PL106317B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 0-/3-amdno-2-hydroksy* propylo/-amidoksymu.* Stwierdzono, ze nowe "zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i R8 oznaczaja atom wodoru albo grupe cykloalkilowa, albo R2 i R8 Tazem z sasiadujacym atomem azotu tworza 5—8 czlo¬ nowy pierscien, który ewentualnie jest skonden¬ sowany z grupa fenylowa, R4 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo grupa alko- ksylowa grupe fenylowa, albo pirydylowa, R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo grupa alkoksylowa o 1—4 mach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach atomach wegla, lub grupa alkilowa o 1—4 ato- wegla, grupe cykloalkilowa albo fenylowa, a R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo. grupe fenylowa, zas m liczbe 0, 1 lub 2 i n liczbe 0, 1 lub 2, nie wplywaja w ogóle nie tylko nieznacznie na reakcje adrener- giczne zdrowych naczyn krwionosnych, natomiast wykazuja silne dzialanie na chorobowo zmienione na skutek cukrzycy receptory adrenergiczne. Dzia¬ lanie to objawia sie w pierwszym rzedzie jako selektywne dzialanie blokujace ^-receptory. Ze wzgledu na to nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie sa do leczenia cu¬ krzycowej choroby naczyn. Niektóre nowe zwiazki wykazuja dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi oraz blokujlace a-receptory.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania amido- ksymów o wzorze ogólnym 1, w. którym R2, R8, R4, R5, R6, m i n maja wyzej podane iznaozenie, oraz ich soli. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 2, w którym R4, R6, R6, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z aminami o wzorze ogólnym 3a wzglednie 3b, przy czyim R2 i R8 maja wyzej podane zna- io czende, a X oznacza atom chlorowca i otrzymane zwiazki o .wzorze ogólnym 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami w celu otrzymania soli i/albo z otrzy¬ manych soli uwalnia sie zasady.

Zwiazki o wzorze ogólnym 3a i 3b wytwarza sie w znany sposób droga reakcji amin z epichlo^ rohydryna.

Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym, w rozpusz¬ czalnikach organicznych zawierajacych wode, na przyklad w mieszaninach alkoholi-woda, albo w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w tem¬ peraturze —10 do 140°C.

Postepuje sie ewentualnie w ten sposób, ze z amidoksymów o wzorze ogólnym 2 w bezwodnym alkoholu tworzy sie sole z alkoholanami metali alkalicznych i wkrapla alkoholowy roztwór aminy o wzorze ogólnym 3a wzglednie 3b. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w temperaturze 0—100°C, przy mieszaniu. 106 317106 317 Wedlug innej formy wykonania sposobu wedlug wynalazku tworzy sie sole amidoksymów z wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, zwlaszcza wo¬ dorotlenkiem sodowym albo potasowym, w nie mieszajacych sie z woda rozpuszczalnikach orga¬ nicznych, na przyklad w benzenie, toluenie albo ksylenie. Tworzenie soli prowadzi sie w tempera¬ turze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i po¬ wstala wode oddziela powej destylacji. Nastepnie dodaje sie roztwór aminy o .wzorze ogólnym 3a wzglednie 3b i mie¬ szanine reakcyjna dalej ogrzewa.

Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie ewen¬ tualnie takze w srodowisku wodnym. W tym przypadku amidoksym rozpuszcza sie albo roz¬ prasza* w wodnym roztworze lugu i roztwór albo zawiesine dodaje podczas mieszania do aminy o wzorze ogólnym 3a wzglednie ab. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—60°C.

Do rozpuszczenia wzglednie rozproszenia amido- ksymir stosuje sie 5—20% wodny roztwór wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w mieszaninie wody i rozpusz¬ czalnika organicznego, na przyklad amine o wzorze ogólnym 3a wzglednie 3b rozpuszcza sie w alko¬ holu lub dioksanie i dodaje roztwór albo zawie¬ sine amidoksymu, przyrzadzone z wodnym roz¬ tworem! lugu. Nie odgrywa zadnej roli, który do którego ze skladników reakcji wkrapla sie; ko¬ lejnosc moze byc odwrócona.

