzamidoximu, 10 ml vody a 4,5 g epichlorhydrinu se při teplotě místnosti za míchání ' ' přidá během jedné hodiny ' 20 ml ' 10% ' · hydroxidu sodného. Směs se míchá 'další dvě hodiny, potom se doplní '4,5 ' g piperidinu a znovu se míchá 8 hodin. Potom se olejovitý preparát extrahuje benzenem. Po odpaření benzenového roztoku se získá 6,2 ' g '' O- (3-pipe'ridino-2-hydroxy-l-propyl) benzamidoximu, který je identický s produktem z příkladu 1.
P ř í k ' 1 a d ' 24
6,8 g benzamidoximu se rozpustí ve 40 ml 10% hydroxidu sodného a k roztoku se za míchání přidá 9,5 g epichlorhydrinu. Reakce je exotermní, proto se teplota udržuje vnějším chlazením na 30 až 35' °C. Směs se ' míchá dvě hodiny, ' potom se po kapkách přidá ' 8,6 ' g ' piperidinu. Po ' dalším dvouhodinovém míchání ' se ' olejovitý produkt extrahuje ' benzenem. Po ' odpaření benzenu se' získá ' 8,2 g'(H(3-piperidino-2-hydroxy-l-p.ropyl) benzamidoximu. ' Produkt ' je identický ' ' s produktem podle příkladu 1.
Příklad 25
6,8 g benzamidoximu se rozpustí ve 40 ml 10% hydroxidu sodného. K roztoku se za energického míchání přikape 9,5 g epichlorhydrinu ' ve . 20 ml 'benzenu. Směs se míchá 4 hodiny, potom' se doplní 8,6 g piperidinu a při teplotě místnosti se míchá dalších' ' 8 hodin. ' Potom se oddělí benzenová fáze· '' a· vodná fáze se extrahuje benzenem. Spojené 'benzenové roztoky se odpaří. ' Získá ' ' se O- (3-piperidino-2-hydroxy-l-prop у1 ) benzamidoxim, který je identický s ' produktem ' vyrobeným podle příkladu 1.
P ř í k 1 a d 26
6,8 'g benzamidoximu ' se ' rozpustí ve směsi sestávající ze ' 20 ml ' 10% hydroxidu ' sodného a 20 ml ' metanolu. Za ' míchání se 'po ' kapkách přidá ' 9,5 g epichlcrhydrinu. Pot-om' se směs míchá při teplotě ' místnosti dvě hodiny .a potom se doplní 8,6 g piperidinu. ' Várka se míchá dalších 8 hodin. Potom se metanol oddestiluje ve vakuu, olejovitá ' látka se extrahuje benzenem. Po odpaření benzenu se získá 7,2 g O-'(3-plperidi.no-2-hydroxy-1-propyl) benzamidoximu, který ' je identický s produktem vyrobeným podle příkladu
1.
P ř í k 1 a d 27
K roztoku 5,2 g 3,4-dimetoxyfenylacetamidoximu ve 20 ml dimet-lsulfoxidu se za míchání přidají 2,4 g terc.butylátu sodného. Potom se po kapkách přidají 3,0 g 'epichlorhydrinu a potom se směs míchá- ' při ' teplotě místnosti 2 ' hodiny. Po přídavku 2,5 g piperidinu v '60 ml '' 'acetonu ' se' várka míchá znovu 8 hodin a vaří se při zpětném toku, konečně se doplní 120 ml etylacetátu. Za204008 vedením plynného chlorovodíku vykrystaluje 4,4 g O-(3-pipeiridino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimetoxyfenylacetamidoximdihydrochloridu, který je identický s produktem vyrobeným podle příkladu 2.
Příklad 28
Z 2-fenylamidoximu kyseliny propionové a 3-pipe.ridinc-2-hydroxy-l-chlorpropanu se způsobem popsaným v příkladu 6 vyrobí O- (3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl J -2fenylamldoxim kyseliny propionové ve formě dihydrochloridu, který po prekrystalování z isopropanolu taje při 225 °C.
