HRP20040558A2 - Pharmaceutically effective compounds - Google Patents
Pharmaceutically effective compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040558A2 HRP20040558A2 HR20040558A HRP20040558A HRP20040558A2 HR P20040558 A2 HRP20040558 A2 HR P20040558A2 HR 20040558 A HR20040558 A HR 20040558A HR P20040558 A HRP20040558 A HR P20040558A HR P20040558 A2 HRP20040558 A2 HR P20040558A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- nitrogen
- substituted
- hydroxy
- compound
- oxygen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 83
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 hydroxy, oxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- MMFLOJBJOZUABV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl)methyl]piperidin-4-ol Chemical group C1CC(O)CCN1CC1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 MMFLOJBJOZUABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNZFTQGGERRHBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-(4-oxidomorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]benzenecarboximidoyl chloride Chemical group C=1C=CC=C(Cl)C=1C(Cl)=NOCCC[N+]1([O-])CCOCC1 KNZFTQGGERRHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQFVFHNVSNEQCD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5-(piperidin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical group [O-][N+]1=CC=CC(C=2NC(CN3CCCCC3)CON=2)=C1 BQFVFHNVSNEQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- NAHBIQPRNOVXRC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl)methyl]piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1CC1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 NAHBIQPRNOVXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHKXENVMHAGWRH-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[3-(1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl)propoxy]benzenecarboximidoyl chloride Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCC[N+]2([O-])CCCCC2)=C1 QHKXENVMHAGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDLMJFODTBJKPY-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl)methyl]-3-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical group [O-][N+]1=CC=CC(C=2NC(C[N+]3([O-])CCCCC3)CON=2)=C1 WDLMJFODTBJKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UUQWIJHJQODADJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[3-(1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl)propoxy]benzenecarboximidoyl chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCC[N+]2([O-])CCCCC2)=C1 UUQWIJHJQODADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WDLMJFODTBJKPY-ZDUSSCGKSA-N (5s)-5-[(1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl)methyl]-3-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C=2N[C@@H](C[N+]3([O-])CCCCC3)CON=2)=C1 WDLMJFODTBJKPY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NAHBIQPRNOVXRC-LBPRGKRZSA-N 1-[[(5s)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl]methyl]piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1C[C@@H]1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 NAHBIQPRNOVXRC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCAHAMLBLDTJDZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-benzylpiperidin-1-yl)methyl]-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC(N1)CON=C1C1=CC=CN=C1 FCAHAMLBLDTJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical group C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCRUHOOINZJKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(Cl)=NOCCCN1CCOCC1 PHCRUHOOINZJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHHFWADNHWFCS-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 KSHHFWADNHWFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021417 amorphous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 230000003086 effect on acetylcholine Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YNHMMVMSCFNCJS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCNCC1 YNHMMVMSCFNCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na farmaceutski učinkovite derivate hidroksilamina koji su primjenjivi u tretmanu vaskularnih bolesti.
Izum se odnosi na primjenu spojeva opće formule (I), (II) i (III) - gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje su ponekad substituirane s fenilnim skupinama ili gdje R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koja ponekad može biti supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, i koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na heteroatomu dušika,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
u spoju opće formule (I), X predstavlja halogeni atom ili - NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine,
u spoju opće formule (II), X se odnosi na atom kisika,
R3 predstavlja vodikov atom ili ravnolančanu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu, Y predstavlja vodikov atom ili hidroksidnu skupinu, halogeni atom ili C1-22 aciloksi skupinu, Y nije hidroksidna skupina,
pod uvjetom da u spojevima opće formule (I) i (II) gdje Y nije halogen,
a) R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili,
b) A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima N-oksidnu strukturu na heteroatomu dušika, i/ili,
c) z je 1,
uz dodatni uvjet da kada je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi u spoju s općom formulom (I),
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, gdje je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina te
pod uvjetom da za spoj opće formule (III)
kada su R1 i R2 neovisno predstavljeni vodikovim atomima ili ravnolančanim ili razgranatim C1-6 alkilnim skupinama koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama,
ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, gdje je A heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N s N-oksidnom strukturom na dušičnom heteroatomu i
ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i soli i optički aktivni oblici gore spomenutih spojeva za proizvodnju farmaceutskih produkata koji se koriste u tretmanu i/ili u prevenciji vaskularnih bolesti ili bolesti povezane s vaskularnim poremećajima.
