KR20040089102A - 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 - Google Patents
카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 카르복사미딘 유도체를 함유하는 약제의 조성물에 대한 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료를 위한 약제의 조성물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
유사한 구조의 화합물은 WO 97/16439에 개시되어 있다. 이들 화합물은 생리학상의 스트레스에 노출된 세포에서 분자 샤프롱 익스프레션(chaperon expression), 또는 분자 샤프롱 활성도를 증가시킨다. 이 특성 때문에, 이들은 샤프롱 시스템의 기능과 관계하는 질환의 치료에 유용하다.
혈관 내피 세포에 대해 유사한 구조의 화합물이 갖는 보호 및 재생 효과는 WO 98/06400에 개시되어 있다. 이들 화합물은 국소 빈혈에 의해 야기된 손상의 예방 및 심장 혈관 및 뇌 혈관 질환의 치료에 주로 유용하다.
(약제적으로 유효한 화합물)
본 발명은 혈관 질환의 치료에 유용한 약제적으로 유효한 하이드록실아민 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 혈관 질환 또는 혈관 장해와 관계가 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 이용되는 의약품의 생산을 위한 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물, 상기 화합물의 염 및 광학 활성 형태의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자를 갖는 N-옥사이드 구조를 갖고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
z는 0 또는 1이고,
X는 일반식(I)의 화합물에 있어서는, 할로겐 원자 또는 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
X는 일반식(II)의 화학식에 있어서는, 산소 원자를 의미하고,
R3는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고,
Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,
단, R4및 R5가 동시에 수소 원자인 경우, Y는 하이드록시기가 아니고,
일반식(I) 및 (II)의 화합물에 있어서, Y는 할로겐이 아닌 경우,
a) R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는
b) A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고, 및/또는
c) Z는 1이고,
일반식(I)의 화합물에 있어서, X가 할로겐이고, Y가 하이드록시 또는 아실옥시인 경우,
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고,
일반식(III)의 화합물에 대하여, R1및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하는 경우, A는 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 환 또는 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기이고, 또는 N을 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환인 경우, R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
본 발명자들은 인용 문헌에서 설명된 하이드록실아민 유도체가 바람직하게는 상기 일반식(I), (II) 및 (III)에 따른 방식으로 화학적으로 개질될 때,
1) 치환기로서 하이드록실아민부에 연결되는 아미노프로필기의 프로필렌기에 할로겐 원자가 도입되고, 및/또는
2) N-옥사이드는 분자의 말단기에서의 질소 원자, 즉, 상술의 아미노프로필기의 프로필렌기에 연결되는 질소 원자 및/또는 분자의 헤테로 방향족 환에 위치하는 질소 원자 상에 형성되고,
다음에, 얻어지는 생성물은 이 목적에 유용하다고 알려져 있는 공지의 화합물보다 혈관 질환에 대한 보다 유리한 약리적 특성을 훨씬 많이 소유하는 하이드록실아민 유도체인 것을 발견하였다. 즉, 이들 화합물의 효과는 유사한 목적에 사용되는 공지의 종래 화합물의 것보다 보다 강하다. 그러므로, 이들은 혈관 질환 또는 혈관 장해와 관계가 있는 질환의 치료 또는 예방에 유효 성분으로서 특히 유용하다.
이 관찰에 기초하여, 본 발명은 혈관 질환 또는 혈관 장해와 관계가 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 이용되는 의약품의 생산을 위한 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물(R1, R2, R3, A, X, Y, n 및 z는 상기와 마찬가지이다)의 용도 및 상기 화합물의 염 및 광학 활성 형태의 용도에 관한 것이다.
일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 상당부는 신규의 화합물이다.
신규의 화합물은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염이다.
상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
z는 0 또는 1이고,
X는 할로겐 원자 또는 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,
단, R4및 R5가 동시에 수소 원자이면, Y는 하이드록시기가 아니고,
a) Y가 수소, 및/또는 X가 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 상기의 의미를 갖는다)인 경우,
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는
A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고, 또는
b) X가 할로겐이고, Y가 하이드록시 또는 아실옥시인 경우,
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
신규의 화합물은 일반식(II)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염이다.
상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기를 나타내고, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
z는 0 또는 1이고,
X는 산소 원자를 나타내고, R3는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고,
Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,
단, Y가 할로겐이 아닌 경우,
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는
A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는다.
신규의 화합물은 일반식(III)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염이다.
