UA77731C2

UA77731C2 - Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases

Info

Publication number: UA77731C2
Application number: UA20040705604A
Authority: UA
Original assignee: Cytrx Corp
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2007-01-15
Also published as: HUP0204362D0

Abstract

The invention relates to carboxaniidine derivatives to pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of vascular diseases.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Винахід стосується фармацевтично ефективних похідних гідроксиламіну, які корисні при лікуванні 2 васкулярних захворювань.The invention relates to pharmaceutically effective derivatives of hydroxylamine, which are useful in the treatment of 2 vascular diseases.

Винахід стосується застосування сполук загальних формул (1), (ПІ) і (ІІ) -The invention relates to the use of compounds of general formulas (1), (PI) and (II) -

В! ї в, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений С 46 алкіл, необов'язково, заміщений фенілом, або В і В? разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 5-7 /0 Зленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азоту і/або кисню, де гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене однією або більше гідрокси, оксо або бензильних груп,IN! and c, independently, represent a hydrogen atom or branched or unbranched C 46 alkyl, optionally substituted with phenyl, or B and B? together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 /0 Zlenne saturated heterocyclic ring, optionally containing other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups ,

А представляє феніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю С 44 алкільних, Сі. галоалкільних або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членне гетероароматичне кільце, що містить один або більшу кількість гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, що необов'язково має структуру М-оксиду на азоті, 75 п дорівнює нулю, 1 або 2, 7 дорівнює нулю або 1, в сполуках загальної формули (1),And represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, Si. haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen, or sulfur, optionally having an M-oxide structure on nitrogen, 75 n is zero, 1 or 2, 7 is equal to zero or 1, in the compounds of the general formula (1),

Х представляє атом галогену або -МвВ 785 групу, де В Її 25, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений С. алкіл, в сполуках загальної формули (І),X represents a halogen atom or a -MvB 785 group, where B Her 25, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C. alkyl, in the compounds of the general formula (I),

Х представляє атом кисню,X represents an oxygen atom,

ВЗ представляє атом водню або розгалужений або нерозгалужений С 4 алкіл,BZ represents a hydrogen atom or a branched or unbranched C 4 alkyl,

Х представляє атом водню або гідроксигрупу, атом галогену або С..2» ацилоксигрупу, при умові, якщо В" і В? є одночасно атомами водню, У є іншим ніж гідроксигрупа, Ге при умові, що в сполуках загальних формул (1) і (ІІ), де У є іншим ніж галоген, о а) В! і 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп і/або б) А є М-вмісним гетероароматичним кільцем, яке має структуру М-оксиду на азоті, і/або -- в)7еє1, со при наступній умові, що якщо Х є галогеном і У є гідрокси або ацилокси в сполуках загальної формули (1),X represents a hydrogen atom or a hydroxy group, a halogen atom or a C..2" acyloxy group, provided that B" and B? are simultaneously hydrogen atoms, U is other than a hydroxy group, He provided that in the compounds of the general formulas (1) and (II), where U is other than halogen, o a) B! and 22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom , where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo, or benzyl groups and/or b) A is an M-containing heteroaromatic ring that has an M-oxide structure on nitrogen, and/or -- c) 7ee1, with the following provided that if X is halogen and Y is hydroxy or acyloxy in the compounds of the general formula (1),

В ї 82 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне - кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним ча однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп іV 82, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic ring, which does not necessarily contain another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups and

Зо при умові для сполук загальної формули (111), що ї- якщо ВК! ії В2, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений С.6 алкіл, необов'язково, заміщений фенілом, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азот і/або кисень, тоді А є « гетероароматичним кільцем, що містить кисень або сірку або М-вмісним гетероароматичним кільцем, що має структуру М-оксиду на азоті і З с якщо А є фенілом, необов'язково, заміщеним однією або більшою кількістю С. 4 алкільних, Сі.4 галоалкільних 1» або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членним М-вмісним гетероароматичним кільцем, тоді В! і 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним однією або -1 15 більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп, і солей і оптичноактивних форм сполук для одержання фармацевтичних продуктів, що використовуються при - І лікуванні і/або попередженні васкулярних захворювань або захворювань пов'язаних з васкулярними розладами. -1 Сполуки подібної структури відомі з (МО 97/16439). Ці сполуки збільшують експресію молекулярних шаперонів або активність молекулярного шаперону в клітині, що зазнає фізіологічного стресу. Завдяки цим (95) 50 характеристикам, вони є корисні для лікування захворювання пов'язаних з функціонуванням системи шаперону. що Захисна і генеруюча дія, що сполуки подібної будови спричиняють на васкулярні ендотеліальні клітини, відома з (МО 98/064001.With the condition for compounds of the general formula (111) that if VC! and B2, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C.6 alkyl, optionally substituted with phenyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, then A is a heteroaromatic ring containing oxygen or sulfur or an M-containing heteroaromatic ring having an M-oxide structure on nitrogen and C c if A is phenyl, optionally substituted with one or more by the number of C. 4 alkyl, C. 4 haloalkyl 1" or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered M-containing heteroaromatic ring, then B! and 22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or -1 15 more hydroxy, oxo or benzyl groups, and salts and optically active forms of compounds for the preparation of pharmaceutical products used in the treatment and/or prevention of vascular diseases or diseases associated with vascular disorders. -1 Compounds of a similar structure are known from (MO 97/16439). These compounds increase the expression of molecular chaperones or the activity of a molecular chaperone in a cell undergoing physiological stress. Due to these (95) 50 characteristics, they are useful for the treatment of diseases associated with the functioning of the chaperone system. that the protective and generative effect that compounds of a similar structure cause on vascular endothelial cells is known from (MO 98/064001.

Ці сполуки є в основному корисними для попередження ушкоджень спричинених ішемією і для лікування кардіоваскулярних і цереброваскулярних захворювань. 59 Ми встановили, що коли похідні гідроксиламіну описані в згаданій літературі хімічно модифікувати, гФ) переважно, в такий спосіб, щоб вони відповідали загальним формулам (1), (Ії) і (І) вище, 7 1) атом галогену вводять в пропіленову групу амінопропільної групи приєднаної до гідроксиламінової частини як замісник і/або 2) одержують М-оксид на атомах азоту в термінальній групі молекули, тобто на атомі азоту приєднаному до бо пропіленової групи згаданої вище амінопропільної групи і/або на атомі азоту розташованому в гетероароматичному кільці молекули, потім одержують продукти, що є похідними гідроксиламіну, які мають набагато кращі фармакологічні властивості по відношенню до васкулярних захворювань, ніж відомі сполуки, які як було встановлено є корисні для цих цілей. А саме, діють ці сполуки більш інтенсивно ніж відомі з попереднього рівня техніки сполуки, що бо використовуються для подібних цілей. Тому вони особливо корисні як активні інгредієнти при лікуванні або попередженні васкулярних захворювань або захворювань опосередкованих васкулоярними розладами.These compounds are mainly useful for the prevention of ischemia-induced damage and for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. 59 We have established that when the hydroxylamine derivatives described in the mentioned literature are chemically modified, gF) preferably, in such a way that they correspond to the general formulas (1), (II) and (I) above, 7 1) a halogen atom is introduced into the propylene group aminopropyl group attached to the hydroxylamine part as a substituent and/or 2) obtain M-oxide on nitrogen atoms in the terminal group of the molecule, i.e. on the nitrogen atom attached to the propylene group of the above-mentioned aminopropyl group and/or on the nitrogen atom located in the heteroaromatic ring of the molecule, then produce products that are derivatives of hydroxylamine, which have much better pharmacological properties in relation to vascular diseases than known compounds that have been found to be useful for these purposes. Namely, these compounds act more intensively than compounds known from the prior art, which are used for similar purposes. Therefore, they are particularly useful as active ingredients in the treatment or prevention of vascular diseases or diseases mediated by vascular disorders.

Грунтуючись на цих спостереженнях, цей винахід стосується застосування сполук загальних формул (І), (ІІ) і (ПІ) - де В", 82, ВЗ, А, Х, У, п і 72 є такими як вказано вище -, і застосування солей і оптичноактивних форм згаданих вище сполук для одержання фармацевтичних продуктів для лікування і/або попередження васкулярних захворювань або захворювань опосередкованих васкулярними розладами.Based on these observations, this invention relates to the use of compounds of the general formulas (I), (II) and (PI) - where B", 82, BZ, A, X, Y, n and 72 are as indicated above -, and the use salts and optically active forms of the above-mentioned compounds for the preparation of pharmaceutical products for the treatment and/or prevention of vascular diseases or diseases mediated by vascular disorders.

Значна частина сполук загальних формул (1), (ІІ) і (ІІ) є новими сполуками.A significant part of the compounds of the general formulas (1), (II) and (II) are new compounds.