Spojevi slične strukture poznati su iz patenta WO 97/16439. Ovi spojevi pojačavaju ekspresiju molekularnih šaperona ili njihovu aktivnost u stanicama koje su bile izložene fiziološkim stresovima. Stoga, ova njihova karakteristika ih čini korisnima u tretmanu bolesti koje su povezane s funkcijama šaperonskog sustava.
Zaštitni i regeneracijski učinak koji spojevi slične strukture imaju na vaskularne endotelne stanice poznat je iz patenta WO 98/06400. Ovi spojevi prvenstveno su korisni u prevenciji oštećenja uzrokovanih ishemijom, ali i u tretmanima kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja.
Mi smo pronašli da kada se hidroksilaminski derivati opisani u citiranoj literaturi kemijski modificiraju, najčešće na način da se u spomenutim općim formulama (I), (II) i (III),
1) uvede halogeni atom u propilensku skupinu aminopropilne skupine povezane s dijelom hidroksilamina kao zamijena i/ili
2) se formira N-oksid na atomu dušika u krajnjim skupinama molekule, naime na atomu dušika povezanog s propilenskom skupinom od spomenute aminopropilne skupine i/ili na atom dušika lociranog u heteroaromatskom prstenu molekule,
tada rezultirajući produkti jesu derivati hidroksilamina koji posjeduju puno korisnije farmaceutske karakteristike protiv vaskularnih oboljenja od poznatijih spojeva za koji se već zna da su korisni u ovom pogledu. Naime, učinak ovih spojeva intenzivniji je no učinak ranijih spojeva koji se koriste u slične svrhe. Stoga ovi spojevi su posebno korisni kao aktivni dodaci u tretmanu ili prevenciji od vaskularnih oboljenja ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
Na temelju ovog opažanja, ovaj izum se odnosi na uporabu spojeva opće formule (I), (II) i (III) - gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n i z kako je ranije navedeno, te na uporabu soli i optički aktivnih oblika spomenutih spojeva u svrhu proizvodnje farmaceutskih produkata za tretman i/ili prevencija vaskularnih bolesti ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
Značajan dio spojeva opće formule (I), (II) i (III) jesu novi spojevi.
Novi je spoj opće formule (I) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovim heteroatomom,
n je nula 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja halogen atom ili -NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-4 alkilne skupine,
Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednom iznimkom da ako R4 i R5 simultano predstavljaju vodikove atome, onda Y nije hidroksi skupina,
pod uvjetom da
a) ako je Y hidrogen i/ili X je -NR4R5 skupina, gdje R4 i R5 imaju ranije spomenuta značenja,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina. i/ili A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži N, koji ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu, ili
b) ako je X halo i Y je hidroksi ili aciloksi,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatnog heteroatoma dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
uključujući i stereoizomere spomenutih spojeva i njihove soli.
Novi spoj predstavlja i spoj opće formule (II) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkil skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koje je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupinom ili halogenim atomima, ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, a ponekad može imati strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja atom kisika,
R3 predstavlja atom vodika ili ravnolančanu ili razgranatu C1-4 alkilnu skupinu,
Y predstavlja atom vodika ili hidroksi skupinu, atom halogena ili C1-22 aciloksi skupinu,
pod uvjetom da ako Y nije halo,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina i/ili
A je heteroaromatski prsten koji sadrži N, koji ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu,
uključujući i stereoizomere spomenutih sojeva i njihove soli.