상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는
R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기를 나타내고,
또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
z는 0 또는 1이고,
단, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하는 경우, A는 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 환 또는 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고,
A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 N을 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환인 경우, R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
본 발명은 상기 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 유효 성분으로서 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, A, X, Y, n 및 z는 상기규정된 바와 같다), 또는 이들 입체 이성질체, 또는 이들의 염을 함유하는 의약품에 관한 것이다.
본 발명의 하기의 화합물이 특히 바람직하다:
1. N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘
2. N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드
3. N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-N'-n-부틸-피리딘-1-옥사이드-4-카르복사미딘
4. N-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]-3-니트로-벤지미도일-클로라이드 디하이드레이트
5. 2-클로로-N-[3-(4-옥시도-4-모르폴리닐)프로폭시]-벤지미도일 클로라이드
6. (R,S)-5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
7. 5,6-디하이드로-5-[(4-벤질-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
8. (R) 또는 (S)-5,6-디하이드로-5-[(2-옥소-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
9. (+)-5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
10. (R) 또는 (S)-5,6-디하이드로-5-[(1-옥시도-1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
11. 5,6-디하이드로-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
12. N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-3-벤지미도일-클로라이드 하이드로클로라이드
13. N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미드
본 발명의 화합물의 생물학적 효과를 하기의 실험으로 테스트하였다:
내피 세포 배양에서의 상처 이동 검정법(wounding migration assay)
인간 제정맥 내피 세포(HUVEC)의 상처난 단층에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 세포 배양 시스템(인 비트로)에서 검토하였다. 합류점에 도달한 이후에, Yamamura 외(J. Surgical Res. 63, 349-354,1996)의 방법에 따라 HUVEC 세포에 상처를 입혔다. 상처난 후에, 10-6M 농도의 시험용 활성 작용제의 비존재 및 존재하에서 이동된 세포의 수를 24시간 컴퓨터 이미지 분석을 사용하여 기록하였다. WO 98/06400 공보에 설명된 유효 성분, 즉 5,6-디하이드로-5-(1-피페리디닐)-메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진을 기준 화합물로서 사용하였다. 얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
(표 1)
하기에 있어서, 본 발명자들은 랫트 혈관에 대해 인 비트로 실시되는 혈관 완화 효과의 테스트의 결과, 및 또한 흉부 대동맥의 형태학적 결과를 나타낸다.
생후 3달된 유전학적으로 고장성(hypertonic)의 (SH) Wistar Okamoto 랫트를 1개월간 다양한 테스트 화합물로 테스트하였다. 이후 기능적 및 형태학적 테스트를 실시하였다.
SH 랫트의 흉부 대동맥에 대한 본 발명의 화합물의 혈관 완화 효과(인 비트로 테스팅)
문헌 [Japna J. Pharmacol., 59,339-347(1992)]에 공지된 방법으로 테스트를 실시하였다. SH 랫트를 넴부탈(Nembutal)(40㎎/㎏, i.p.)로 마취한 후, 흉부 대동맥을 제거하여, 산소로 처리(95% O2+ 5% CO2)된 Krebs-Henseleit 용액 중에 위치시켰다. 용액의 조성물(mM): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl22,52, MgSO41,64, NaHCO324,88, KH2PO41,18, 글루코오스 5,5. 3-㎜-길이의 대동맥 환을 37℃의 20㎖ 기관 욕(organ bath)에 현탁시켰다. 정지 장력은 1g으로, 균형을 전체적으로 유지하였다. 1시간의 균형 동안, 매체를 20분마다 바꾸었다. 혈관을 10-6M의 메톡사민(최대 수축의 약 80%)으로 수축시켰다. 최대 수축에 도달한 후에, 본 발명자들은 아세틸콜린(Ach)(10-6- 10-4M)의 효과로서 얻어지는 혈관 확장을 테스트하여, 혈관 벽의 내피의 상태에 대해 알 수 있다. 등척성 변형 게이지(isometric strain gauge)(SG-01D, Experimentia Ltd)로 수축력을 측정하여, OH-850 다용도 기록계(Radelkis)에 기록하였다. 현 시점에서 다시, WO 98/06400에 개시된 5,6-디하이드로-5-(1-피페리디닐)-메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진을 기준 화합물로서 사용하였다. 이들 테스트의 결과를 표 2에 요약한다.
(표 2)
SH 랫트의 흉부 대동맥에 대한 본 발명의 화합물의 혈관 완화 효과(인 비트로 테스팅)
표에 나타나는 바와 같이, 본 발명자들은 비처리된 고장성 동물의 경우에서 30%의 완화 감소를 기록하였고, 이것은 고장성 유도된 내피 손상의 결과이다. 테스트 화합물은 혈관의 완화 특성을 현저하게 향상시켰고, 이것은 내피의 향상된 기능의 결과이고, 내피 관련 완화 요소의 상대적 증가 때문이다.