Нові сполуки є сполуками загальної формули (І), в якійThe new compounds are compounds of the general formula (I), in which

В! ї в, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгапужений С 46 алкіл, 70. необов'язково, заміщений фенілом, або В! і Б? разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 5-7 членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азоту і/або кисню, де гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене однією або більше гідрокси, оксо або бензильних груп,IN! and c, independently, represent a hydrogen atom or branched or unbranched C 46 alkyl, 70. optionally substituted by phenyl, or B! and B? together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups,

А представляє феніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю С 44 алкільних, Сі. галоалкільних або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членне гетероароматичне кільце, що містить один або більшу кількість гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, що необов'язково має структуру М-оксиду на азоті, п дорівнює нулю, 1 або 2, 7 дорівнює нулю або 1,And represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, Si. haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, optionally having an M-oxide structure on nitrogen, n is zero, 1 or 2 , 7 is zero or 1,

Х представляє атом галогену або -МвВ 785 групу, де В Її 25, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений С..в алкіл,X represents a halogen atom or -MvB 785 group, where B Her 25, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C..v alkyl,

Х представляє атом водню або гідроксигрупу, атом галогену або С..2» ацилоксигрупу, при умові, якщо В" і В? є одночасно атомами водню, тоді У є іншим ніж гідроксигрупа, при умові, а) якщо У представляє атом водню і/або Х представляє -МЕ "ВЗ групу, де В? і КЕ? мають вказані вище значення, сч й й йX represents a hydrogen atom or a hydroxy group, a halogen atom or a C..2" acyloxy group, provided that if B" and B? are both hydrogen atoms, then U is other than a hydroxy group, provided that a) if U represents a hydrogen atom and/ or X represents -ME "VZ group, where B? and KE? have the values indicated above, сч и и и

В ї К2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне (о, кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп і/абоB and K2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic (o, ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups and/or

А є М-вмісним гетероароматичним кільцем, яке має структуру М-оксиду на азоті, або «- б) якщо Х є галогеном і У є гідрокси або ацилокси,A is an M-containing heteroaromatic ring having an M-oxide structure on nitrogen, or "- b) if X is halogen and U is hydroxy or acyloxy,

В ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне о кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним М однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп, і стереоізомери згаданих вище сполук і їх солі. ї-B and B2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic o ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted for M by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts. uh-

Нові сполуки є сполуками загальної формули (ІЇ), в якій ї-The new compounds are compounds of the general formula (III), in which

В! ї во, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений Сі. 6 алкіл, необов'язково, заміщений фенілом, або В! і Б? разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 5-7 членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азоту і/або кисню, де « гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене однією або більше гідрокси, оксо або бензильних груп,IN! and independently represent a hydrogen atom or branched or unbranched Si. 6 alkyl, optionally substituted with phenyl, or B! and B? together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other heteroatoms of nitrogen and/or oxygen, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups,

А представляє феніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю С 44 алкільних, Сі. - с галоалкільних або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членне гетероароматичне кільце, що містить один або більшу кількість гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, що необов'язково має структуру М-оксиду на азоті, і» п дорівнює нулю, 1 або 2, 7 дорівнює нулю або 1,And represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, Si. - with haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, which does not necessarily have an M-oxide structure on nitrogen, and "n" is zero , 1 or 2, 7 is zero or 1,

Х представляє атом кисню, - ВЗ представляє атом водню або розгалужений або нерозгалужений С. в алкіл, -1 М представляє атом водню або гідроксигрупу, атом галогену або С 4.2» ацилоксигрупу, при умові, що М є іншим ніж галоген,X represents an oxygen atom, - BZ represents a hydrogen atom or branched or unbranched C. in alkyl, -1 M represents a hydrogen atom or a hydroxy group, a halogen atom or a C 4.2" acyloxy group, provided that M is other than halogen,

Ш- В ї 82 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне 2) 20 кільце, що необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп і/або -6ь А є М-вмісним гетероароматичним кільцем, яке має структуру М-оксиду на азоті, і стереоізомери згаданих вище сполук і їх солі.Sh-B and 82, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic 2) 20 ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups and/or -6 A is an M-containing heteroaromatic ring that has an M-oxide structure on nitrogen, and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts.

Нові сполуки є сполуками загальної формули (І), в якій 25 В ї в?, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений Сь в алкіл, гФ) необов'язково, заміщений фенілом, або В! і Б? разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють 5-7 7 членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азоту і/або кисню, де гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене однією або більше гідрокси, оксо або бензильних груп,The new compounds are compounds of the general formula (I), in which 25 B and c?, independently, represent a hydrogen atom or branched or unbranched C in alkyl, gF) optionally substituted with phenyl, or B! and B? together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 7-membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups,

А представляє феніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю С 44 алкільних, Сі. бо галоалкільних або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членне гетероароматичне кільце, що містить один або більшу кількість гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, що необов'язково має структуру М-оксиду на азоті, п дорівнює нулю, 1 або 2, 7 дорівнює нулю або 1, в при умові, що якщоAnd represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, Si. for haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, which does not necessarily have an M-oxide structure on nitrogen, n is zero, 1 or 2, 7 is equal to zero or 1, provided that if

В ї 82, незалежно, представляють атом водню або розгалужений або нерозгалужений С 16 алкіл, необов'язково, заміщений феніл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить інші гетероатоми азот і/або кисень, тоді А є гетероароматичним кільцем, що містить кисень або сірку або М-вмісним гетероароматичним кільцем, що має структуру М-оксиду на азоті і якщо А є фенілом, необов'язково, заміщеним однією або більшою кількістю С. 4 алкільних, Сі.4 галоалкільних або нітрогруп або атомами галогену, або 5-6 членним М-вмісним гетероароматичним кільцем, тоді В! і 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-7 членне, насичене гетероциклічне кільце, що 70 необов'язково містить інший гетероатом азот і/або кисень, де гетероциклічне кільце є заміщеним однією або більшою кількістю гідрокси, оксо або бензильних груп, і стереоізомери згаданих вище сполук і їх солі.In 82, independently, represent a hydrogen atom or branched or unbranched C 16 alkyl, optionally substituted phenyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, then A is a heteroaromatic ring containing oxygen or sulfur or an M-containing heteroaromatic ring having an M-oxide structure on nitrogen and if A is phenyl, optionally substituted with one or more Cs. 4 alkyl, C.4 haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6 membered M-containing heteroaromatic ring, then B! and 22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered, saturated heterocyclic ring, which 70 optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted with one or more hydroxy, oxo, or benzyl groups, and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts.

Винахід стосується згаданих вище сполук. Винахід також стосується фармацевтичного продукту, що містить як активний інгредієнт сполуки загальних формул (І), (І) і (ПІ), або їх стереоізомерів, або їх солей, де В", В2, 23, А, 15. Х, М, п і 2 є такими як визначено вище.The invention relates to the compounds mentioned above. The invention also relates to a pharmaceutical product containing as an active ingredient compounds of the general formulas (I), (I) and (PI), or their stereoisomers, or their salts, where B", B2, 23, A, 15. X, M, n and 2 are as defined above.

Наступні сполуки є особливо переважними: 1. М-ІЗ-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин 2. М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид 3. М-(2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-М'-н-бутилпіридин-1-оксид-4-карбоксамідин 4. М-І3-(1-оксидо-1-піперидиніл)пропокси|-3-нітро-бензімідоїлхлориду дигідрат 5. 2-хлор-М-(3-(4-оксидо-4-морфолініл)пропокси|бензімідоїлхлорид 6. (К,5)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил|-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 7. 5,6-дигідро-5-((4-бензил-1-піперидиніл)метил|1-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 8. (К) або (3)-5,6-дигідро-5-((2-оксо-1-піперидиніл)метилі-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин с 9. (4у)-5,6-дигідро-5-((1-піперидиніл)метил|-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин о 10. (ЮК) або (3)-5,6-дигідро-5-(1-оксидо-1-піперидиніл)метил|)|-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 11. 5,6-дигідро-5-(4-гідрокси-1-піперидиніл)метил|/|-3-(3З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 12. М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси)|-3-бензімідоїлхлориду гідрохлорид 13. М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамід --The following compounds are particularly preferred: 1. M-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamidine 2. M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride 3. M-(2-pdroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|-M'-n-butylpyridine-1-oxide-4-carboxamidine 4. M-I3-(1-oxido-1-piperidinyl)propoxy| -3-nitro-benzimidoyl chloride dihydrate 5. 2-chloro-M-(3-(4-oxido-4-morpholinyl)propoxy|benzimidoyl chloride 6. (K,5)-5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl) )methyl|-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 7. 5,6-dihydro-5-((4-benzyl-1-piperidinyl)methyl|1-3 -(Z-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 8. (K) or (3)-5,6-dihydro-5-((2-oxo-1-piperidinyl)methyl-3-(Z -pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine c 9. (4y)-5,6-dihydro-5-((1-piperidinyl)methyl|-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H -1,2,4-oxadiazine o 10. (YUK) or (3)-5,6-dihydro-5-(1-oxido-1-piperidinyl)methyl|)|-3-(1-oxido-3- pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 11. 5,6-dihydro-5-(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl|/|-3-(3Z-pyridyl)-4H-1,2, 4-oxadiazine 12. M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy)|-3- benzimidoyl chloride hydrochloride 13. M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamide --

Біологічну дію сполук винаходу досліджували за допомогою наступної методики: соThe biological effect of the compounds of the invention was studied using the following technique: so