Produkty reakcji oddziela sie w zwykly spo¬ sób. Przy stosowaniu wodnego srodowiska reakcji produkty oddziela sie przez krystalizacje albo ekstrakcje. Ze srodowiska rozpuszczalników orga¬ nicznych zwiazki krystalizuja albo oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przemywa woda i nastepnie ekstrahuje. Produkty reakcji mozna wyodrebniac takze w postaci soli, a z soli ewen¬ tualnie uwalnia sie zarody. Z wolnych zasad przez dodanie 1—2 .równowazników organicznego albo nieorganicznego kwasu wytwarza sie sól. Do wy¬ twarzania soli korzystnie stosuje sie uzywane w farmacji nietoksyczne kwasy.

Cukrzyca jest czestym schorzeniem przemiany materii, a glównym objawem jej jest zaklócenie równowagi weglowodanowej przemiany materii w organizmie. Cukrzycy towarzysza czesto chorobo¬ we zmiany ukladu naczyniowego, na przyklad zwezenie naczyn konczyn, chorobowe zmiany na¬ czyn dna oka itd. Do obnizania wysokiego poziomu cukru we krwi obok insuliny znanych jest wiele skutecznych srodków leczniczych, natomiast przy leczeniu wystepujacych razem z choroba zasad¬ nicza, cukrzycowych chorób naczyniowych za po¬ moca znajdujacych sie obecnie w handlu prepa¬ ratów uzyskuje sie bardzo skromne wyniki. kRo^ wodem tego jest fakt, ze z wystepowaniem cukrzycy zmieniaja sie adrenergiczne receptory naczyn krwionosnych i na skutek traktowania srodkami leczniczymi wystepuja reakcje adrener¬ giczne, które sa rózne od takich reakcji w przy¬ padku osób nie cierpiacych na cukrzyce (Nature New Biology 243, Nr 130,276 (1973); Szemtfzet 111, 23. (1974); Endocrinology 93, 752 (1973). a-recep- tory naczyn krwionosnych przeksztalcaja sie w 45 90 55 •5 *celu ilosciowego zwiekszenia przemiany materii w p-receptory. Za to przeksztalcenie receptorów od¬ powiedzialny jest wyzwalacz substancji modulu¬ jacej (Amer. J. PhysioL 218, 869 (1970). Po dodaniu tej substancji do narzadu wydzielajacego a-re- oeptory srodki a-adrenergiczne nie sa dluzej sku¬ teczne, poniewaz ct-receptor przeksztalcil sie w Preceptor. Pierwotna wrazliwosc na a^receptory wraca, gdy jednoczesnie podaje sie srodek blo¬ kujacy a-receptory.

W przypadku jakosciowej zmiany przemiany materii zarówno przy doswiadczalnie wywolanej, jak tez przy ludzkiejl cukrzycy, srodki a-adrener¬ giczne, na przyklad Noradrenalina, pozostaja da¬ lej czynne, jednak dzialanie ich rnozna podniesc za pomoca srodków blokujacych preceptory. * To jest pierwsza, zmiana funkcjonalna, która mozna wykazac w przypadku cukrzycy, a mianowicie w 24 godziny po podaniu Alloksanu (Heksahydropi- rymidynotetraonu). W przypadku cukrzycy jako punkt wyjscia zmian odgrywa role wadliwa prze¬ miana receptorów a i 0. To jest wywolane prawdo¬ podobnie przez powstawanie falszywej, rózniacej sie od pierwotnej substancji modulujacej.

Ogólne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 blokujace ^-receptory badano na wyizolowanym pierscieniu (tchawicy (J. Pharm. Exp. Therap. 90, 104 1947) oraz na miesniu brodawkowatym kota.