전자 현미경 검사를 통한 흉부 대동맥의 형태학적 테스팅
테스트를 문헌(Br. J. of Pharmacol., 1995; 115,415-420)에 공지된 절차에 따라 실시하였다. 1㎟의 대동맥 벽 단편을 랫트의 흉부 대동맥으로부터 절단한후, 2시간 동안 실온에서 2.5%의 글루타랄데히드(glutaraldehyde)로 고정하였다. 이어서 이들을 1시간 동안 1%의 오스뮴 테트록사이드로 후 고정하였다. 그 후, 조직 단편을 에탄올로 탈수하여, 듀큐판(Durcupan) ACM에 삽입하였다. 샘플을 히타치 7100 전자 현미경에 기록된 이미지에 기초하여 정성적으로 평가하였다. 테스트 결과를 표 3에 나타낸다.
(표 3)
SH 랫트의 흉부 대동맥에 대한 본 발명의 화합물의 전자 현미경 조사(형태학적 테스팅)
다양한 테스트 화합물을 통한 치료에 의해 고장성 유도된 내피 손상을 치료하는 정도, 즉, 관찰된 재생 활동의 정도에 따라, 형태학적 테스트의 결과를 1 내지 5의 눈금을 표시한다. 눈금에 있어서, 1은 재생이 전혀 관찰되지 않는 경우를 의미하는데 사용되고, 2는 미약, 3은 평균, 4는 양호, 및 5는 강한 재생을 의미한다.
비처리된 대조군과 비교할 때, 본 발명의 화합물로 치료한 후에 상당한 보호및 재생 효과가 관찰되었다. 치료에 의해, 얇게 새로이 형성된 층이 상처난 내피 하층을 피복하고, 이것은 활성 원자핵 및 풍부한 세포질을 구비한 세포를 함유하였다. 테스트된 분자의 대부분의 경우에서 재생은 매우 효과적인 것으로 나타났다.
Y가 할로겐 원자인 일반식(I)의 화합물을 Y 치환기로서 하이드록시기를 함유하는 적합한 화합물을 할로겐화함으로써 제조한다. 본 발명의 다른 화합물을 WO 97/16439 및 WO 98/06400에 공지된 절차에 따라 공지된 방법에 의해 제조한다. 특정 화합물의 제조 방법은 실시예에 예시된다.
본 발명의 조성물을 사람과 동물 치료에 일반적으로 사용되는 고체 또는 액체 형태로 제조할 수 있다. 경구 투여에서는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 그래뉼, 캡슐, 용액 또는 시럽, 직장 투여에서는 좌약, 및 비경구적 투여에서는 동결건조된 또는 비 동결건조된 주사제 또는 수액을 공지의 제조 방법으로 제조할 수 있다. 경구 조성물은 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 락토오스 등의 필러; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘 등의 윤활제; 설탕 등의 코팅재; 하이드록시메틸 셀룰로오스 등의 필름재; 메틸 파라벤 또는 사카린 등의 향미료 또는 감미료; 및 착색제를 함유해도 된다. 좌약에서의 보조물은 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌글리콜일 수도 있다. 비경구적 사용을 위한 조성물은 유효 성분과 함께 살린 또는 프로필렌글리콜 등의 임의의 분산제 또는 습윤제를 함유해도 된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 질환 및 질병에 의존하고, 0.1 내지 200㎎/㎏/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 50㎎/㎏/일이다. 인간 치료에서는, 성인에 대해 1일당 바람직한 경구 투여량은 10-200㎎이고, 직장 투여의 경우에서는 1-15㎎이고, 비경구적 치료의 경우에서는 2-20㎎이다. 특히 경구 치료의 경우에서 이들 투여량을 임의적으로 2-3 투여로 할당되는 단위 투약 형태로 적용한다.
본 발명을 하기의 실시예로 예시한다.
실시예 1
N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘
KOH의 1.86g(0.033mol)을 10㎖ 에탄올과 75㎖ 메탄올의 혼합물에 용해한다. 용액에 니코틴아미드옥심-1-옥사이드의 4.59g(0.03mol)을 첨가한다. 15분간의 교반 후에, 6㎖ 에탄올 중의 1-클로로-3-(1-피페리디닐)-프로판의 4.85g(0.03mol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 12시간 비등시킨 후, 침전물을 여과해 내고, 용액을 증발시킨다. 잔류물에 2N 탄산칼륨 용액의 30㎖를 첨가한 후, 클로로포름의 50㎖로 3회 추출한다. 유기 상을 2N 탄산칼륨 용액의 15㎖로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 세척하고, 여과 및 증발시킨다. 미가공 생성물을 40㎖ tert.부틸-메틸-에테르로 트리튜레이트(triturate)한다. 이 절차를 반복하고, 2개의 단계에서 얻어진 생성물을 메탄올과 디에틸에테르의 1:2 혼합물 중에서 재결정화한다.