Дослідження мігрування рани в культурі ендотеліальних клітинStudy of wound migration in endothelial cell culture

Дію сполук винаходу на пошкоджені моношари ендотеліальних клітин пупочної вени людини (НОМЕС) ї- досліджували в системі культури клітин (іп міго). Після зливання, НОМЕС клітини пошкоджували згідно з їч- методом Ямамура та ін. |(Мататига еї аї, 9. Зигдіса! Кев. 63, 349-354,1996). Реєстрували кількість мігруючих клітин використовуючи комп'ютеризований аналіз зображення протягом 24 годин після нанесення пошкодження у її відсутності і присутності активних агентів в концентрації 109М. Активний інгредієнт (описаний в публікації МОУУО 98/06400)|, під назвою 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин, використовували як контрольну сполуку. Одержані результати приведені в Таблиці 1. « но, с ї» нини що 8 15The effect of the compounds of the invention on damaged monolayers of endothelial cells of the human umbilical vein (NOMES) was studied in the cell culture system (ip migo). After confluence, NOMES cells were damaged according to the method of Yamamura et al. |(Matatiga ei ai, 9. Zygdisa! Kev. 63, 349-354, 1996). The number of migrating cells was recorded using computerized image analysis within 24 hours after damage in the absence and presence of active agents at a concentration of 109M. The active ingredient (described in the publication MOUUO 98/06400), called 5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine, was used as a control compound. The obtained results are given in Table 1.

В. - ев -І 2) 20 Далі, ми приводимо результати тесту розслаблення кровоносної судини, що проводять іп міго на судинах пацюка, а також морфологічні результати грудної аорти. -6ь Щурів УУізіаг ОкКатоїй віком три місяці з генетичною гіпертонією (5Н) обробляли протягом одного місяця різними сполуками, що тестуються. Після цього проводили функціональні і морфологічні тестування.V. - ev -I 2) 20 Next, we present the results of the blood vessel relaxation test performed by ip migo on the vessels of the rat, as well as the morphological results of the thoracic aorta. Three-month-old UUiziag Okkatoii rats with genetic hypertension (5H) were treated for one month with various test compounds. After that, functional and morphological testing was performed.

Вазо-релаксуюча дія сполук винаходу на грудну аорту ЗН щурів (іп міго тестування) 59 Тестування проводили за допомогою методу відомого з літератури Юарап 9. Ріагтасої., 59,339-347 (1992) |.Vaso-relaxing effect of the compounds of the invention on the thoracic aorta of ZN rats (ip migo testing) 59 Testing was carried out using the method known from the literature Yuarap 9. Riagtasoi., 59,339-347 (1992) |.

ГФ) ЗН щурів анастезіювали Нембуталом (4Омг/кг, і.п.), потім грудну аорту видаляли і поміщали в оксигенований (9595 Об СО») розчин Кребса-Хенселейта. Склад розчину (мМ): Масі 118, КСІ 4,7, СасСі» 2,52, Мо5О, 1,64, о Мансо» 24,88, КНоРО, 1,18, глюкоза 5,5. З-мм кільця аорти суспендували в 20мл органічної бані при 37 20.HF) ZN rats were anesthetized with Nembutal (4Omg/kg, i.p.), then the thoracic aorta was removed and placed in oxygenated (9595 Ob CO") Krebs-Henseleit solution. Composition of the solution (mM): Mass 118, KSI 4.7, SasSi» 2.52, Mo5O, 1.64, about Manso» 24.88, KNoRO, 1.18, glucose 5.5. Three-mm rings of the aorta were suspended in 20 ml of an organic bath at 37 20.

Розслаблення спокою було 1г, яке підтримували протягом урівноваження. Протягом 1 години врівноваження, бо середовище змінювали кожні 20 хвилин. Судини скорочували 109М метоксаміну (приблизно. 8095 максимального скорочення). Після досягнення максимального скорочення, ми досліджували одержану вазодилацію як дію ацетилхоліну (Асі) (109-10-7М), яка інформували нас про стан ендотелію стінок судин. Силу скорочення вимірювали використовуючи ізометричний тензометр (505-010, Ехрегітепіа (4), ії реєстрували на ОН-850 ве поліграфі (КадеїКії). В цей час знову, 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин, як (описано в УУО 98/06400), використовували як контрольну сполуку. Результати цих тестів зведені в Таблиці 2.Rest relaxation was 1 g, which was maintained during equilibration. During 1 hour of equilibration, because the medium was changed every 20 minutes. Vessels contracted 109M methoxamine (approx. 8095 maximal contraction). After reaching the maximum contraction, we investigated the resulting vasodilation as an effect of acetylcholine (Aci) (109-10-7M), which informed us about the state of the endothelium of the vessel walls. Contraction force was measured using an isometric tensometer (505-010, Ekhregithepia (4)) and recorded on an OH-850 polygraph (CadeiKii). At this time, again, 5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)-methyl-3 -(Z-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine as (described in UUO 98/06400) was used as a control compound.The results of these tests are summarized in Table 2.

на грудну аорту ЗН щурів (іп міго тестування) 9 Матеріали й 75on the thoracic aorta of ZN rats (IP migo testing) 9 Materials and 75

Як показано в таблиці, ми встановили 3096 зменшення розслаблення у випадку необроблених гіпертонічних тварин, що є результатом ушкодження ендотелію індуковане гіпертонією. Сполуки, що тестуються, мають значно кращі релаксаційні властивості, що є результатом покращення функціонування ендотелію, завдяки відносному збільшення факторів ендотеліально-залежного розслаблення.As shown in the table, we found a 3096 reduction in relaxation in untreated hypertensive animals resulting from hypertension-induced endothelial damage. The tested compounds have significantly better relaxation properties, which is the result of improved endothelial functioning, due to a relative increase in endothelium-dependent relaxation factors.

Морфологічне тестування грудних аорт використовуючи електронний мікроскоп Тестування проводили згідно з методикою відомою з літератури |Вг. .). ої Рнагтасої., 1995; 115,415-420), 1їмм2 шматочки стінки аорти вирізали з грудної аорти щурів, і потім фіксували 2,595 глутаральдегідом при кімнатній температурі протягом 2 годин.Morphological testing of thoracic aortas using an electronic microscope Testing was carried out according to the methodology known from the literature |Vg. .). oi Rnagtasoi., 1995; 115,415-420), 1mm2 pieces of aortic wall were excised from rat thoracic aorta and then fixed with 2.595 glutaraldehyde at room temperature for 2 hours.

Після цього фіксували 195 тетроксидом осмію протягом 1 години. Після цього, шматочки тканини дегідратували с об етанолом і вводили в Юигсирап АСМ. Зразки кількісно оцінювали грунтуючись на даних знятих на електронному мікроскопі Нігасні 7100. Результати цього тесту приведені в Таблиці 3. о - зоAfter that, 195 was fixed with osmium tetroxide for 1 hour. After that, the tissue pieces were dehydrated with ethanol and injected into Juigsyrap ASM. The samples were quantitatively evaluated based on the data recorded on a Nigasny 7100 electron microscope. The results of this test are shown in Table 3.

Фо щі в зв щаFoschi in the association

Результати морфологічного тесту виражали на шкалі від 1 до 5, в залежності від ступеня з яким лікування « 20 різними сполуками, що тестуються, відновлювали індуковані гіпертонією пошкодження ендотелію, це, ступінь шо! спостерігаємо!" регенераційної активності. На шкалі, 71 використовується стосовно випадків коли не с спостерігалась регенерація, 2 стосується слабкої, З стосується середньої, 4 - доброї, і 5 - сильної регенерації. 1» Коли порівнювати з необробленими контрольними, спостерігалась значна захисна і регенеративна дія після лікування сполуками винаходу. Під час лікування, тонкий свіжеутворений шар закривав пошкоджений ендотелій, який містив клітини з активним ядром і багатою цитоплазмою. Регенерація проявляється дуже ефективно у - випадку більшості сполук, що тестувались.The results of the morphological test were expressed on a scale from 1 to 5, depending on the degree to which treatment with 20 different test compounds restored hypertension-induced damage to the endothelium, that is, the degree to which! we observe!" regenerative activity. On the scale, 71 is used for cases where no regeneration was observed, 2 refers to weak, C refers to average, 4 - good, and 5 - strong regeneration. 1" When compared with untreated controls, a significant protective and regenerative effect was observed action after treatment with the compounds of the invention. During treatment, a thin, freshly formed layer covered the damaged endothelium, which contained cells with an active nucleus and abundant cytoplasm. Regeneration was very effective in the case of most of the compounds tested.

Сполуки загальної формули (І), де М є атомом галогену одержували шляхом галогенування придатними - сполуками, що містять гідроксильну групу як У замісник. Інші сполуки винаходу одержували за допомогою відомих - методик приведених Ів УМО 97/16439 і МО 98/06400). Способи одержання деяких сполук показані в прикладах.Compounds of the general formula (I), where M is a halogen atom, were obtained by halogenation with suitable compounds containing a hydroxyl group as a substituent. Other compounds of the invention were obtained with the help of well-known methods given in IUUMO 97/16439 and MOU 98/06400). Methods of obtaining some compounds are shown in the examples.