-Selektywne dzialanie blokujace preceptory bada¬ no na preparacie spiralnym aorty szczurów J. Phar- macoL £xp. Therap. 158, 531 (1967) w nastepujacy sposób: zwierzetomi otwarto klatke piersiowa, wy¬ jeto aorte i pocieto ja na spirale. Ruchy prosto wyciagnietych spirali rejestrowano na dwóch okopconych walcach za pomoca izotonicznego pisaka.

Na jednym walcu rejestrowano reakcje próby kontrolnej), a na drugim reakcje aorty szczura traktowanego Streptosotacyna (2-/3-nitrozo-3-me- tyloureido/-2^dezoksy-D-glikoza). Reakcje uwazano za pozytywna, gdy krzywe dozowania i dzialania Noradrenaliny (NA) nie ulegaly wplywowi bada¬ nej substancji ha preparacie kontrolnym, a jednak ulegaly wplywowi na aorcie cukrzycowej. Dziala¬ nie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 'wynalazku jest na ogól selektywne, co zaznacza sie tym, ze w próbie cukrzycowej wystepuje silne dzialanie blokujace preceptory, a w próbie nor¬ malnej w ogóle ono nie wystepuje albo tylko slabo.

Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku * wykazuja w próbie normalnej dzialanie blokujace a-receptory.

Typowy przedstawiciel zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, dwuchlorowodorek 0-/3-piperydyno-z-hydroksy-l-propyk>/-3,4-dwiime- toksyfenyloacetamidoksymu wykazuje nastepujace dzialania.

Oznaczono wartosc pDt, to znaczy ujemny lo- garytm dawki nalezacej do polowy maksymalnego dzialania. Obliczona z róznic wartosci pDt prze¬ cietna z pieciu nastepujacych po sobie pomiarów w przypadku spirali z cukrzycowej aorty wyno¬ sila x = l,31, natomiast wartosc zmierzona dla normalnej aorty wynosila x = 0,52. Przy tchawicy swinki morskiej 10 gamma badanej substancji106 317 oslabiaja do polowy dzialanie 0,01 gamma/iml Izoprenaliny (D,L-l-/3>4-dwuhydroksyfenylo/-2- nizopropyloaminoetanolu). Na macice szczurów traktowanych uprzednio Streptozotocyna zwiazek w stezeniu 100 gamma/ml jest nieskuteczny. Przy stezenia 50 gamma/ml zwiazek dziala na zapra¬ wiony Noradrenalina preparat macicy szczurów nde traktowanych. Dzialanie to odpowiada dziala¬ niu 0,5 nm/ml Inderalu (l-izopropyloaimino-3-1- -na£tyloksy/-propattial-2). Na pregi dna zoladka szczurów traktowanych uprzednio Streptozotocyna zwiazek iw stezeniu 10 gamima/fml jest niestoutczray w (przeciiwienstwie do 0,01 gamma/ml Izoprenaliny, która powoduje rozkurcz o 55 mm. W przypadku pasm dna zoladka nie traktowanych szczurów zwiazek wplywa- na krzywa dawkowania d dzia¬ lania IzoprenaMny niejednokrotnie w stezeniu 100 gamma/nil. Oznacza to, ze zwiazek w próbie normalnej wykazuje slabe, w próbie cukrzycowej silne dzialanie (blokujace ^-receptory.

Zwiazek przedluza czas przezycia niedoboru tlenu o rzad wielkosci.

Zwiazek w malej mierze wplywa na czesto¬ skurcz wywolany IzoprenaKna podana dozylnie w dawce 1 ng/kg. U myszy po uplywie 5 minut od dozylnego podania 10 mg/kg zmierzono wzrost czestosci uderzen serca o 10%; natomiast w 5 minut po dozylnym podaniu dawki 100 mg/kg zmierzono spadek czestosci uderzen serca o 3%.

Wytworzony wedlug przykladu V dwuchloro- wodorek amidoksymu kwasu 0-/3-piperydyno-2- -hydroksy-l-propylo/-nikotynowego wykozuje na¬ stepujace dzialania farmakologiczne.