수율: 1.72g
1H-NMR(메탄올 d4): 8.62; 8.36; 7.82; 7.58; 4.22; 2.3-2.6; 1.92; 1.3-1.6.
13C-NMR(메탄올 d4): 149.4; 140.9; 138.0; 134.5; 127.9; 73.3; 57.4; 55.6; 27.4; 26.7; 25.4.
실시예 2
N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드
N-[3-(1-피페리디닐)-프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘의 1.668g(6.0mmol)을 cc. HCl와 물의 1:1 혼합물에 용해한 후, 0℃에서 물 4㎖ 중의 NaNO2의 0.57g(8.2mmol)의 용액에 액적형으로 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후, 20% NaOH 용액의 15㎖로 염기성화한다. 다음에 클로로포름 15㎖로 3번 추출하고, 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 에테르의 15㎖로 트리튜레이트하고, 여과 및 건조한다. 침전물을 아세톤의 6㎖으로부터 재결정화한다.
수율: 1.1g(63%).
1H-NMR(DMSO d6): 8.56; 8.20; 7.98; 7.48; 2.4-2.6; 1.92; 1.45; 1.3.
13C-NMR(DMSO d6): 139.6; 136.7; 132.9; 132.3; 129.5 및 126.5; 73.6; 53.9; 52.9; 24.1; 23.5; 22.0.
실시예 3
N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-N'-n-부틸-피리딘-1-옥사이드-4-카르복사미딘
N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-4-카르복시미도일 클로라이드의 1.18g을 n-부틸아민의 18㎖와 2-메톡시에틸-에테르의 10㎖의 혼합물 중에 용해한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열한다. n-부틸아민을 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물에 2M 탄산칼륨 용액의 100㎖를 첨가한 후, 클로로포름의 10㎖로 3회 추출한다. 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. 얻어진 재료를 에틸아세테이트로부터 재결정시킨다.
수율: 0.85g(64%).
1H-NMR(CDCl3): 8.18; 7.36; 5.22; 4.06; 4.04; 2.97; 2.62 및 2.42; 1.2-1.7; 0.86.
13C-NMR(CDCl3): 153.1; 139.2; 129.2; 125.5; 76.4; 65.5; 60.8; 54.6; 43.9; 33.3; 25.6; 23.9; 19.6; 13.6.
실시예 4
N-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]-3-니트로-벤지미도일-클로라이드 디하이드레이트
클로로포름의 5㎖ 중의 N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-3-니트로-벤지미도일-클로라이드의 1.0g(3.0mmol)의 용액에 클로로포름의 6㎖ 중의 m-클로로퍼벤조산의 0.725g(4.2mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 교반한 후, 증발시킨다. 잔류물에 2M 탄산칼륨 용액의 12㎖를 첨가하고, 클로로포름의 20㎖로 5번 추출한다. 화합 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. 생성물을 에탄올 중에 용해하고, 용액을 목탄으로 처리한 후 증발시킨다. 얻어진 재료를 에틸아세테이트로 트리튜레이트하고, 여과 및 건조한다.
수율: 0.74g(63%).
1H-NMR(CDCl3): 8.62; 8.28; 8.18; 7.58; 4.52; 3.1-3.6; 2.2-2.6; 1.3-1.8.
13C-NMR(CDCl3): 148.2; 135.9; 134.0; 132.7; 129.6; 125.0; 122.0; 73.7; 67.0; 65.4; 22.4; 22.1; 20.9.
실시예 5
2-클로로-N-[3-(4-옥시도-4-모르폴리닐)프로폭시]-벤지미도일 클로라이드
출발 재료로서 2-클로로-N-[3-(4-모르폴리닐)-프로폭시]-벤지미도일-클로라이드를 사용한 이외는 실시예 4에 따라 진행한다.
수율: 82%.