Композиції винаходу можна одержати в твердій або рідкій формах, що зазвичай використовуються при о лікуванні людей і в ветеринарній практиці. Для перорального введення використовують таблетки, таблетки з ще покриттям, драже, гранули, капсули, розчини або сиропи, для ректального введення використовують супозиторії і для парентерального введення використовують ліофілізовані або не ліофілізовані ін'єкційні або інфузійні розчини, що можуть бути одержані за відомими методиками. Пероральні композиції можуть містити наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, лактоза, змащувальні агенти, такі як стеаринова кислота і стеарат магнію, покривні матеріали, такі як цукор, плівкоутворюючі матеріали, такі як гідроксиметилцелюлоза, (Ф) ароматизатори або підсолоджувачи, такі як метилпарабен або сахарин, і барвники. Допоміжними агентами іThe compositions of the invention can be obtained in solid or liquid forms, which are usually used in the treatment of people and in veterinary practice. Tablets, coated tablets, dragees, granules, capsules, solutions or syrups are used for oral administration, suppositories are used for rectal administration, and lyophilized or non-lyophilized injection or infusion solutions are used for parenteral administration, which can be obtained by known methods. Oral compositions may contain fillers such as microcrystalline cellulose, starch, lactose, lubricating agents such as stearic acid and magnesium stearate, coating materials such as sugar, film-forming materials such as hydroxymethylcellulose, (F) flavoring or sweetening agents such as methylparaben or saccharin and dyes. Auxiliary agents and

ГІ супозиторіях можуть бути, наприклад, масло какао і поліетиленгліколь. Композиції для парентерального використання можуть містити салін або, необов'язково, диспергувальні і змочувальні агенти, такі як во пропіленгліколь разом з активним інгредієнтом.GI suppositories can be, for example, cocoa butter and polyethylene glycol. Compositions for parenteral use may contain saline or, optionally, dispersing and wetting agents such as propylene glycol together with the active ingredient.

Доза сполук винаходу залежить від пацієнта і хвороби і змінюється від 0,1 до 200мг/кг/день, переважно від 0,1 до 5Омг/кг/день. Для лікування людей, переважною пероральною дозою є 10-200мг, у випадку ректального застосування 1-15мг, і у випадку парентерального застосування 2-20мг на день для дорослої особи. Ці дози використовують у одиничній дозованій формі, необов'язково, розподіляють на 2-3 введення, зокрема, у випадку ди перорального лікування.The dose of the compounds of the invention depends on the patient and the disease and varies from 0.1 to 200mg/kg/day, preferably from 0.1 to 5Omg/kg/day. For the treatment of humans, the preferred oral dose is 10-200 mg, in the case of rectal administration 1-15 mg, and in the case of parenteral administration 2-20 mg per day for an adult. These doses are used in a single dosage form, optionally, divided into 2-3 administrations, in particular, in the case of oral treatment.

Винахід розкривається за допомогою наступних прикладів.The invention is disclosed by means of the following examples.

Приклад 1Example 1

М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамщин 1,86г (0,03З3моль) КОН розчиняли в суміш їОмл етанолу і /7бмл метанолу. До розчину додавали 4,59г (0,0Змоль) нікотинамідоксим-1-оксиду. Після перемішування протягом 15хв. додавали розчин 4,85г (0,0Змоль) 1-хлор-3-(1-піперидиніл)упропану в бмл етанолу. Суміш кип'ятили протягом 12 годин, потім осад відфільтровували, і розчин упарювали. До залишку додавали ЗОмл 2М розчину карбонату калію, потім екстрагували З рази 5Омл хлороформу. Органічну фазу промивали 15мл 2М розчину карбонату калію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і упарювали. Неочищений продукт розтирали з 40мл 70 трет.бутил-метилового етеру. Цю методику повторювали і продукт одержували в дві стадії перекристалізували в 1:2 суміші метанолу і діетилового етеру. Вихід: 1,72г (2190) 1ТН-ЯМР (метанол а): 8,62; 8,36; 7,82; 7,58; 4,22; 2,3-2,6; 1,92; 1,3-1,6. 136-ЯМР (метанол ду): 149,4; 140,9; 138,0; 134,5; 127,9; 73,3; 57,4; 55,6; 27,4; 26,7; 25,4.M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamine 1.86 g (0.0333 mol) of KOH was dissolved in a mixture of 100 ml of ethanol and 100 ml of methanol. 4.59 g (0.0 mol) of nicotine amidoxime-1-oxide was added to the solution. After stirring for 15 min. a solution of 4.85 g (0.0 mol) of 1-chloro-3-(1-piperidinyl)propane in bml of ethanol was added. The mixture was boiled for 12 hours, then the precipitate was filtered, and the solution was evaporated. 30ml of 2M potassium carbonate solution was added to the residue, then extracted with 3 times 50ml of chloroform. The organic phase was washed with 15 ml of 2M potassium carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crude product was triturated with 40 ml of 70% tert-butyl methyl ether. This procedure was repeated and the product obtained in two stages was recrystallized in a 1:2 mixture of methanol and diethyl ether. Yield: 1.72 g (2190) 1TH-NMR (methanol a): 8.62; 8.36; 7.82; 7.58; 4.22; 2.3-2.6; 1.92; 1.3-1.6. 136-NMR (methanol du): 149.4; 140.9; 138.0; 134.5; 127.9; 73.3; 57.4; 55.6; 27.4; 26.7; 25.4.

Приклад 2Example 2

М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид 1,668г (6б,0ммоль) М-І3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину розчиняли в 1:1 суміші об. НОЇ і води, потім при 02С по краплям додавали до розчину 0,57г (8,2ммоль) Мамо » в 4мл води. Суміш перемішували протягом 2 годин при 02С, потім підлуговували 15мл 2095 розчину Маон. Потім екстрагували три рази 15мл хлороформу, екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і упарювали. Залишок розтирали з 15мл етеру, фільтрували і сушили. Осад перекристалізували з бмл ацетону. Вихід: 1,1г (63905). "Н-ЯМР (ДМСО ав): 8,56; 8,20; 7,98; 7,48; 2,4-2,6; 1,92; 1,45; 1,3. 13С-ЯМР (ДМСО аб): 139,6; 136,7; 132,9; 132,3; 129,5 і 126,5; 73,6; 53,9; 52,9; 24,1; 23,5; 22,0.M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride 1.668 g (6b,0 mmol) of M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamidine was dissolved in 1 :1 mixture vol. NOI and water, then at 02C, 0.57 g (8.2 mmol) of Mamo » in 4 ml of water was added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 2 hours at 02C, then alkalized with 15 ml of Mahon's 2095 solution. Then it was extracted three times with 15 ml of chloroform, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was triturated with 15 ml of ether, filtered and dried. The precipitate was recrystallized from bml acetone. Yield: 1.1g (63905). "H-NMR (DMSO av): 8.56; 8.20; 7.98; 7.48; 2.4-2.6; 1.92; 1.45; 1.3. 13C-NMR (DMSO ab): 139.6; 136.7; 132.9; 132.3; 129.5 and 126.5; 73.6; 53.9; 52.9; 24.1; 23.5; 22.0 .

Приклад ЗExample C

М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси)|-М'-н-бутил-піридин-1-оксид-4-карбоксамідин с 1,18г.. М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-4-карбоксімідоїлхлориду розчиняли в суміш ге) 18мл н-бутиламіну і їОмл 2-метоксиетилового етеру. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 24 годин, н-бутиламін упарювали з суміші і до залишку додавали 100мл 2М розчину карбонату калію, потім його екстрагували З рази 1Омл хлороформу. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і упарювали. Одержаний матеріал перекристалізували з етилацетату. -M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)|-M'-n-butyl-pyridine-1-oxide-4-carboxamidine with 1.18 g.. M-(2-hydroxy-3-( 1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-4-carboximidoyl chloride was dissolved in a mixture of 18 ml of n-butylamine and 10 ml of 2-methoxyethyl ether. The reaction mixture was heated under reflux for 24 hours, n-butylamine was evaporated from the mixture, and 100 ml of a 2 M potassium carbonate solution was added to the residue, then it was extracted three times with 1 O ml of chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The obtained material was recrystallized from ethyl acetate. -

Вихід: 0,85г (6495). со "Н-ЯМР (СОСІз): 8,18; 7,36; 5,22; 4,06; 4,04; 2,97; 2,62 і 2,42; 1,2-1,7; 0,86. М 1З6-ЯМР (СОСІз) : 153,1; 139,2; 129,2; 125,5; 76,4; 65,5; 60,8; 54,6; 43,9; 33,3; 25,6; 23,9; 19,6; 13,6.Yield: 0.85g (6495). co "H-NMR (SOCI3): 8.18; 7.36; 5.22; 4.06; 4.04; 2.97; 2.62 and 2.42; 1.2-1.7; 0 , 86. M 136-NMR (SOCI3): 153.1; 139.2; 129.2; 125.5; 76.4; 65.5; 60.8; 54.6; 43.9; 33.3 ; 25.6; 23.9; 19.6; 13.6.