Wartosci srednie obliczone z róznic wartosci pDi wynosza dla spirali z cukrzycowej aorty x = 1,25, a dla kontrolnej x ^ 0,57. Zwiazek w stezeniu 50 gamma/ml zmniejsza dzialanie 0,001 gamma/md Izoprenaliny z 16 na 5 mm.

Uzyty iw stezeniu 100 gamma/ml calkowicie znosi dzialanie 0,001 gamma/ml Izoprenaliny, a dziala¬ nie Izoprenaliny w stezeniu 0,01 gamma/ml 'zmniej¬ sza z 28 na 19 mm.

Poza tym przeprowadzono doswiadczenia, aby ustalic, ozy przy preparatach spirali aorty zwie¬ rzat traktowanych Streptozotocyna i zwierzat z samoistnie utajona cukrzyca skurcz wywolany Noradrenalina mozna usunac za pomoca Inderalu.

Do prób kontrolnych uzyto zwierzeta, u których nie wystepowala ta zmiana receptorów. Stwierdzo¬ no, ze u zwierzat traktowanych uprzednio Strepto¬ zotocyna róznice wartosci pD2 krzyweji dozowania i dzialania AfbradrenaHny, przed i po podaniu Inderalu, wynosily: 1,0335; Sx = 0,0829; t = 3,5885; p < 0,01; n = 8. W przypadku preparatów niecu- krzycowych Inderal nie mial wplywu na skurcz wywolany Noradrenalina.

Badano równiez, ozy wsród zwiazków pod wzgle¬ dem budowy chemicznej podobnych do substancji blokujacych ^-receptory znajduja sie takie zwiazki, które podobnie jak Inderal dzialaja na spirale aorty cukrzycowych zwierzat, nie wplywajac znacz¬ nie na normalne dzialania blokujace (l-receptory, to znaczy zwiazki, które sa specyficzne dla roz¬ wijajacego sie w cukrzycowych naczyniach krwio¬ nosnych „falszywego" (J-dzialania.

W ponizszych wyjasnieniach zwiazki wytwarzane - sposobem wedlug wynalazku oznaczono nastepu¬ jacymi skrótami: NP-18: dwiuchlorowodorek 0-/3-piperydyno-2-hydro- ksy-l^propylo/-3,4-dwiume4zoksyfenyoacetami- doksyimu NP-51: dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0- -/3-piperydyno-2-hydroksy-l-poopylo/Hniko- tynoweffo.

Przy spirali aorty zwierzat traktowanych Strep¬ tozotocyna róznica wartosci pDi, przed i po po¬ daniu 1 fig/ml NP-18, wynosila dla Noradrenaliny 0,6422. Sx = 0,129; t = 4,9783; p < 0,01; n = 6. W przypadku zwierzat nie traktowanych Noradrena- lina nie powodowala wyraznej róznicy wartosci pDt przed i po podaniu NP-18. Podobne wyniki otrzymano przy NP-51. U grupy zwierzat trakto¬ wanych Streptozotocyna róznica pDt spowodowana Noradrenalina, przed i po podaniu NP-51, wyno- sila 0,8196. Sx = 0,08155; t = 10,0503; p< 0,001; n = 6.

Stwierdzono, ze ostateczne zmiany histologiczne nie rozwijaja sie, gdy pierwotne zmiany recepto¬ rów zostana stlumione, na przyklad za pomoca NP-18 albo NP-51. Okolo 60% szczurów CFY uzytych jako zwierzeta doswiadczalne mialo ukryta cukrzyce, co mozna bylo udowodnic przez obciazenie cukrem. U czesci zwierzat o ciezarze 400—500 g dalo sie wykazac cukrzycowa makro i mokro-chorobe naczyn. Zwierzeta, które juz po osiagnieciu ciezaru 200 g traktowano zwiazkiem NP-18 albo NP-51 nie wykazywaly az do uzyska¬ nia ciezaru 500 g jeszcze mikrochoroby naczyn, a równiez makrochoroba naczyn byla znacznie mniejisza.