실시예 6
(R,S)-5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
a) N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘-하이드로클로라이드의 18.5g(0.05mol)을 티오닐클로라이드의 50㎖ 중에 용해하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열한다. 다음에 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해하고, 용액을 목탄으로 처리하고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 에탄올의 최소 양으로부터 결정화시킨다. 얻어진 N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘 하이드로클로라이드 중간체의 수율은 68%이다.
b) tert.부탄올의 150㎖ 중의 칼륨-tert.부틸레이트의 16.5g(143.5mmol)의 용액에 N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘 하이드로클로라이드 중간체의 11.8g(34.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 비등시킨 후, 증발시킨다. 증발 잔류물에 5% NaOH 용액의 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트의 300㎖로 3회 추출한다. 화합 추출물을 나트륨-설페이트로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. 증발 잔류물을 에테르로 트리튜레이트하여, 여과하고, 에테르로 세척하여 건조한다.
수율: 34%.
Mp.: 154-158℃.
실시예 7
5,6-디하이드로-5-[(4-벤질-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
상응하는 염소화 아미딘-화합물로부터 출발하여, 실시예 6에 따라 진행한다.
수율: 20%,
Mp.: 178-180℃.
실시예 8
(R) 또는 (S)-5,6-디하이드로-5-[(2-옥소-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
(-)-5,6-디하이드로-5-(1-피페리디닐)-메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진의 2.5g(9.6mmol)을 1% 아세트산의 150㎖ 중에 용해하고, 용액에 에틸렌디아민-테트라아세트산 2나트륨 염 디하이드레이트의 17.86g(47.99mmol), 및 수은(II)-아세테이트의 15.3g(48mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 비등시킨다. 다음에 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물에 메탄올의 500㎖, 및 나트륨-[테트라하이드리도-보레이트(III)]의 17.5g을 교반하면서 조금씩 첨가한다. 보로하이드라이드의 첨가 후에, 이의 과잉물을 1:1의 수성 하이드로클로르산(pH=3)으로 분해한 후, 반응 혼합물의 pH를 10% NaOH 용액으로 10으로 설정한다. 메탄올을 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 수상을 클로로포름의 150㎖로 3회 추출한다. 화합 클로로포름 상을 우선 물 100㎖로 세척한 후, 염수 50㎖로 세척하고, 유기 상을 마그네슘-설페이트로 건조하고, 여과 및 증발시킨다.
얻어진 오일(2g)을 칼럼 크로마토그래피(Kieselgel 60, 희석액: 클로로포름과 메탄올의 1:1 혼합물)에 의해 정제하고, 에틸아세테이트와 에테르(매우 적은 양의 에탄올을 첨가함으로써)의 혼합물로 결정화한다. 0.94g(35.7%)의 순물질이 얻어진다.
1H-NMR(CDCl3): 8.9; 8.6; 7.92; 7.26; 6.68; 3.98; 3.96; 3.72-3.6; 3.42-3.22; 2.30; 1.76.
13C-NMR(CDCl3): 172.2; 150.8; 150.4; 146.9; 133.2; 128.6; 123.3; 65.1; 50.7; 50.5; 50.0; 32.1; 20.9.
실시예 9
(+)-5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
(-)-5,6-디하이드로-5-(1-피페리디닐)-메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진의 6.25g(24mmol)을 물의 40㎖, 빙초산의 6.85㎖(120mmol) 및 cc. H2SO4의1.43㎖(24mmol)의 혼합물 중에 용해한다. 용액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 21.5% 과산화수소의 12㎖(75mmol)를 액적형으로 첨가하여, 반응 혼합물을 교반하면서 이 온도로 유지한다. 10시간 후, 반응 혼합물에 21.5% 과산화수소의 6㎖를 액적형으로 추가로 참가한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이것을 0℃ 20% NaOH의 60㎖에 액적형으로 도입한 후, 디클로로메탄의 50㎖로 5회 추출한다. 화합 유기 상을 물로 세척하여, 마그네슘-설페이트로 건조하고 증발시킨다. 증발 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 적합한 분획을 아세톤의 20㎖로 트리튜레이트하고, 밤새 냉장고에 유지한다. 다음날 생성물을 여과하고, 저온 아세톤으로 세척하여 건조한 후, 에탄올-에틸아세테이트로부터 재결정화한다.
수율: 13.7%.
Mp.: 165-168℃.
실시예 10
(R) 또는 (S)-5,6-디하이드로-5-[(1-옥시도-1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
적합한 칼럼 크로마토그래피의 분획을 분리한 이외는 실시예 9에 따라 진행한다.
수율: 3.4%.
1H-NMR(D2O): 8.38; 8.26; 7.76; 7.53; 4.6; 4.4; 3.9; 3.55-3.1; 1.95-1.25.
13C-NMR(D2O): 149.7; 139.9; 136.7; 131.6; 129.1; 126.9; 69.2; 65.6; 65.5; 44.3; 20.46; 20.30 및 20.17.