Приклад 4 оExample 4 o

Дигідрат М-(3-(1-оксидо-1-піперидиніл)пропокси|-3-нітробензімідоїлхлориду їм-Dihydrate M-(3-(1-oxido-1-piperidinyl)propoxy|-3-nitrobenzimidoyl chloride im-

До розчину 1,0г (3, Оммоль) М-ІЗ-(1-піперидиніл)пропокси)|-З-нітробензімідоїлхлориду в мл хлороформного розчину додавали 0,725г (4,2ммоль) м-хлорпербензойної кислоти в бмл хлороформі. Реакційну суміш перемішували протягом 6 годин при 25 С, потім упарювали. До залишку додавали 12мл 2М розчину карбонату калію і екстрагували 5 разів 20мл хлороформу. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і « 0 упарювали. Продукт розчиняли в етанолі; розчин обробляли вугіллям потім упарювали. Одержаний матеріал шв0.725 g (4.2 mmol) of m-chloroperbenzoic acid in 1 ml of chloroform was added to a solution of 1.0 g (3.0 mmol) of M-IZ-(1-piperidinyl)propoxy)|-Z-nitrobenzimidoyl chloride in ml of chloroform solution. The reaction mixture was stirred for 6 hours at 25 C, then evaporated. 12ml of 2M potassium carbonate solution was added to the residue and extracted 5 times with 20ml of chloroform. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The product was dissolved in ethanol; the solution was treated with charcoal and then evaporated. The obtained material is

Гані розтирали з етилацетатом, фільтрували і сушили.The solution was triturated with ethyl acetate, filtered and dried.

Вихід: 0,74г (63905). )» "Н-ЯМР (СОС): 8,62; 8,28; 8,18; 7,58; 4,52; 3,1-3,6; 2,2-2,6; 1,3-1. 8. 136-ЯМР (СОСІз): 148,2; 135,9; 134,0; 132,7; 129,6; 125,0; 122,0; 73,7; 67,0; 65,4; 22,4; 22,1; 20,9.Yield: 0.74g (63905). )" "H-NMR (SOS): 8.62; 8.28; 8.18; 7.58; 4.52; 3.1-3.6; 2.2-2.6; 1.3- 1. 8. 136-NMR (SOCI3): 148.2; 135.9; 134.0; 132.7; 129.6; 125.0; 122.0; 73.7; 67.0; 65.4 ; 22.4; 22.1; 20.9.

Приклад 5 - І 2-хлор-М-І3-(4-оксидо-4-морфолініл)/пропокси|бензімідоїлхлорид -1 Одержували згідно з Прикладом 4, відміна полягає у використанні як вихідного матеріалу 2-хлор-М-І3-(4-морфолініл)пропокси|бензімідоїлхлориду. -І Вихід: 82905.Example 5 - I 2-chloro-M-I3-(4-oxido-4-morpholinyl)/propoxy|benzimidoyl chloride -1 Obtained according to Example 4, the exception is the use of 2-chloro-M-I3-(4 -morpholinyl)propoxy|benzimidoyl chloride. -I Exit: 82905.

Приклад 6 о (К,5)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил|-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин - М а) 18,5г (0,О05моль) М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|-піридин-1-оксид-3-карбоксамідин-гідрохлорид розчиняли в 5Омл тіонілхлориду, і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години.Example 6 o (K,5)-5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl|-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine - M a) 18.5 g (0.005 mol) of M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|-pyridine-1-oxide-3-carboxamidine hydrochloride was dissolved in 5 Oml of thionyl chloride, and the reaction mixture was heated under reflux for 1 hours

Потім реакційну суміш упарювали, залишок розчиняли в метанолі і розчин обробляли вугіллям, фільтрували і упарювали. Залишок кристалізували з мінімальної кількості етанолу. Вихід одержаного гідрохлоридуThen the reaction mixture was evaporated, the residue was dissolved in methanol and the solution was treated with charcoal, filtered and evaporated. The residue was crystallized from a minimum amount of ethanol. Output of the obtained hydrochloride

М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину становив 6895. о б) До розчину 16,5г (143,5ммоль) трет.бутилату калію в 150мл трет, бутанолу додавали 11,8г (34,1ммоль) ко проміжного гідрохлориду М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину. Реакційну суміш кип'ятили протягом 5 годин, потім упарювали. До залишку після упарювання додавали 100мл 595 розчину Маон і 60 суміш екстрагували З рази З0Омл етилацетату. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали. Залишок після упарювання розтирали з етером, фільтрували, промивали етером і сушили. Вихід: 34905.M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamidine was 6895. o b) To a solution of 16.5 g (143.5 mmol) of potassium tert.butylate in 150 ml of tert, butanol 11.8 g (34.1 mmol) of intermediate hydrochloride M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamidine) were added. The reaction mixture was boiled for 5 hours, then evaporated. To the residue after evaporation, 100 ml of Mahon's solution 595 was added, and the mixture was extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue after evaporation was triturated with ether, filtered, washed with ether and dried. Yield: 34905.

Тпл.: 154-15826.Tel.: 154-15826.

Приклад 7 5,6-дигідро-5-((4-бензил-1-піперидиніл)метил|/|-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 65 Одержували згідно Прикладом 6, починали з відповідного хлорованого амідину.Example 7 5,6-dihydro-5-((4-benzyl-1-piperidinyl)methyl|/|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 65 was obtained according to Example 6, starting from of the corresponding chlorinated amidine.

Вихід: 2095, Тпл.: 178-180296.Exit: 2095, Tpl.: 178-180296.

Приклад 8. (К) або (5)-5,6-дигідро-5-((2-оксо-1-піперидиніл)метил|/|-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 2,5г (96бммоль) (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину розчиняли в 150мл 195 оцтової кислоти і до розчину додавали 17,8бг (47, 99ммоль) дигідрат динатрієвої солі етилендіамінтетраацтової кислоти і 15,3г (48ммоль) ацетату ртуті (ії), і реакційну суміш кип'ятили протягом 2 годин при перемішуванні. Потім реакційну суміш фільтрували, фільтрат упарювали, до залишку додавали 500мл метанолу і потім маленькими порціями 17,5г (0,4бмоль) натрій|тетрагідроборат(П)| при перемішуванні. Після додавання борогідриду його надлишок розкладали 1:11 водною хлор водневою кислотою (рН-З3), потім рн 76 реакційної суміші доводили до 10 використовуючи 1095 розчин МаонН. Метанол упарювали з реакційної суміші і потім водну фазу екстрагували З рази 150мл хлороформу. Об'єднані хлороформні фази промивали спочатку 100мл води, потім 5Омл насиченого водного розчину хлориду натрію, органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали.Example 8. (K) or (5)-5,6-dihydro-5-((2-oxo-1-piperidinyl)methyl|/|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- oxadiazine 2.5 g (96 mmol) (-)-5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine was dissolved in 150 ml of 195 acetic acid and 17.8 g (47.99 mmol) disodium ethylenediaminetetraacetic acid dihydrate and 15.3 g (48 mmol) mercury acetate were added to the solution, and the reaction mixture was boiled for 2 hours with stirring. Then the reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated, 500 ml of methanol was added to the residue and then 17.5 g (0.4 bmol) of sodium|tetrahydroborate(P)| in small portions with stirring. After adding borohydride, its excess was decomposed 1:11 with aqueous hydrochloric acid (pH-33), then pH 76 of the reaction the mixture was adjusted to 10 using a 1095 solution of MaonN. Methanol was evaporated from the reaction mixture and then the aqueous phase was extracted three times with 150 ml of chloroform. The combined chloroform phases were washed first with 100 ml of water, then with 5 O ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.

Одержане масло (2г) очищали за допомогою колонкової хроматографії (Кіезеїде! 60, елюент: 1:11 суміш 7/5 хлороформу і метанолу), і кристалізували з суміші етилацетату і етеру (додаючи дуже маленьку кількість етанолу). Одержували 0,94г (35,7905) чистого матеріалу. 7"Н-ЯМР: (СОС.3): 8,9; 8,6; 7,92; 7,26; 6,68; 3,98; 3,96; 3,72-3,6; 3,42-3,22; 2,30; 1,76. 136-ЯМР (СОСІз): 172,2; 150,8; 150,4; 146,9; 133,2; 128,6; 123,3; 65,1; 50,7; 50,5; 50,0; 32,1; 20,9.The resulting oil (2g) was purified by column chromatography (Kieseide! 60, eluent: 1:11 mixture of 7/5 chloroform and methanol) and crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether (with the addition of a very small amount of ethanol). 0.94 g (35.7905) of pure material was obtained. 7"H-NMR: (SOS.3): 8.9; 8.6; 7.92; 7.26; 6.68; 3.98; 3.96; 3.72-3.6; 3, 42-3.22; 2.30; 1.76. 136-NMR (SOCI3): 172.2; 150.8; 150.4; 146.9; 133.2; 128.6; 123.3; 65 ,1; 50.7; 50.5; 50.0; 32.1; 20.9.