Dalej mozna bylo stwierdzic, ze wprawdzie za¬ równo NP-18, jak tez NP-51 wstrzymuja dziala¬ nie Izoprenaliny na tchawice swinek morskich, jednak ich odpowiednie dzialanie jest o okolo ^ cztery rzedy wielkosci mniejsze niz Inderalu.

Badane zwiazki nie wykazywaly u uspionych kotów wyraznego dzialania na cisnienie krwi, czestosc uderzen serca, objetosc minutowa i war¬ tosc dp/dt. Przy badaniu tych parametrów zwiazki 45 nie mialy wplywu na dzialanie Izoprenaliny, je¬ dynie w dawce 100 mj/kg powodowaly zwolnienie czynnosci serca i spadek wartosci dp/dt. Dzialanie to bylo mniej wiecej tak duze, jak Inderalu w dawce 0,5 fig/kg. 54 Równiez w przypadku miesnia 'brodawkowatego kotów róznica dzialania blokujacego ^-receptory zwiazków o wzorze ogólnym 1 i Inderalu wynosi okolo cztery rzedy wielkosci. Przy jelicie kretym swinek morskich zwiazki otrzymywane sposobem 55 wedlug wynalazku wplywaja na dzialanie chlorku barowego i acetylocholiny, dopiero przy dawce 50—100 mg/kg. Na sile myszy przypietych klam¬ rami do obracajacego sie preta nie wplywal pre¬ parat ani NP-18 ani NP-51 w dawce 10 mg/kg podanej dootrzewnowo. 60 Wartosci LDW: NP-18: 165 mg/kg dozylnie dla myszy NP-51: 123 mg/kg dozylnie dla myszy. 45 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole prze-7 106 317 8 prowadza sie w znany sposób, przy zastosowaniu nosników i substancji pomocniczych uzywanych w przemysle srodków leczniczych, w tabletki, dra¬ zetki, plyny iniekcyjne, kapsulki i inne preparaty i w tej postaci stosuje w farmacji.

Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. 2,3 g sodu rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego alkoholu i dodaje 13,6 g benzamidoksymu. Z 9,3 g epichlarohydryny i 8,5 g piperydyny przygotowuje sie w znany sposób 3-piperydyno-2-hydroksy-l-chloropropan, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego alko¬ holu i tak otrzymany roztwór wkrapla sie do wrzacego roztworu alkoholanu. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 8 godzin, potem saczy i roz¬ puszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem.

Do pozostalosci dodaje sie 100 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego, a oleisty produkt ekstra¬ huje benzenem. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie 9,2 g 0-/3-piperydyno-2-hydro- ksy-l-propylo/-benzamidotosymu o temperaturze topnienia: 97°C, po krystalizacji z eteru dwuizo- propylowego.

Analiza QiHbN«0* c mol. = 277,35 wyliczono: C = 64,95% H = 8,30% N = 15,15% znaleziono: C = 64,69% H- 8,46% N = 14,87% Dwuchlorowodorek produktu otrzymuje sie przez przepuszczanie przez jego izopropanolowy roztwór gazowego chlorowodoru albo przez dodanie do tego roztworu alkoholowego roztworu kwasu solnego.

Temperatura topnienia dwuchlorowodorku wyno¬ si: 212—214°C, po krystalizacji z izopropanolu.

Analiza CuH^NfOiCl, c. mol. 350,29 wyliczono: Cl =20,24% . znaleziono: Cl = 19,90% LDfee: 70,5 mg/kg dozylnie dla myszy Sól .produktu z kwasem nikotynowym wytwarza sie w absolutnym alkoholu. Krystalizuje ona po dodaniu benzyny. Temperatura topnienia wynosi: 112°C, po krystalizacji z metyloetyloketonu.

Analiza dH^N/D* c. mol 400,46 wyUczono: C* 62,98% H = 7,05% N= 14,00% znaleziono: C = 62,84°/0 H = 7,ll% N= 13,76% Dwuchlorowodorek wykazuje w próbie normal¬ nej slabe dzialanie blokujace a-receptory, a w próbach cukrzycowych silne dzialanie blokujace a-receptory.