Novi spoj je i spoj opće formule (III) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina,
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
pod uvjetom da
ako R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama,
ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, onda A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu i
ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i stereoizomeri spomenutih spojeva te njihove soli.
Izum se odnosi na gore spomenute spojeve. Nadalje izum se odnosi na farmaceutske produkte koji sadrže spojeve opće formule (I), (II) i (III) kao aktivne sastojke, ili njihove stereoizomere ili njihove soli gdje R1, R2, R3, A, X, Y, n i z su definirani kako je ranije opisano.
Slijedeći spojevi ovoga izuma posebno su preporučljivi:
1. N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin
2. N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid
3. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin
4. N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat
5. 2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid
6. (R,S)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin
7. 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin
8. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
9. (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
10. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
11. 5.6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
12. N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid
13. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid
Biološki učinci spojeva ovog izuma testirani su prema slijedećim eksperimentima:
Test migracije nakon ozljede u staničnoj kulturi endotelnih stanica
Učinak spojeva ovoga izuma na ozlijeđeni monosloj humanih endotelnih stanica iz pupčane vene (HUVEC) studirani su u staničnoj kulturi (in vitro). Nakon postizanja konfluentnosti stanice tipa HUVEC bile su ozljeđivane prema postupku Yamamura i sur. (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996). Broj stanica koje su migrirale bio je određen pomoću kompjuterizirane analize slika 24 sata nakon ranjavanja i to u odsutnosti te u prisutnosti aktivnih agenasa koji su testirani u koncentracijama od 10-6 M. Aktivni dodatak opisan u publikaciji pod brojem WO 98/06400, naime 5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin, bio je korišten kao referentni spoj. Dobiveni rezultati prikazani su u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
U slijedećem tekstu prikazujemo rezultate testa koji prati efekt relaksiranja krvnih žila koji je bio proveden in vitro na žilama štakora te također morfološke rezultate aorte toraksa.
Tri mjeseca stari, genetički hipertonični (SH) štakori sorte Wistar Okamoto bili su testirani u trajanju od jednog mjeseca s različitim pokusnim spojevima. Nakon toga provedeni su funkcionalni i morfološki testovi.
Vazo-relaksirajući učinak spojeva ovog izuma na aortu toraksa štakora SH (in vitro testiranje)
Test je izveden pomoću postupka poznatog iz literature [Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. Štakori SH bili su uspavani pomoću Nembutal-a (40 mg/kg, i.p.), nakon čega je odstranjena aorta toraksa te prebačena u oksigeniziranu (95% O2 + 5% CO2) otopinu Krebs-Henseleit. Sastav otopine (mM): NaCl 188, KCl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 24,88, KH2PO4 1,18, glukoza 5,5. Djelovi (kružni) aorte dugački 3 mm bili su suspendirani u 20 ml kupelji za organe na 37°C. Primjećena napetost koja je iznosila 1g bila je održavana kroz cijeli proces ekvilibracije. Tijekom 1 sata ekvilibracije podloga je bila mijenjana svakih 20 min. Žile su bile kontrahirane s 10-5 M metoksaminom (otprilike 80% maksimalne kontrakcije). Nakon što je postignuta maksimalna kontrakcija testirali smo vazodilataciju koja je rezultirala kao učinak na acetilkolin (Ach) (10-6 - 10-4 M), što nam je dalo informacije o stanju endotela iz stjenke žile. Snaga kontrakcije bila je mjerena pomoću izometričnog standarda (SG-01D, Experimentia Ltd), te je bila zabilježena na poiligrafu OH-850 (Radelkis). Također, u ovom eksperimentu spoj 5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin koji je opisan u WO 98/06400, korišten je kao referentni spoj. Rezultati ovih testova prikazani su n Tablici 2.
Tablica 2.