Analýza:
Vypočteno:
53,96 % C, 7,73 % H, 11,11 % N, 18,74 % Cl
Nalezeno:
54,27 % C, 8,00 % H, 10,86 % N, 18,45 % Cl
Příklad 29
Z 3-cyklOihexylamino-2-hydroxy-l-chlorpropanu [J. Org. Chem. 24, 615 (1959)] a amidoximu kyseliny nikotinové se způsobem popsaným^ v příkladu 6 vyrobí O-(318
-cyklohexylamino-2-hy droxy-l-propyl) amidoxim kyseliny nikotinové, který po překrystalování ze směsi benzenu a toluenu taje při 102 °C.
Analýza pro C15H2-1N1O2 (M = 292,37)
Vypočteno:
61,62 % C, 8,27 % H. 19,16 % N
Nalezeno:
61,44 % C, 8,23 % H, 18,89 % N
Příklad 30
1,38 g racemátu O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)benzarmdoximu a 1,16 g kyseliny d-kafrsulfonové se rozpustí ve 20 ml vroucího etanolu. Roztok .se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje nejdříve z butylacetátu, potom z etylacetátu. Získá se 0,4 gramů d-O- (3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) benzamidoximkafrsulfonanu, který taje při 132 °C.
Ze soli kyseliny ikafrsulfonové se obvyklým způsobem uvolní báze a z ní se potom získá sůl s kyselinou solnou. Hydrochlorid taje při 196 °C («) 559 nm = +6,3° (c — ^1 ve vodě).

Claims (8)

  1. předmět vynalezu
    1. Způsob výroby nových derivátů O-(3-amino-2-hydroxypropyl) amidoximu obecného' vzorce I, kde znamená
    R1 vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a
    R2 popřípadě hydroxylem nebo fenylem substituovaný alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenyl, nebo
    R1 a R2 spolu se sousedním atomem dusíku tvoří nasycený, heterocyklický kruh s 5 až 8 atomy uhlíku, který obsahuje popřípadě další heteroatomy, s výhodou kyslík nebo dusík a/nebo popřípadě je kondenzován s fenylovým kruhem,
    R3 popřípadě halogenem, Ci_4alkoxyskupinou, Cj-^alkylem substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenyl, naftyl, chinolyl, isochinolyl, pyridylT pyr.azolyl, na kteréžto skupině je popřípadě nekondenzován fenylový kruh, (I)
    R4 vodík, popřípadě halogenem nebo C|_5alkoxyskupinou substituovaný alkyl sl až 5 atomy uhlíku nebo C5_8cykloalkyl nebo fenyl, a m číslo 0, 1 nebo 2 n číslo 0, 1 nebo 2, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
    R3—ЧСН Jnl
    R4 (CH)n—C—N—OH
    I- I
    R5 NHž kde (П) význam R3, R4, R5, m, n je stejný jako shora, epichlorhydrin a amin obecného vzorce
    III,
    kde hn ) v7 . (lil) význam R1 a R2 je stejný jako shora, nechají navzájem v libovolném pořadí reagovat, popřípadě za meziizolace sloučenin obecného vzorce IV
    (IV) a získané sloučeniny obecného vzorce I se nechají popřípadě reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli a/nebo- se ze svých solí uvolní.
  2. 2. Z-působ podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, s výhodou ve vodě, organickém rozpouštědle, obsahujícím vodu nebo v reakčním prostředí obsahujícím jednu vodnou a jednu organickou fázi.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách mezi —10 až +140 °C.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující sc tím, že se pro tvorbu solí jako anorganická kyselina použije kyselina solná, fosforečná nebo sírová.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pro tvorbu solí použije kyselina nikotinová, maleinová, octová nebo opticky aktivní kyselina, s výhodou kyselina kafrsulfonová nebo vinná.
  6. 6. Způsob podle bodů 1 a 5, vyznačující se tím, že se sůl utvořená -s opticky aktiivní kyselinou překrystaluje z organického rozpouštědla, s výhodou etylaceitátu nebo butylacetátu.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 a 6, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce
    I uvolní ze svých solí a popřípadě se převedou v jiné své soli.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce
    II používá amidoxim kyseliny nikotinové a jako sloučenina obecného vzorce III piperldin.