Przyklad II. W sposób opisany w przykla¬ dzie I z 3,4^wuinetoksyfenyloace*anikk>)2symu i 3^pexyidyno-2-hydroksy-l-chloropropanu wy¬ twarza sie dwuchlorowodorek 0-/3-piperydyno-2- -hy»diotey-l^ropylo/-3,4-dwumetoksyfenyloaceta- midoksyimu o temperaturze topnienia 202—203°C, po krystalizacji z absolutnego alkoholu.

Analiza C^HuNiOiCli c. mol. — 424,38 wyliczono: C=* 50,04% H ^ 7,36% N = 9,90% Cl =16,71% znaleziono: C = 50,80% H = 7,57% N = 9,84% a = 16,42% LIW 165 mg/kg dozylnie dla myszy. .

Zwiazek wykazuje na spirale tchawicy i miesien brodawkowaty slabe dzialanie blokujace precep¬ tory. Zwiazek w stezeniu 100 ng/ml dziala na miesnie brodawkowate tak samo jak Inderal w stezeniu 0,05 pg/ml. W przypadku dna zoladka zwiazek w stezeniu 100 |ig/ml nie wplywa na dzialanie Izoprenaliny, natomiast iw przypadku spirali aorty cukrzycowego zwierzecia wystepuje hamowanie o rzad wielkosci.

Przyklad III. W sposób opisany w przykladzie I wytwarza sie z 3,4-dwumetoksyfenyloacetamWo- lf ksymu i 3-/l,2,3,4HCzterowodoro-2-izochinolilo/-2- -hydroksy-1-chloropropanu, dwuchlorowodorek O- ^-/l,2,3,4HCzte«)wodoro-fl-izoebino^ -1-propylo]-3,4Hdwume4oksy 0 temperaturze topnienia 189°C po krystalizacji z izopropanolu.

Analiza CnHti^0^12 c. mol = 472,40 wyliczono: C = 55,93% H = 6,61% N = 8,89% Cl = 15,01% znaleziono: C = 55,89% H = 6,82% N = 8,64% Cl = 14,75% Przykad IV. W sposób opisany w przykla¬ dzie I iwytwarza sie z amidoksymu kwasu 3,3- -•dwufenylopropionowego i 3-piperyriyno-2-hydro- ksy-1-chloropropanu dwuchlorowodorek amidoksy- mu lowasu 0-/3-piperydyno-2-hy«iroksy-l-propyk)/ /-3,3-dwufenylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 228—230°C po krystalizacji z izopropanolu.

Analiza C„H,jLNtO,Cl c. mol. — 454,42 wyUczono: C = 60,79% H = 7,32% N = 9,25% ^ Cl = 15,60% znaleziono: C = 60,45% H = 7,25% N = 8,94% Cl = 15,79% Przyklad V. W sposób opisany w przykladzie 1 wytwarza sie z amidoksymu kwasu nikotyno- wego i 3-piperydyno-2-hydroksy-l-chJoropropanu dwuchlorowodorek amidoksymu 'kwasu 0-/3-pipe- rydyno-2-hydroksy-l-propylo/-nikotynowego o tem¬ peraturze topnienia 204°C po krystalizacji z abso¬ lutnego alkoholu. 4q Analiza CmHmNjOjCI c. mol. = 351,27 wyUczono: C = 47,87%" H = 6,89% N = 15,95% Cl = 20,19% znaleziono: C = 47,59% H = 7,00% N = 15,64% Cl =* 19,89% tf LD50: 123 mg/kg dozylnie dla myszy. Produkt wykazuje w. próbie normalnej slabe dzialanie blokujace preceptory.

Sól kwasu nikotynowego mozna krystaUzowac z .octanu etylu. Po krystalizacji jej temperatura so topnienia: 111°C.

Analiza C^H^NsC^ c. mol = 401,46 wyUczono: C = 59,83% H = 6,77% N - 17,44% znaleziono: C = 59,80% H = 6,92% N - 17,23% LD»- 250 mg/kg dozylnie dla myszy. Zwiazek 55 wykazuje silne dzialanie blokujace ^-receptory na spirale aorty cukrzycowych zwierzat.