Učinak spojeva ovoga izuma na relaksiranje žila u testu na aortu toraksa štakora SH (in vitro testiranje)
__________________________________________________
Materijali Doze Ach (M)
Doze 10-610-510-4
__________________________________________________
Kontrola SH
n = 10 55.1 57.2 72.0
Reference
n=12; 20 mg/kg 77.4 80.2 81.7
Spoj broj 4.
n=11; 5 mg/kg 82.5 84.9 88.1
Spoj broj 8.
n=11; 20 mg/kg 80.3 88.0 89.2
Spoj broj 9.
n=10; 5 mg/kg 87.0 87.9 93.2
Spoj broj 11.
n=12; 10 mg/kg 79.7 85.1 86.0
Spoj broj 12.
n=12; 20 mg/kg 82.3 83.5 80.4
Spoj broj 13.
n=10 88.4 90.3 95.2
__________________________________________________
Kao što tablica pokazuje, uočen je pad relaksacije od 30% u slučaju netretiranih hipertoničnih životinja što proizlazi iz oštećenja endotela koje je uzrokovano hipertonijom. Testirani spojevi su značajno poboljšali relaksacijske sposobnosti žila što proizlazi iz poboljšanog funkcioniranja endotela, a koje proizlazi iz relativnog porasta relaksacijskih čimbenika endotela.
Morfološko testiranje aorte toraksa s pomiću elektronske mikroskopije
Test je izveden sukladno proceduri koja je poznata iz literature (Br. J of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Komadići stjenke aorte toraksa štakora površine 1 mm2 bili su fiksirani s 2.5% glutaraldehidom na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon toga pristupljeno je post-fiksaciji s 1% osmij tetraoksidom u trajanju od 1 sata. Konačno tkivo je bilo dehidrirano s etanolom te uklopljeno s Durcupan-om ACM. Primjerci su kvalitativno procijenjeni na osnovu mikrografija snimljenih na elektronskom mikroskopu Hitachi 7100. Rezultati testa predstavljeni su u Tablici 3.
Tablica 3.
Istraživanje morfološkog učinka spojeva ovog izuma na torakalnu aortu štakora SH (morfološko testiranje)
______________________________________________
Materijali Stupanj regeneracije
Doze
SH kontrola, fiziološka otopina 1
Spoj broj 4., 20 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 8., 5 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 9., 5 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 11., 10 mg/kg p.o. 4
Spoj broj 12., 20 mg/kg p.o. 3
Spoj broj 13., 20 mg/kg p.o. 4
Rezultati morfološkog testa prikazani su na skali od 1 do 5 u ovisnosti o stupnju obnavljanja hipertoničnog oštečenja endotela omogućenog djelovanjem ispitivanih spojeva tj. o stupnju regeneracijske aktivnosti koja je primijećena. Na toj skali 1 je korišten kao referenca za slučajeve kada nije bila primijećena regeneracija, 2 za slučajeve slabe regeneracije, 3 za prosječne, 4 za dobre i 5 za slučajeve značajne regeneracije.
Uspoređene s netretiranom kontrolom, značajni zaštitni i regenerativni učinci bili su primijećeni nakon tretmana sa spojevima ovoga izuma. S obzirom na tretman, tanki, svježe formirani sloj prekrio je oštećeni subendotelij koji je sadržavao stanice s aktivnim jezgrama te bogatom citoplazmom. Regenaracija se pokazala vrlo učinkovitom za najveći dio testiranih spojeva.
Spoj opće formule (I) gdje je Y halogen atom priprema se tako da se halogenira odgovarajući spoj koji sadrži hidroksilnu skupinu kao zamjena za Y. Drugi spojevi ovoga izuma se pripremaju poznatom metodom prema proceduri koja je opisana u WO 97/16439 i WO 98/06400. Metode za pripremanje pojedinih spojeva predstavljene su u primjerima.