Приклад 9. (т)-5,6-дигідро-5-((1-піперидиніл)метил|д-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 6,251 (24ммоль) (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину розчиняли в суміші 4Омл води, 6,85мл (120ммоль) льодяної оцтової кислоти і 1,4Змл (24ммоль) об. Н»ЗО,). Розчин нагрівали при 602 і при цій температурі по краплям додавали 12мл (75ммоль) 21,595 пероксиду водню і реакційну суміш перемішували при цій температурі. Через 10 годин до реакційної суміші по краплям додавали бмл 21,595 се пероксиду водню. Ще через 20 годин реакційну суміш охолоджували до 02С і по краплям виливали в бОмл 02 2090 оExample 9. (t)-5,6-dihydro-5-((1-piperidinyl)methyl|d-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 6.251 (24 mmol) (-)-5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine was dissolved in a mixture of 4 Oml of water, 6.85 ml (120 mmol) of ice of acetic acid and 1.4 ml (24 mmol) vol. H»ZO,). The solution was heated at 602 and at this temperature 12 ml (75 mmol) of 21.595 hydrogen peroxide was added dropwise and the reaction mixture was stirred at this temperature. After 10 hours, 21.595 bml of hydrogen peroxide was added dropwise to the reaction mixture. After another 20 hours, the reaction mixture was cooled to 02C and poured dropwise into bOml 02 at 2090 o

Маон, потім екстрагували 5 разів ХОмл диихлорметану. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Упарений залишок очищали за допомогою колон очної хроматографії. Придатні фракції розтирали з 20мл ацетону і витримували в холодильнику протягом ночі. На наступний день продукт фільтрували, промивали холодним ацетоном і сушили, потім перекристалізували з етанол-етилацетат. -Mahon, then extracted 5 times with HOml of dichloromethane. The combined organic phases were washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The evaporated residue was purified using optical column chromatography. Suitable fractions were triturated with 20 ml of acetone and kept in the refrigerator overnight. The next day, the product was filtered, washed with cold acetone and dried, then recrystallized from ethanol-ethyl acetate. -

Вихід: 13,795. соOutput: 13,795. co

Тпл.: 165-168260.Tel.: 165-168260.

Приклад 10 - (К) або (5)-5,6-дигідро-5-К1-оксидо-1-піперидиніл)метил!д-3-(1-оксидо-3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин чеExample 10 - (K) or (5)-5,6-dihydro-5-K1-oxido-1-piperidinyl)methyl!d-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4 - oxadiazine che

Одержували згідно Прикладом 9, з відміною, що полягає у відокремленні придатних фракцій колонкової хроматографії. -It was obtained according to Example 9, with the exception of separating suitable fractions by column chromatography. -

Вихід: 3,490. "Н-ЯМР (0250): 8,38; 8,26; 7,76; 7,53; 4,6; 4,4; 3,9; 3,55-3,1; 1,95-1,25, 136-ЯМР (050): 149,7; 139,9; 136,7; 131,6; 129,1; 126,9; 69,2; 65,6; 65,5; 44,3; 20,46; 20,30 і 20,17. « 20 Приклад 11 шо! 5,6-дигідро-5-(4-гідрокси-1-піперидиніл)метил/|-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин с 20,55г (150ммоль) З-піридинамідоксиму і 20,1г (ЗбОммоль) гідроксиду калію розчиняли в 95мл води і 28,5мМл 1» ДМСО, потім охолоджували до 09С. При цій температурі по краплям додавали 20,85г (17,7 мл, 225ммоль) епіхлоргідрин і суміш перемішували протягом З годин. Суміш потім екстрагували б х5Омл етеру, об'єднані органічні фази промивали 50мл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над Ма»зЗО», обробляли -І вугіллям, фільтрували і упарювали. м-6,О8г (2196)Output: 3,490. "H-NMR (0250): 8.38; 8.26; 7.76; 7.53; 4.6; 4.4; 3.9; 3.55-3.1; 1.95-1, 25, 136-NMR (050): 149.7; 139.9; 136.7; 131.6; 129.1; 126.9; 69.2; 65.6; 65.5; 44.3; 20 .46; 20.30 and 20.17. "20 Example 11 5,6-dihydro-5-(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl/|-3-(3-pyridyl)-4H-1, 2,4-oxadiazine with 20.55 g (150 mmol) of Z-pyridinamidoxime and 20.1 g (6 mmol) of potassium hydroxide was dissolved in 95 ml of water and 28.5 ml of 1" DMSO, then cooled to 09C. At this temperature, 20.85 g were added dropwise (17.7 mL, 225 mmol) of epichlorohydrin and the mixture was stirred for 3 hours. The mixture was then extracted with 50 mL of ether, the combined organic phases were washed with 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over NaCl, treated with charcoal, filtered and evaporated m-6,O8g (2196)

Ш- Одержаний випарюванням залишок переносили в З9Омл етеру, прозорий розчин декантували з смоли (1,18Гг) - -І етерний розчин містив 24,8ммоль оепоксисполуки - і до цього розчину додавали 5,1г (24,8ммоль) 4-бензоїлоксипіперидину розчиняли в 20мл ізопропанолу. її перемішували при кімнатній температурі протягом 6 о днів, потім відфільтровували маленьку кількість осаду і маточний розчин упарювали. Об'єднаний 11,7г упарений як залишок переносили в 100мл води, екстрагували 10Омл етеру, потім 2х5О0мл етилацетату, органічні фази сушили над Ма»зО), і упарювали. м-8,77г (8896)Sh- The residue obtained by evaporation was transferred to 390 ml of ether, the clear solution was decanted from the resin (1.18 g) - - And the ether solution contained 24.8 mmol of the epoxy compound - and 5.1 g (24.8 mmol) of 4-benzoyloxypiperidine was dissolved in 20 ml isopropanol. it was stirred at room temperature for 6 days, then a small amount of sediment was filtered off and the mother liquor was evaporated. The combined 11.7 g evaporated as a residue was transferred to 100 ml of water, extracted with 100 ml of ether, then 2 x 500 ml of ethyl acetate, the organic phases were dried over Na»3O) and evaporated. m-8.77g (8896)

Утворення моногідрохлориду: 8,77г залишку після упарювання розчиняли в 44мл ізопропанолу (при легкому нагріванні), потім додавали іФ) З,72мл ЄМ НОС/РА. Розчин доводили до кипіння, відокремлювали розчинену смолу. Потім її охолоджували до ко кімнатної температури, утворювався осад моногідрохлориду. Його кристалізували в холодильнику протягом декількох годин, потім відфільтровували і промивали холодним ІРА. во м-7,19г (75,490)Formation of the monohydrochloride: 8.77 g of the residue after evaporation was dissolved in 44 ml of isopropanol (with slight heating), then 3.72 ml of EM NOS/RA was added. The solution was brought to a boil, and the dissolved resin was separated. Then it was cooled to room temperature, a precipitate of monohydrochloride was formed. It was crystallized in the refrigerator for several hours, then filtered and washed with cold IRA. in m-7.19g (75.490)

Тпл.: 115-1202СTpl.: 115-1202C

Перекристалізація: 7,19г неочищеного продукту з 150мл гарячого ізопропанолу.Recrystallization: 7.19 g of crude product from 150 ml of hot isopropanol.

Кристалізували при охолодженні. м-5,87мг (81,596) 65 Тпл.: 117-1202С 5,87г (13,5ммоль) цього моногідрохлориду суспендували в бОомл дихлоретану, додавали ЗОмл тіонілхлориду і кип'ятили протягом 1 години. її потім охолоджували до кімнатної температури, по краплям додавали 220мл метанолу, обробляли вугіллям, фільтрували і упарювали. 7,5г одержаного залишку після випарювання розтирали з 75мл етилацетату і кристалізували охолодженням. Фільтрували, промивали холодним етилацетатом, потім вологий осад перемішували з 50мл ацетону. Осад відфільтровували і промивали ацетоном. м-5,76г (8790) 5,76г (11,75ммоль) цієї "хлорсполуки" суспендували в 120мл трет, бутанолу, додавали 8,12г (72,37ммоль) трет, бутилату калію і кип'ятили протягом 1 години. Осад фільтрували і промивали маленькою кількістю метанолу і маточний розчин упарювали. Одержані 8,56г залишку після випарювання переносили в 40мл води, екстрагували 7/0 2хЗОмл хлороформу, сушили і упарювали. Залишок (м-1,89г) розтирали з 20мл етилацетату, кристалізували при охолодженні, відфільтровували і промивали ЕеОАс. мА1,19гCrystallized upon cooling. m-5.87mg (81.596) 65 Tpl.: 117-1202С 5.87g (13.5mmol) of this monohydrochloride was suspended in bOml of dichloroethane, ZOml of thionyl chloride was added and boiled for 1 hour. it was then cooled to room temperature, 220 ml of methanol was added dropwise, treated with charcoal, filtered and evaporated. 7.5 g of the obtained residue after evaporation was triturated with 75 ml of ethyl acetate and crystallized by cooling. It was filtered, washed with cold ethyl acetate, then the wet precipitate was mixed with 50 ml of acetone. The precipitate was filtered and washed with acetone. m-5.76g (8790) 5.76g (11.75mmol) of this "chloro compound" was suspended in 120ml tert, butanol, 8.12g (72.37mmol) tert, potassium butylate was added and boiled for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with a small amount of methanol and the mother liquor was evaporated. The obtained 8.56 g of the residue after evaporation was transferred to 40 ml of water, extracted with 7/0 2 x 30 ml of chloroform, dried and evaporated. The residue (m-1.89 g) was triturated with 20 ml of ethyl acetate, crystallized upon cooling, filtered and washed with EtOAc. mA1.19g

Перекристалізували: 1,19мг неочищеного продукту з 1Змл гарячого ізопропанолу.Recrystallized: 1.19 mg of the crude product from 1 mL of hot isopropanol.