CS775551A 1976-08-27 1977-08-24 Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime CS204008B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS785952A CS204009B2 (cs) 1976-08-27 1978-09-14 Způsob výroby nových derivátů O-(3-amino-2-hydroxypropyl)amidoximu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU76CI1682A HU177578B (en) 1976-08-27 1976-08-27 Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS204008B2 true CS204008B2 (en) 1981-03-31

Family

ID=10994625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775551A CS204008B2 (en) 1976-08-27 1977-08-24 Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5350131A (cs)
AT (1) AT355554B (cs)
AU (1) AU521432B2 (cs)
BE (1) BE858134A (cs)
CA (1) CA1077506A (cs)
CH (1) CH630344A5 (cs)
CS (1) CS204008B2 (cs)
DD (1) DD132433A5 (cs)
DE (1) DE2738589A1 (cs)
DK (1) DK150196C (cs)
ES (1) ES462346A1 (cs)
FI (1) FI68396C (cs)
FR (1) FR2362845A1 (cs)
GB (1) GB1582029A (cs)
GR (1) GR63623B (cs)
HU (1) HU177578B (cs)
IL (1) IL52804A (cs)
NL (1) NL187478C (cs)
NO (1) NO144793C (cs)
PL (1) PL107628B1 (cs)
SE (1) SE435280B (cs)
SU (1) SU730296A3 (cs)
YU (2) YU202377A (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
JPH01169445A (ja) * 1987-12-25 1989-07-04 Fuji Photo Film Co Ltd 焦点距離切換えカメラ
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GR63623B (en) 1979-11-27
IL52804A (en) 1981-06-29
HU177578B (en) 1981-11-28
NO144793B (no) 1981-08-03
DK150196C (da) 1987-07-06
JPS5350131A (en) 1978-05-08
DK150196B (da) 1987-01-05
IL52804A0 (en) 1977-10-31
FR2362845B1 (cs) 1981-01-09
SU730296A3 (ru) 1980-04-25
PL107628B1 (pl) 1980-02-29
FI68396C (fi) 1985-09-10
GB1582029A (en) 1980-12-31
SE7709482L (sv) 1978-02-28
FI772551A (fi) 1978-02-28
AU521432B2 (en) 1982-04-01
DD132433A5 (de) 1978-09-27
CH630344A5 (en) 1982-06-15
CA1077506A (en) 1980-05-13
FR2362845A1 (fr) 1978-03-24
JPS6216942B2 (cs) 1987-04-15
ATA605477A (de) 1979-08-15
FI68396B (fi) 1985-05-31
AT355554B (de) 1980-03-10
DE2738589A1 (de) 1978-03-02
ES462346A1 (es) 1978-06-16
NL187478C (nl) 1991-10-16
YU237782A (en) 1983-12-31
BE858134A (fr) 1977-12-16
AU2825477A (en) 1979-03-01
SE435280B (sv) 1984-09-17
NL7709276A (nl) 1978-03-01
NO144793C (no) 1981-11-11
DK379777A (da) 1978-02-28
NO772958L (no) 1978-02-28
YU202377A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
IL41825A (en) Pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS204008B2 (en) Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime
PT92041B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
JP2542218B2 (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
US3996279A (en) Novel 2-amino methyl-4,6-dihalogenphenol derivatives and methods for the preparation thereof
JPH0370698B2 (cs)
CA1233829A (en) Ether of n-propanolamine derivative
US4034011A (en) 1,1-Diphenyl-4-(substituted-amino)butanes
NO124309B (cs)
JP2730579B2 (ja) プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤
CA1123852A (en) Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体
US3175945A (en) Antihypertensive quaternary ammonium salts of 1:2:3:4-tetrahydroisoquinoline
US5198457A (en) Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones
KR810000431B1 (ko) 치환된 2-(2-하이드록시에틸)-테트라하이드로-1, 4-옥사진의 제조방법
CS204009B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů O-(3-amino-2-hydroxypropyl)amidoximu
NO123720B (cs)