Spojevi ovoga izuma mogu se prirediti u čvrstom ili tekućem stanju što je sukladno za korištenje u humanoj i veterinarskoj terapiji. Za oralnu primjenu poznatim postupcima mogu se prirediti tablete, omotane tablete, dražeje, granule, kapsule, otopine i sirupi, za rektalnu primjenu supozitoriji, a za parentalnu primjenu liofilizirane ili neliofilizirane injekcije ili infuzijske otopine. Oralni preparati mogu sadržavati filtere kao na primjer mikrokristalnu celulozu, škrob, laktozu, lubrikante kao što je stearinska kiselina i magnezij stearat, materijale za omatanje kao što je šećer, materijale za presvlačenje kao što je hidroksimetil celuloza, zaslađivače i tvari za poboljšanje okusa kao što su metil paraben ili saharin te tvari za bojanje. Pomoćne tvari u supozitorijima mogu biti na primjer maslac od kakaa i polietilen glikol. Preparati za parentalnu uporabu mogu sadržavati saline ili ponekad agense za disperziranje ili vlaženje kao što je propilen glikol skupa s aktivnim dodatkom.
Doza spojeva ovoga izuma ovisi o stupnju oboljenja pacijenta i tipu bolesti te varira od 0.1 do 200 mg/kg/danu, preporučljivo od 0.1 do 50 mg/kg/danu. Za humanu terapiju preporučljiva oralna doza je 10 - 200 mg, za rektalnu primjenu 1-15 mg, a za parentalni tretman 2-20 mg po danu za odrasle. Ove doze se primjenjuju u jediničnoj dozi, a ponekad u dozi za 2-3 zasebne primjene pogotovo kada se radi o oralnoj uporabi.
Izum će biti predstavljen u slijedećim primjerima.
Primjer 1.
N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin
1.86 g (0.33 mol) KOH otopljeno je u mješavini od 10 ml etanola i 75 ml metanola. Otopini je dodano 4.59 g (0.03 mol) nikotinamidoksim-1-oksida. Nakon miješanja u trajanju od 15 min otopini je dodano 4.85 g (0.03 mol) 1-kloro-3-(1-piperidinil)-propana u 6 ml etanola. Mješavina je grijana u trajanju od 12 sati nakon čega je precipitat filtriran a otopina je otparena. Ostatcima je dodano 30 ml 2 N otopine kalij karbonata nakon čega je ekstrahirana 3 puta s 50 ml kloroforma. Organska faza je oprana s 15 ml 2 N otopine kalij karbonata, osušena preko bezvodnog magnezj sulfata, filtrirana i otparena. Grubi produkt je samljeven u 40 ml tert.butil-metil-etera. Procedura je ponovljena a produkt dobiven u oba koraka je rekristaliziran u odnosu 1:2 u mješavini metanola i dietiletera.
Prinos: 1.72 g (21%)
1H-NMR (metanol d4): 8.62; 8.36; 7.82; 7.58; 4.22; 2.3-2.6; 1.92; 1.3-1.6.
13C-NMR (metanol d4): 149.4; 140.9; 138.0; 134.5; 127.9; 73.3; 57.4; 55.6; 27.4; 26.7; 25.4.
Primjer 2.
N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid
1.668 g (6.0 mmol) N-[3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina otopljeno je u mješavini koncentrirane HCl i vode u odnosu 1:1, nakon čega je nakapan u otopinu od 0.57 g (8.2 mmol) NaNO2 u 4 ml vode na temperaturi od 0°C. Pripravak je miješan u trajanju od 2 sata na temperaturi od 0 °C nakon čega je dodano 15 ml 20% otopine NaOH. Nakon toga je provedena ekstrakcija tri puta s 15 ml kloroforma, ekstrakt je osušen preko bezvodnog natrij sulfata, filtriran i otparen. Ostatak je samljeven u 15 ml etera, filtriran i osušen. Precipitat je rekristaliziran iz 6 ml acetona.