실시예 11
5,6-디하이드로-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진
3-피리딘-아미드옥심의 20.55g(150mmol) 및 칼륨 하이드록사이드의 20.1g(360mmol)을 물의 95㎖와 DMSO의 28.5㎖ 혼합물 중에 용해한 후, 0℃로 냉각한다. 이 온도에서 에피클로로하이드린의 20.85g(17.7㎖, 225mmol)을 액적형으로 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 다음에 에테르의 6x50㎖로 추출하고, 화합 유기 상을 50㎖ 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조하고, 목탄으로 처리하여, 여과 및 증발시킨다.
m=6.08g(21%)
얻어진 증발 잔류물을 에테르의 90㎖ 중에 용해하고, 타르(1.18g)-24.8mmol의 에폭시 화합물을 함유하는 에테르 용액-으로부터 깨끗한 용액을 가만히 따르고, 이 용액에 이소-프로판올의 20㎖ 중에 용해된 4-벤조일옥시-피페리딘의5.1g(24.8mmol)을 첨가한다. 실온에서 6일간 교반한 후, 침전물의 작은 양을 여과해 내고, 모액을 증발시킨다. 증발 잔류물의 얻어진 11.7g을 물의 100㎖ 중에 용해하고, 에테르의 100㎖로 추출한 후, 에틸아세테이트의 2x50㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 증발시킨다.
m=8.77g(88%)
모노하이드로클로라이드의 형성: 증발 잔류물의 8.77g을 44㎖ 이소-프로판올(경미하게 가열된) 중에 용해한 후, 6M HCl/iPA의 3.72㎖를 첨가한다. 용액을 끓는점까지 가열하자 마자, 분리된 검이 용해한다. 다음에, 실온까지 냉각시킬 때, 모노하이드로클로라이드는 잘 침전한다. 수 시간 동안 냉장고에서 결정화한 후, 여과해 내고, 저온 iPA로 세척한다.
m=7.19g(75.4%)
Mp.: 115-120℃
재결정: 고온 이소-프로판올의 150㎖로부터 미가공 생성물의 7.19g.
냉각시 결정화한다.
m=5.87㎎(81.5%)
Mp.: 117-120℃
이 모노하이드로클로라이드의 5.87g(13.5mmol)를 디클로로에탄의 60㎖ 중에 현탁시키고, 티오닐클로라이드의 30㎖를 첨가하여 1시간 동안 비등시킨다. 다음에, 실온까지 냉각시키고, 메탄올 220㎖를 액적형으로 첨가하고, 목탄으로 처리하고, 여과 및 증발시킨다. 얻어진 7.5g 증발 잔류물을 에틸아세테이트의 75㎖로 트리튜레이트하고, 냉각에 의해 결정화한다. 여과하고, 저온 에틸아세테이트로 세척한 후, 습윤 침전물을 아세톤의 50㎖와 함께 교반한다. 침전물을 여과해 내고, 아세톤으로 세척한다.
m=5.76g(87%)
이 "클로로-화합물"의 5.76g(11.75mmol)을 tert.부탄올의 120㎖ 중에 현탁시키고, 칼륨-tert.부틸레이트의 8.12g(72.37mmol)을 첨가하여 1시간 동안 비등시킨다. 침전물을 여과하고, 메탄올의 적은 양으로 세척하여, 모액을 증발시킨다. 증발 잔류물의 얻어진 8.56g을 물의 40㎖ 중에 용해하고, 클로로포름의 2x30㎖로 추출하여, 건조 및 증발시킨다. 잔류물(m=1.89g)을 에틸아세테이트의 20㎖로 트리튜레이트하고, 냉각에 의해 결정화하고, 여과해 내어, EtOAc로 세척한다.
m=1.19g
재결정: 고온 이소-프로판올의 13㎖로부터 미가공 생성물의 1.19㎎.
냉각시 결정화한다.