Przyklad VL 10,45 g 3,4-dwumetoksyfenylo- acetamidoksyimu {rozpuszcza sie na cieplo w 40 ml % lugu sodowego. Roztwór ten dodaje sie w eo pokojowej temperaturze, przy mieszaniu, do 17,8 g 3-piperyldyno-2-hydroksy-l-chloropropanu.

Roztwór ten wkrapla sie w czasie pól godziny.

Potem mieszanine reakcyjna miesza sie przez .8 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia przez noc. Oleisty produkt ekstrahuje sie benze-t 106 317 18 nem, ekstrakt suscy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje ro^raszczalnik.

Pozostalosc po destylacji ro^uszcza sie w octa¬ nie etylu. Przez wprowadzenie do roztworu gazo¬ wego chlorowodoru wjfcrystalizowuje 10,5 g dwu- , chlorowodorku 0-/3-piperydyno-l-hydroksy-l-pro- pykV-3,4-dwumetoksyfenyloacetsniidoksymu. Pro¬ dukt ten Jest identyczny z produktem otrzymanym w przykladzie n. Jego temperatura topnienia wynosi201—203°C u Przyklad VIL 5,2 g 3,4-dwumetoksyienylo- acetamidoksymu rozpuszcza przy podgrzaniu w 40 ml 10% lugu sodowego. Roztwór ten wkrapla sie w czasie pól godziny m temperaturze poko¬ jowej do roztworu 8,8 g 3-piperydyno-2-hydroksy- M -1-chloropropanu w 20 ml benzenu.

Mieszanine miesza sie nastepnie w czasie 8 go¬ dzin iw temperaturze pokojowej, a potem zostawia przez noc do odstania. Oddziela sie warstwe ben¬ zenowa. Wodna waistwe ekstrahuje sie benzenem. n Polaczone warstwy benzenowe suszy sie aad siar¬ czanem sodowymi po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik. Z pozostalosci po destylacji otrzymuje sie, .w sposób opisany w przykladzie VI, sól z kwasem solnym. Otrzymany 0-/3-piperydyno-2- n -hydroluy-l-propylo/-3,4-dwtunetotayfenyloaceta- mhloksyui Jest identyczny z produktem otrzyma¬ nym wedlug przykladu n.

Przyklad VHL 5,2 g 3-4-dwumetoksyfenylo- acetamkloksymu rozpuszcza w mieszaninie, skla- n dajacej sie z 40 ml 10% lugu sodowego i 40 ml metanolu. Roztwór ten wkrapla sie, przy miesza¬ niu, w czasie pól godziny do 83 g 3-piperydyno- -2-hydroksy-l-chloropropanu. Mieszanine miesza sie nastepnie przez 8 godzin w temperaturze po- M kojowej i pozostawia przez noc do odstania. Me¬ tanol oddestylowuje sie.

Pozostalosc przerabia sie w sposób opisany w przykladzie VII, przez ekstrakcje benzenem i wy¬ tworzenie soli. Otrzymany dwuchlorowodorek 0- ^ -/3-piperydyno^-hydrok«y-l-pxopylo/^,4-dw4nneto- ksyfenyloacetamidoksymu Jest identyczny z produk¬ tem wedlug przykladu II.

Przyklad IX. Do 2,72 g benzamidoksymu do¬ daje sie 40 ml benzenu i 0,8 g stalego wodoro- a tlenku sodowego w postaci pylu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie jtedna godzine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i nasadka do oddzielania wody, wkraplajac do niej w tym czasie 4,5 -g 3-piperydyno-2-hydroksy-l-ohloropropanu w 10 ml M benzenu.