Prinos: 1.1 g (63%)
1H-NMR (DMSO d6): 8.56; 8.20; 7.98; 7.48; 2.4-2.6; 1.92; 1.45; 1.3.
13C-NMR (DMSO d6): 139.6; 136.7; 132.9; 132.3; 129.5 i 126.5; 73.6; 53.9; 52.9; 24.1; 23.5; 22.0.
Primjer 3.
N-[2-hidriksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin
1.18 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-4-karboksimidoil klorida otopljeno je u mješavini 18 ml n-butilamina i 10 ml 2-metoksietil-etera. Reakcijska smjesa je grijana pod refluksom u trajanju od 24 sata. Spoj n-butilamin je otparen iz otopine a ostatku je dodano 100 ml otopine 2 M kalijevog karbonata nakon čega je provedena ekstrakcija 3 puta s 10 ml kloroforma. Ekstrakt je osušen preko bezvodnog natrij sulfata, filtriran i otparen. Dobiveni produkt je rekristaliziran iz etilacetata.
Prinos: 0.85 g (64%)
1H-NMR (CDCl3): 8.18; 7.36; 5.22; 4.06; 4.04; 2.97; 2.62 i 2.42; 1.2-1.7; 0.86.
13C-NMR (CDCl3): 153.1; 139.2; 129.2; 125.5; 76.4; 65.5; 60.8; 54.6; 43.9; 33.3; 25.6; 23.9; 19.6; 13.6.
Primjer 4.
N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat
Otopini od 1.0 g (3.0 mmol) N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorida u 5 ml klorofoma dodana je otopina od 0.725 g (4.2 mmola) m-kloroperbenzoične kiseline u 6 ml kloroforma. Reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 6 sati na temperaturi od 25°C nakon čega je sve otpareno. Ostatku je dodano 12 ml 2 M otopine kalij karbonata te sve ekstrahirano 5 puta s 20 ml kloroforma. Pomiješani ekstrakt je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i otparen. Produkt je otopljen u etanolu; otopina je tretirana karkoalom te nakon toga otparena. Dobiveni materijal je samljeven u etilacetatu, filtriran i osušen.
Prinos: 0.74 g (63%)
1H-NMR (CDCl3); 8.62; 8.28; 8.18; 7.58; 4,52; 3.1-3.6; 2.2-2-6; 1.3-1.8.
13C-NMR (CDCl3); 148.2; 135.9; 134.0; 132.7; 129.6; 125.0; 122.0; 73.7; 67.0; 65.4; 22.4; 22.1; 20.9.
Primjer 5.
2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid
Postupiti sukladno Primjeru 4. s iznimkom da se kao početni materijal koristi 2-kloro-N-[3-(4-morfolinil)-propoksi]-benzimidoil-klorid.
Prinos: 82%.
Primjer 6.
(R,S)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
a) 18.5 g (0.05 mola) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin-hidroklorida otopi se u 50 ml tionilklorida, a reakcijska smjesa se grije pod refluksom u trajanju od 1 sata. Nakon toga reakcijska smjesa je otparena, ostatak je otopljen u metanolu a otopina je tretirana s karkoalom, filtrirana i otparena. Ostatak je kristaliziran iz minimalne količine etanola. Prinos dobivenog međuprodukta N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin hidroklorida je 68%.
b) Otopini od 16.5 g (143.5 mmol) kalij-tert.butilata u 150 ml tert.butanola dodano je 11.8 g (34.1 mmola) međuprodukta N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin hidroklorida. Reakcijska smjesa je grijana do vrenja tijekom 5 sati, nakon čega je otparena. Otparenom ostatku dodano je 100 ml 5% NaOH, a mješavina je ekstrahirana 3 puta s 300 ml etilacetata. Pomiješani ekstrakti su osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i otpareni. Otpareni ostatak je samljeven u eteru, filtriran, opran s eterom i osušen. Prinos: 34%.
Točka taljenja: 154-158°C
Primjer 7.