Кристалізували при охолодженні. мАбо5мгCrystallized upon cooling. mA or 5 mg

Тпл.: 170-173960 7Н-ЯМР (досліджений зразок: РМ-720-св5; розчинник: СОСІзЗ-ДМСО; стандарт: СОСІЗ; МГц: 300) (|м.ч.1: 8,8 8,5 7,9 7,3 (м, 4Н, ароматичні протони); 6,1 (м, 1Н, МН); 4,02 (м, ІН, ОСН»); 3,74 (м, 1Н, СН); 3,62 (м, 1Н,Melting point: 170-173960 7H-NMR (studied sample: РМ-720-св5; solvent: СОСИзЗ-DMSO; standard: СОСИЗ; MHz: 300) (|m.ch.1: 8.8 8.5 7.9 7.3 (m, 4H, aromatic protons); 6.1 (m, 1H, MH); 4.02 (m, IN, OSN); 3.74 (m, 1H, CH); 3.62 ( m, 1H,

СН-ОН); 3,5 (м, 1Н, ОСН»); 2,9-2,3 (м, 6Н, ЗхСНЬМ); 1,9-1,52 (м, 4Н, 2хСН»); 13С-ЯМР (досліджений зразок: РМ-720-св5; розчинник: СОСІЗА-ДМСО; стандарт: СОСІз; МГц: 75,4) |м.ч.|. 150,4 (С-М); 150,9 146,9 133,5 128,6 123,3 (5С, Руг-атоми вуглецю); 66,6 (ОСН»); 66,4 (СН-ОН); 59,4 (СНЬМ); 51,8 (СНьЬМ); 50,7 (СНЬМ); 46,3 (СНМ); 33,8 (20, 2хСН»)CH-OH); 3.5 (m, 1H, OSN"); 2.9-2.3 (m, 6Н, ХхСНЅМ); 1.9-1.52 (m, 4Н, 2хСН»); 13C-NMR (studied sample: РМ-720-св5; solvent: SOSIZA-DMSO; standard: SOSIz; MHz: 75.4) |m.h.|. 150.4 (С-М); 150.9 146.9 133.5 128.6 123.3 (5C, Ru-carbon atoms); 66.6 (OSN"); 66.4 (CH-OH); 59.4 (SNHM); 51.8 (ShhM); 50.7 (SNHM); 46.3 (SNM); 33.8 (20.2хСН»)

Приклад 12Example 12

Гідрохлориду М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси|-3-бензімідоїлхлорид сч 29 2,0г гідрохлориду / М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)упропокси|бензімідоїлхлориду розчиняли в 1Омл ге) тіонілхлориду, потім розчин кип'ятили протягом 2 годин. Відганяли тіонілхлорид; залишок після упарювання переносили в 50мл метанолу, потім упарювали. Світло-жовтий залишок після упарювання (м-2,48г) розчиняли в 12,5мл етанолу і кристалізували з 5Омл етеру. Відокремлювали осад фільтруванням і промивали суміш етанол/етер. -- м-1,68г соHydrochloride M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy|-3-benzimidoyl chloride 29 2.0 g of hydrochloride / M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)upropoxy|benzimidoyl chloride) was dissolved in 1 Oml of he) thionyl chloride, then the solution was boiled for 2 hours. Thionyl chloride was distilled off; the residue after evaporation was transferred to 50 ml of methanol, then evaporated. The light yellow residue after evaporation (m-2.48 g) was dissolved in 12.5 ml of ethanol and crystallized from 5 ml of ether. The precipitate was separated by filtration and the mixture was washed with ethanol/ether -- m-1.68 g so

Тпл.: 154,5-15820Tpl.: 154.5-15820

Перекристалізували: розчиняли 320мг в їмл гарячого Меон, потім осаджували Змл етеру. Осаджений осад - відфільтровували і промивали. ї- м-е210мгRecrystallized: 320 mg was dissolved in 1 ml of hot Meon, then precipitated with 3 ml of ether. Precipitated sediment - filtered and washed. i-m-e210mg

Тплу 155,5-1602С (кор) -Tplu 155.5-1602С (cor) -

Приклад 13Example 13

М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамід 4,Ог. М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду перемішували в 120мл « 20 0,2М Маон при 602С протягом 5 днів. Розчин нейтралізували водною хлор водневою кислотою, упарювали, зM-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamide 4,Og. M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide -3-carboxyimidoyl chloride was stirred in 120 ml of 0.2 M Mahon's 20 at 602 C for 5 days. The solution was neutralized with aqueous hydrochloric acid, evaporated, with

Гані залишок розтирали з етанолом і одержаний розчин знову упарювали. Залишок кристалізували з ізопропанолу, відфільтровували і одержаний 1,0г неочищеного продукту перекристалізували з ізопропанолу, що кипить.The residue was triturated with ethanol and the resulting solution was evaporated again. The residue was crystallized from isopropanol, filtered, and the resulting 1.0 g of crude product was recrystallized from boiling isopropanol.

І» Вихід: 0,8гI" Output: 0.8 g

Тпл.: 143-14720Tel.: 143-14720

Приклад 14 -і Таблетки -і (4)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)уметил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 20,Омг -і кукурудзяний крохмаль 100,Омг лактоза 95,О0мг о 7о тальк А Бмг - З стеарат магнію О,БмгExample 14 Tablets (4)-5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)umethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 20,Omg corn starch 100.Omg lactose 95.O0mg o 7o talc A Bmg - With magnesium stearate O.Bmg

Активну сполуку добре розмелювали, змішували з наповнювачами, суміш гомогенізували і гранулювали.The active compound was finely ground, mixed with fillers, the mixture was homogenized and granulated.

Гранулят пресували в таблетки.Granules were pressed into tablets.

Приклад 15 (Ф) Капсули 5,6б-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 20,Омг мікрокристалічна целюлоза 99,0мг 60 аморфний силікагель 1,ОмгExample 15 (F) Capsules 5,6b-dihydro-5-(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 20.0mg microcrystalline cellulose 99.0mg 60 amorphous silica gel 1, Omg

Активний інгредієнт змішували з наповнювачами, суміш гомогенізували і наповнювали нею желатинові капсули.The active ingredient was mixed with fillers, the mixture was homogenized and gelatin capsules were filled with it.

Приклад 16Example 16

Драже б5Dragee b5

Дигідрат М-(3-(1-оксидо-1-піперидиніл) пропокси)|-З-нітробензімідоїлхлориду 25,0мг лактоза 82,Бмг картопляний крохмаль 33,Омг полівінілпіролідон А Омг стеарат магнію О,БмгM-(3-(1-oxido-1-piperidinyl)propoxy)|-Z-nitrobenzimidoyl chloride dihydrate 25.0mg lactose 82.Bmg potato starch 33.Omg polyvinylpyrrolidone A Omg magnesium stearate O.Bmg

Активний інгредієнт і полівінілпіролідон розчиняли в етанолі. Змішували лактозу і картопляний крохмаль, і суміш рівномірно зволожували гранулювальним розчином активного інгредієнту. Після просівання, вологі гранули сушили при 502 і просівали. Додавали стеарат магнію і гранули пресували в ядра драже, на які потім наносили 7/0 покриття з цукру і полірували бджолиним воском.The active ingredient and polyvinylpyrrolidone were dissolved in ethanol. Lactose and potato starch were mixed, and the mixture was evenly moistened with a granulating solution of the active ingredient. After sieving, the wet granules were dried at 502 and sieved. Magnesium stearate was added and the granules were pressed into dragee cores, which were then coated with a 7/0 sugar coating and polished with beeswax.

Приклад 17Example 17

Супозиторії 5,6-дигідро-5-(4-бензил-1-піперидиніл)метил/|-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин 4 ,Омг масло какао З,Бг твердий жир 50 супозиторійна маса 15,0гSuppositories 5,6-dihydro-5-(4-benzyl-1-piperidinyl)methyl/|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine 4,Omg cocoa butter 3,Bg solid fat 50 suppository weight 15.0 g

Масло какао і супозиторійну масу нагрівали при 402С, активний інгредієнт диспергували в розплаві, потім масу виливали в супозиторійні форми.Cocoa butter and suppository mass were heated at 402C, the active ingredient was dispersed in the melt, then the mass was poured into suppository forms.