m=605㎎
Mp.: 170-173℃
1H-NMR(조사된 샘플: PM-720-cs5; 용매: CDCl3+DMSO; 기준: CDCl3; MHz:300)[ppm]: 8.8 8.5 7.9 7.3(m, 4H, 방향족 프로톤); 6.1(m, 1H, NH); 4.02(m, 1H, OCH2); 3.74(m, 1H, CH); 3.62(m, 1H, CH-OH); 3.5(m, 1H, OCH2); 2.9-2.3(m,6H, 3xCH2N); 1.9-1.52(m, 4H, 2xCH2);
13C-NMR(조사된 샘플: PM-720-cs5; 용매: CDCl3+DMSO; 기준: CDCl3; MHz: 75.4)[ppm]: 150.4(C=N); 150.9 146.9 133.5 128.6 123.3(5C, Pyr-탄소 원자); 66.6(OCH2); 66.4(CH-OH); 59.4(CH2N); 51.8(CH2N); 50.7(CH2N); 46.3(CHN); 33.8(2C, 2xCH2)
실시예 12
N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-3-벤지미도일-클로라이드 하이드로클로라이드
N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-벤지미도일-클로라이드 하이드로클로라이드의 2.0g을 티오닐클로라이드의 10㎖ 중에 용해한 후, 용액을 2시간 동안 비등시킨다. 티오닐클로라이드를 증류시키고; 증발 잔류물 메탄올의 50㎖ 중에 용해한 후, 증발시킨다. 담황색 증발 잔류물(m=2.48g)을 에탄올의 12.5㎖ 중에 용해하여, 에테르의 50㎖로 결정화시킨다. 분리된 침전물을 여과해 내어, 에탄올/에테르의 혼합물로 세척한다.
m=1.68g
Mp.: 154.5-158℃
재결정: 따뜻한 MeOH 1㎖ 중에 320㎎을 용해시킴으로써, 다음에 에테르의 3㎖로 침전시킨다. 분리된 침전물을 여과해 내어 세척한다.
m=210㎎
Mp.: 155.5-160℃(corr.)
실시예 13
N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미드
N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일-클로라이드의 4.0g을 5일간 60℃에서 0.2n NaOH의 120㎖ 중에서 교반한다. 용액을 수성 하이드로클로르산으로 중화하여, 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 트리튜레이트하고, 얻어진 용액을 다시 증발시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 여과해 내고, 얻어진 1.0g 미가공 생성물을 비등하는 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 0.8g
Mp.: 143-147℃
실시예 14
정제
(+)-5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진 20.0㎎
옥수수 전분 100.0㎎
락토오스 95.0㎎
탤크 4.5㎎
스테아르산마그네슘 0.5㎎
활성 화합물을 미세하게 분쇄하고, 부형제와 혼합하고, 혼합물을 규질화하여 입자상으로 한다. 입질물(granulate)을 가압하여 정제로 한다.
실시예 15
캡슐
5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)-메틸-3-(3-피리딜)--4H-1,2,4-옥사디아진 20.0㎎
미세결정성 셀룰로오스 99.0㎎
비결정성 실리카 1.0㎎
유효 성분을 첨가제와 함께 혼합하고, 혼합물을 균질화하여 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
실시예 16
당의정
N-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]-3-니트로-벤지미도일-클로라이드 디하이드레이트 25.0㎎
락토오스 82.5㎎
감자 전분 33.0㎎
폴리비닐피롤리돈 4.0㎎
스테아르산마그네슘 0.5㎎
유효 성분 및 폴리비닐피롤리돈을 에탄올 중에 용해한다. 락토오스와 감자 전분을 혼합하고, 혼합물을 유효 성분의 조립(granulating) 용액으로 균일하게 습윤시킨다. 체질(sieving)한 후에, 습윤 입질물을 50℃에서 건조하고, 체질한다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 입질물을 가압하여 당의정 핵으로 한 후, 이것을 설탕으로 피복하고, 밀납으로 광택을 낸다.
실시예 17
좌약
5,6-디하이드로-5-[(4-벤질-1-피페리디닐)-메틸]-3-(3-피리딜)--4H-1,2,4-옥사디아진 4.0㎎
코코아 버터 3.5g
고체 지방 50 좌약제(suppository mass) 15.0g
코코아 버터와 좌약제를 40℃로 가열하고, 유효 성분을 용융물에 분산한 후, 덩어리를 좌약 형태로 주형한다.
실시예 18
용액
5,6-디하이드로-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)--4H-1,2,4-옥사디아진 하이드로클로라이드 500㎎
소르바이트 10g
사카린 나트륨 0.05g
2번 증류된 물 q. s. ad 100㎖
실시예 19
주사제
N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-3-벤지미도일-클로라이드 하이드로클로라이드 2㎎
발열 물질 없이, 무균의 생리학적 살린 용액 q. s. ad 2.0㎖
용액을 2㎖의 유리병에 충전하여, 밀봉한다.