Po 12 godzinnym wrzeniu oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik, a do pozostalosci dodaje 20 ml 10% lugu sodowego. Oleisty produkt ekstrahuje sie ben¬ zenem. Po oddestylowaniu benzenu otrzymuje sie K 3,6 g 0-/3-pip€rydyno-2'hydroksy-l-propylo/-benea- midoksymu, który jest identyczny z produktem wytworzonym wedlug przykladu L Przyklad X. Z amddoksyinu kwasu 2-feny4o- propionawefo i 3-piperydyno-2-hydroksy-l-chloro- M propanu wytwarza sie, w sposób opisany w przy¬ kladzie VI, dwuchlorowodorek amidoksymu kwasu 0-/3^iperydyno-2-hydroksy-l-propylo/-2-fenylopro- pkraowego, który po przekrystaUzowaniu z izo- propanolu topnieje w temperaturze 225°C. • m AnaUca wyUczono: C-53,96% H = 7,73% N»* 11,11% Cl -18,74% znaleziono: C- 54,27% H = 8,00% N« 10,86% Cl- 18,45% Przyklad XL Z 3-cjfck>hefcaylaam4no-2-hy ksy-l-chloropropsnu i emidoksymu kwasu nikotynowego wytwarza sie, w sposób opisany w przykladzie VI, amido- ksym kwasu 0-/3-cyUoheksyloamino-2-hydroksy- -1-propylo/nikotynowego, który po przekrystaliso- waniu z mieszaniny benzen-taluen topnieje w tem¬ peraturze 102°C Analiza C,AiN wyliczono: C- 61,82% H = 8,27% N = 19,16% znaleziono: C = 61,44% H-8,23% N-18,89% Przyklad XII. 1,38 g racemicznego 0-/3-pt- perydyno-2-hydr^y-l-propylo/4t)enzamidoksymu i 148 g kwasu d-kamforosulfonowego rozpuszcza sie w 20 ml /wrzacego etanolu i roztwór zageszcza sie pod snniejszonym, cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie najpierw z octanu butylu, a po¬ tem z octanu etylu.

Otrzymuje sie 0,4 g kamforosulfomanu d-0-/3- ^iperydyno-2-hydroksy-l^)ropylo/-benzamidoksy- mu, który topnieje w temperaturze 132°C.

Z soli kwasu kamforosulfonowego uwalnia sie zasade w siany sposób i nastepnie tworzy z tego sól z kwasem solnym. Chlorowodorek topnie¬ je w temperaturze 196°C. [a] 559 nm-s+6,30 (c- 1% w wodzie).

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 0-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksyinu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 i Ra oznaczaja atom wodoru albo grupe cykloalkilowa, albo Rf i R*, razem z sasiadujacym atomem azotu tworza 5—8 czlonowy pierscien, który ewentualnie Jest skon¬ densowany z grupa fenyIowa, R4 oznacza ewen¬ tualnie podstarwiona atomem chlorowca albo grupa alkoksylowa, grupe fenylowa, albo pirydylowa, R* oznacza atom wodoru, ewentualnie podstarwiona atomem chlorowca, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, ^upa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa albo fenylowa, a R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo fenylowa, zas m liczbe 0, 1 lub 2 i n liczbe 0, 1 albo 2, oraz ich soH, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze ogólnym 2, w. którym R4, Rf, Ra, m i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z aminami o wzorze ogólnym 3a wzglednie 3b, w którym R* i RP maja wyzej podane zna¬ czenie, a-X oznacza atom chlorowca i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole z nieorganicznymi albo orga¬ nicznymi kwasami i/albo z otrzymanych soli uwalnia sie zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie106 317 11 w wodzie, organicznym rozpuszczalniku, zawiera¬ jacym wode, albo w srodowisku reakcji, zawie¬ rajacym faze wodna i organiczna. 12

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —10 do +140°C. RMCHfc (CMU-C-NH2 . | | II /** \ r6 Rt *i n-CH7-CH-CH2-NT l OH R3"'' WZÓR R4-(CH)m-(CH)n-C-NH3 R5 r6 N-OH WZÓR 2 X-CH2-CH-CH2-N } | XR3-' OH WZÓR 3a R2- CH2—CH-CH2-N^ ) O WZdR 3b ZP Koszalin D-1619 95 egz. A-4 Cena 45 zl