Приклад 18Example 18

Р АR A

РозчинSolution

Гідрохлорид 5,6б-дигідро-5-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-метилі|-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину БООмг сорбіт 1ог сахарат натрію О,оБг с двічі дистильована вода до 100мл ге)Hydrochloride 5,6b-dihydro-5-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-methyl|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine BOOmg sorbitol 1g sodium saccharate O,oBg s double distilled water up to 100 ml)

Приклад 19Example 19

Ін'єкція -injection -

Гідрохлорид // М-(2-хлор-3-(1-піперидиніл)пропокси)|-3-бензімідоїлхлорид 2мМг с фізіологічний розчин саліну, пірогенвільний, стерильний до 2,Омл уHydrochloride // M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy)|-3-benzimidoyl chloride 2mMg with physiological saline solution, pyrogen-free, sterile up to 2.Oml in

Розчином наповнювали 2мл ампули і ампули запаювали. м2ml ampoules were filled with the solution and the ampoules were sealed. m

Приклад 20Example 20

Інфузійний розчин ї-Infusion solution

Інфузійний розчин з об'ємом 500мл одержували з наступним складом:The infusion solution with a volume of 500 ml was obtained with the following composition:

Метансульфонат М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамід 20мг « фізіологічний розчин саліну, пірогенвільний, стерильний до 500 Омл - у»Methanesulfonate M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamide 20 mg "physiological saline solution, pyrogen-free, sterile up to 500 Oml - in"

Claims

Formula of the invention 415 1. Application of compounds of the general formula (1), (I) and (1) -I x t Y -000A-Ni, I that o (0 -Z xx i Y in A-SNI, | I o i ( Oh ko She eE sho 1 t bo Ж ; MA Y Sh-: - sn H 2 shi (0, dB where K! and B, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C alkyl, optionally substituted by phenyl,

or B! And B? together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, A represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, Si. haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6-membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, which optionally has an M-oxide structure on nitrogen, n is zero, 1 or 2, 7 is zero or 1, 70 in compounds of the general formula (I) X represents a halogen atom or -ME 72 group, where B" and VU, independently, represent a hydrogen atom or branched or unbranched C..65 alkyl, in compounds of the general formula (II) X represents an oxygen atom, BZ represents a hydrogen atom or branched or unbranched C 1 alkyl, Y represents a hydrogen atom or a hydroxy group, a halogen atom or a C..2" acyloxy group, provided that B" and E? are simultaneously hydrogen atoms, Y is other than a hydroxy group, provided that in the compounds of general formulas (I) and (II), where Y is other than halogen, a) B! and B? together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and/or b) A is an M-containing heteroaromatic ring that has the structure of an M-oxide on nitrogen, and/or c)26e1, with the following condition that if X is halogen and U is hydroxy or acyloxy in the compounds of the general formula (1 ), V and V? together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups and under the condition for compounds of the general formula (III), that if B! and B, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C 16 alkyl, optionally substituted with phenyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, then A is "- with a heteroaromatic ring containing oxygen or sulfur or an M-containing heteroaromatic ring having an M-oxide structure on nitrogen, and co if A is phenyl, optionally substituted one or more C. 4 alkyl, C. 4 haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6-membered M-containing heteroaromatic ring, then B and 22 together with the nitrogen atom to which they are attached form 5-7--a saturated heterocyclic ring, which - optionally contains another heteroatom of nitrogen and/or oxygen, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and salts and optically active forms of the above-mentioned compounds for obtaining pharmaceuticals products for use in the treatment and/or prevention of vascular diseases or diseases associated with vascular disorders.

2. Compounds of the general formula (I) « 406 xx i Kk, sh nan shk s re do m-- i I» A-( ОН, I «Ф 15 (0 -i in which -1 V! i in, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C 46 alkyl, optionally substituted with phenyl, or B and 22 together with the nitrogen atom to which they are attached form a Ш-5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, where 2) 20 heterocyclic ring, optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, A represents phenyl, optionally substituted by one or more C 36 alkyl, C.. 6-6 haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6-membered heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, which does not necessarily have an M-oxide structure on nitrogen, n equals zero, 1 or 2, 99 2 equals zero or 1, ГФ) X represents a halogen atom or -МмАВ "in a group where the eyelashes in, independently, represent a hydrogen atom or k is a branched or unbranched C..in alkyl, X represents a hydrogen atom or a hydroxy group, a halogen atom or C." acyloxy group, provided that В? and 9 are both hydrogen atoms, then U is other than a hydroxy group, because provided that a) if U represents a hydrogen atom and/or X represents -ME "В? a group where B" and B" have the above values, B and B" together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7-membered saturated heterocyclic 65 ring, which optionally contains another nitrogen heteroatom and/or oxygen, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and/or

A is an M-containing heteroaromatic ring having an M-oxide structure on nitrogen, or b) if X is halogen and Y is hydroxy or acyloxy, B and B? together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered, saturated heterocyclic ring, optionally containing another nitrogen and/or oxygen heteroatom, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo, or benzyl groups , and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts.

3. Compounds of the general formula (II) х жовсчи ра м--к о K-сны И Ра (0 in which 19 V! і in, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C 46 alkyl, optionally, substituted phenyl, or B and B?, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing other heteroatoms of nitrogen and/or oxygen, where the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, A is phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, C. haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or a 5-6-membered heteroaromatic ring containing one or a larger number of heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, optionally having an M-oxide structure on nitrogen, n is zero, 1 or 2, 7 is zero or 1, X represents an oxygen atom, c KI i i i K" represents a hydrogen atom or branched or unbranched C. .6 alkyl, he) M represents a hydrogen atom or hydr an oxy group, a halogen atom or a C 4.2" acyloxy group, provided that M is other than halogen, B and B? together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing another heteroatom of nitrogen and/or oxygen, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and/or co A is an M-containing heteroaromatic ring, which has the structure of an M-oxide on nitrogen, and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts.

4. Compounds of the general formula (PP) - mo 9 r - Ж И А-(снй г в; с « (0, ш Gani in which В! и в, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C 46 alkyl, ) » optionally substituted by phenyl, or B and 22 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, which optionally contains other heteroatoms of nitrogen and/or oxygen, where the heterocyclic ring, optionally substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, - and A represents phenyl, optionally substituted by one or more C 44 alkyl, C. -1 haloalkyl or nitro groups or halogen atoms, or 5-6- -a simple heteroaromatic ring containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, optionally having an M-oxide structure on nitrogen, -and n is zero, 1 or 2, o 20 7 is zero or 1 , provided that -6 if ВК! and B2, independently, represent a hydrogen atom or a branched or unbranched C.6 alkyl, optionally, substituted by phenyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally containing other nitrogen and/or oxygen heteroatoms, then A is a 255 heteroaromatic ring containing oxygen or sulfur or an M-containing heteroaromatic ring having a HF) M-oxide structure on nitrogen, and if A is phenyl, optionally substituted with one or more C.4 alkyl, C.4 haloalkyl o or nitro groups or halogen atoms, or 5-6-membered M-containing heteroaromatic ring, then B' and 22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered saturated heterocyclic ring, which 60 optionally contains another nitrogen heteroatom and/or oxygen, where the heterocyclic ring is substituted by one or more hydroxy, oxo or benzyl groups, and stereoisomers of the above-mentioned compounds and their salts.

5. The compound according to claim 3, which is M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamidine and its salts.

6. The compound according to claim 2, which is M-I3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and 62 of its salts.

7. The compound according to item C, which is M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|-M'-n-butylpyridine-1-oxide-4-carboxamidine, its stereoisomers and their salts.

8. The compound according to claim 2, which is 2-chloro-M-I3-(4-oxido-4-morpholinyl)propoxy|benzimidoyl chloride and its salts.

9. The compound according to claim 4, which is 5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl|/|-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine, its stereoisomers and their salts.

10. The compound according to claim 4, which is 5,6-dihydro-5-((4-benzyl-1-piperidinyl)methyl|/|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine , its stereoisomers and their salts.

11. The compound according to claim 4, which is

70. 2,6-dihydro-5-((2-oxo-1-piperidinyl)methyl|)-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine, its stereoisomers and their salts.

12. The compound according to claim 4, which is 5,6-dihydro-5-K1-piperidinyl)methyl-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine, its stereoisomers and " (their hydrates and salts.

13. The compound according to claim 4, which is 5,6-dihydro-5-(1-oxido-1-piperidinyl)methyl!/1-3-(1-oxido-3-pyridyl)-4H-1,2, 4-oxadiazine, its stereoisomers and their salts.

14. The compound according to claim 4, which is 5,6-dihydro-5-(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl/|-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine, its stereoisomers and their salts.

15. The compound according to claim 2, which is the hydrochloride of M-(2-chloro-3-(1-piperidinyl)propoxy|-3-benzimidoyl chloride, its stereoisomers and their salts.

16. The compound according to item C, which is M-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy|pyridine-1-oxide-3-carboxamide, its stereoisomers and their salts.

17. A pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (I) Ff o (0, as an active ingredient, where B, b2, A, X, Y, n and 2 are as defined in point 2. -

18. A pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (II) with xx and K.

Her father DM i y -7M a ЯЙ "- A-- (sna, | ' і I m. Ra (0 as the active ingredient, where VE, 82, A, X, U, n and 2 are as defined in point 3 .

19. Pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (II) ". V. e M" | ' no s AJ m . 7 Sho e I" A-« os5 (o H 2 (B (0) and -I as an active ingredient, where VE, 82, A, X, U, p and 2 are as defined in point 4. -I -I o 50 - F) ime) 60 b5