실시예 20
수액
500㎖ 체적의 수액을 하기의 조성물로 제조한다: N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미드 메탄술포네이트 20㎎
발열 물질 없이, 무균의 생리학적 살린 용액 q. s. ad 500㎖
Claims (20)
- 혈관 질환 또는 혈관 장해와 관계가 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 이용되는 의약품의 생산을 위한 일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물, 상기 화합물의 염, 및 광학 활성 형태의 용도.상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,n은 0, 1, 또는 2이고,Z는 0 또는 1이고,X는 일반식(I)의 화합물에 있어서는, 할로겐 원자 또는 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 독립적으로 나타낸다)를 나타내고,X는 일반식(II)의 화학식에 있어서는, 산소 원자를 의미하고,R3는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고,Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,단, R4및 R5가 동시에 수소 원자인 경우, Y는 하이드록시기가 아니고,일반식(I) 및 (II)의 화합물에 있어서, Y는 할로겐이 아닌 경우,a) R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는b) A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고, 및/또는c) Z는 1이고,일반식(I)의 화합물에 있어서, X가 할로겐이고, Y가 하이드록시 또는 아실옥시인 경우,R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고,일반식(III)의 화합물에 대하여, R1및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하는 경우, A는 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 환 또는 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기이고, 또는 N을 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환인 경우, R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
- 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염.상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,n은 0, 1, 또는 2이고,z는 0 또는 1이고,X는 할로겐 원자 또는 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타낸다)Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,단, R4및 R5가 동시에 수소 원자이면, Y는 하이드록시기가 아니고,a) Y가 수소, 및/또는 X가 -NR4R5기(여기서, R4및 R5는 상기 의미를 갖는다)인 경우,R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고, 또는b) X가 할로겐이고, Y가 하이드록시 또는 아실옥시인 경우,R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
- 일반식(II)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염.상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,n은 0, 1, 또는 2이고,z는 0 또는 1이고,X는 산소 원자를 나타내고,R3는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고,Y는 수소 원자 또는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 C1-22아실옥시기를 나타내되,단, Y가 할로겐이 아닌 경우,R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환되고, 및/또는A는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고, 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는다.
- 일반식(III)의 화합물, 상기 화합물의 입체 이성질체 및 이들의 염.상기 화학식에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 임의적으로 치환되고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환을 나타내고, 임의적으로 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖고,n은 0, 1, 또는 2이고,z는 0 또는 1이고,단, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 페닐기로 치환된 직쇄상 또는 측쇄상 C1-6알킬기를 나타내고, 또는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하는 경우, A는 산소 또는 황 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 방향족 환 또는 질소 헤테로 원자 상에 N-옥사이드 구조를 갖는 N을 함유하는 헤테로 방향족 환이고,A는 할로겐 원자 또는 1개 이상의 C1-4알킬기, C1-4할로알킬기 또는 니트로기로 임의적으로 치환된 페닐기, 또는 N을 함유하는 헤테로 방향족 5-6원환인 경우, R1및 R2는 이에 부착된 질소 원자와 함께 임의적으로 질소 및/또는 산소 헤테로 원자를 추가로 함유하는 포화 헤테로 5-7원환을 형성하고, 이 헤테로 환은 1개 이상의 하이드록시기, 옥소기 또는 벤질기로 치환된다.
- N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미딘 및 이의 염.
- N-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복시미도일 클로라이드 및 이의 염.
- N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-N'-n-부틸-피리딘-1-옥사이드-4-카르복사미딘, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- N-[3-(1-옥시도-1-피페리디닐)프로폭시]-3-니트로-벤지미도일-클로라이드, 이의 수화물 및 염.
- 2-클로로-N-[3-(4-옥시도-4-모르폴리닐)프로폭시]-벤지미도일 클로라이드 및 이의 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(4-벤질-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(2-옥소-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 그들 수화물 및 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(1-옥시도-1-피페리디닐)메틸]-3-(1-옥시도-3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- 5,6-디하이드로-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-(3-피리딜)-4H-1,2,4-옥사디아진, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- N-[2-클로로-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-3-벤지미도일-클로라이드 하이드로클로라이드, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- N-[2-하이드록시-3-(1-피페리디닐)프로폭시]-피리딘-1-옥사이드-3-카르복사미드, 이의 입체 이성질체, 및 이들의 염.
- 유효 성분으로서 일반식(I)의 화합물(R1, R2, A, X, Y, n 및 z는 제2항에 규정된 바와 같다)을 함유하는 약제의 조성물.
- 유효 성분으로서 일반식(II)의 화합물(R1, R2, R3, A, X, Y, n 및 z는 제3항에 규정된 바와 같다)을 함유하는 약제의 조성물.
- 유효 성분으로서 일반식(III)의 화합물(R1, R2, A, n 및 z는 제4항에 규정된 바와 같다)을 함유하는 약제의 조성물.
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