5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
Postupa se prema Primjeru 6., a kao početni materijal se koristi odgovarajući klorirani amidinski spoj.
Prinos: 20%
Točka taljenja: 178-180°C.
Primjer 8.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
2.5 g (6.6 mmol) (-)-5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina otopljen je u 150 ml 1% octene kiseline, a otopini je dodano 17.86 g (47.99 mmol) dihidrat dinatrij etilendiamin-tetraoctene kiseline i 15.3 g (48 mmol) živinog(II)-acetata, a reakcijska smjesa je grijana do vrenja u trajanju od 2 sata uz miješanje. Nakon toga reakcijska smjesa je filtrirana, filtrat je otparen, a ostatku je dodano 500 ml metanola te u malim obrocima i 17.5 g (0.46 mol) natrijevog-[tetrahidro-borata(III)] uz miješanje. Nakon dodatka borohidrida njegov suvišak je ograničen s vodenom solnom kiselinom (pH=3) u odnosu 1:1, nakon čega pH reakcijske smjese je podešen na 10 dodavanjem 10% otopine NaOH. Metanol je otparen iz reakcijske smjese, a vodena faza je ekstrahirana 3 puta s 150 ml kloroforma. Združene kloroformske faze oprane su prvo s 100 ml vode, onda s 50 ml slane vode, organska faza je osušena preko magnezij-sulfata, filtrirana i otparena.
Dobiveno ulje (2 g) je pročišćeno kromatografijom (Kieselgel 60, eluent: 1:1 mješavina kloroforma i metanola) te kristalizirano s pomoću mješavine etilacetata i etera (s dodatkom vrlo male količine etanola). Dobiveno je 0.94 g (35.7%) čistog materijala.
1H-NMR: (CDCl3): 8.9; 8.6; 7.92; 7.26; 6.68; 3.98; 3.96; 3.72-3.6; 3.42-3.22; 2.30; 1.76.
13C-NMR (CDCl3): 172.2; 150.8; 150.4; 146.9; 133.2; 128.6; 123.3; 65.1; 50.7; 50.5; 50.0; 32.1; 20.9.
Primjer 9.
(+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
6.25 g (24 mmol) (-)-5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina otopljeno je u mješavini sastavljenoj od 40 ml vode, 6.85 ml (120 mmol) ledene octene kiseline i 1.43 ml (24 mmol) koncentrirane H2SO4. Otopina je zagrijana do 60°C kada je nakapanjem dodano 12 ml (75 mmol) 21.5% vodikovog peroksida, a reakcijska smjesa je ostavljena na toj temperaturi uz miješanje. Nakon 10 sati reakcijskoj smjesi je nakapanjem dodano dodatnih 6 ml 21.5% vodikovog peroksida. Nakon dodatnih 20 sati reakcijska smjesa je ohlađena na temperatutu od 0°C te kap po kap dodana u 60 ml 20% NaOH na temperaturi od 0°C, a nakon toga sve je ekstrahirano 5 puta s 50 ml diklorometana. Združene organske faze oprane su s vodom, osušene preko magnezij-sulfata i otparene. Otpareni ostatak je pročišćen s pomoću kromatografije. Odgovarajuće frakcije samljevene su u 20 ml acetona i ostavljene u frižideru preko noći. Slijedeći dan produkt je filtriran, opran s hladnim acetonom i osušen, nakon čega je rekristaliziran iz etanol-etilacetata.
Prinos: 13.7%
Točka taljenja: 165-168°C
Primjer 10.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
Postupa se prema Primjeru 9. s razlikom da se izolira odgovarajuća kromatografska frakcija.
Prinos: 3.4%.
1H-NMR (D2O); 8.38; 8.26; 7.76; 7.53; 4.6; 4.4; 3.9; 3.55-3.1;1.95-1.25.
13C-NMR (D2O): 149.7; 139.9; 136.7; 131.6; 129.1; 126.9; 69.2; 65.6; 65.5; 44.3; 20.46; 20.30 i 20.17.
Primjer 11.
5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
20.55 g (150 mmol) 3-piridin-amidoksima i 20.1 g (360 mmol) kalij hidroksida otopljeni su u mješavini od 95 ml vode i 28.5 ml DMSO-a, nakon čega je sve ostavljeno da se ohladi na 0°C. Kod ove temperature dodaje se 20.85 g (17.7 ml, 225 mmol) epiklorohidrina kap po kap, a mješavina je miješana u trajanju od 3 sata. Nakon toga je sve ekstrahirano s 6x50 ml etera, kombinirane organske faze oprane su s 50 ml slane vode, osušene preko Na2SO4, tretirane s karkoalom, filtrirane i otparene.
m = 6.08 g (21%)
Uhlapljivanjem dobiveni ostatak otopljen je u 90 ml etera, bistra otopina je dekantirana od katrana (1.18 g) - eterska otopina sada sadrži epoksi spoj u količini od 24.8 mmol - a otopini je dodao 5.1 g (24.8 mmol) 4-benzoiloksi-piperidina otopljenog u 20 ml izo-propanola. Sve je miješano na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati, nakon čega je mala količina precipitata odfiltrirana, a ostatak tekućine je otparen. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 11.7 g je otopljen u 100 ml vode, prvo ekstrahiran s 100 ml etera, a nakon toga i s 2x50 ml etilacetata, nakon čega je organska faza osušena preko Na2SO4 i otparena.
m = 8.77 g (88%)
Nastanak monohidroklorida: 8.77 g otparenog ostatka otopi se u 44 ml iso-propanola (uz blago grijanje), nakon toga se doda 3.72 ml 6M HCl/iPA. Kako se grijanjem temperatura otopine povećava do točke vrenja, guma koja se odvaja počinje se otapati. Nakon što se sve ohladi do sobne temperature, monohidroklorid se lijepo precipitira. Ostavi se kristalizirati u frižideru u trajanju od 2 sata, nakon čega se filtrira i opere s hladnim iPA.
m = 7.19 g (75.4%)
Točka taljenja: 115-120°C
Rekristalizacija: 7.19 g grubog produkta formira oko 150 ml vrućeg izo-propanola. Kristalizira tijekom hlađenja.
m = 5.87 mg (81.5%)
Točka taljenja: 117-120°C
5.87 g (13.5 mmol) ovoga monohidroklorida suspendiran je u 60 ml dikloretana, dodano je 30 ml tionilklorida nakon čega je sve grijano u trajanju od 1 sata. Nakon toga je sve ohlađeno do sobne temperature, dodano je 220 ml metanola kap po kap, tretirano je s karkoalom, filtrirano i otpareno. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 7.5 g samljeven je u 75 ml etilacetata te kristaliziran hlađenjem. Precipitat koji je filtriran i opran s hladnim etilacetatom pomiješan je s 50 ml acetona. Precipitat je odfiltriran te opran s acetonom.
m = 5.76 g (87%)
5.67 g (11.75 mmol) ovog "kloro-spoja" suspendirano je u 120 ml tert.butanola, dodano je 8.12 g (72.37 mmol) kalijevog-tert.butilata te sve grijano do točke vrenja u trajanju od 1 sata. Precipitat je filtriran i opran s malim količinama metanola, a glavnina tekućine je otparena. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 8.56 g otopljen je u 40 ml vode, ekstrahiran je s 2 x 30 ml kloroforma, osušen je i otparen. Ostatak (m = 1.89 g) je samljeven u 20 ml etilacetata, kristaliziran je hlađenjem, odfiltriran je, te opran s EtOAc.
M = 1.19 g
Rekristalizacija: 1.19 mg grubog produkta formira oko 13 ml vrućeg izo-propanola. Kristalizira tijekom hlađenja.
m = 605 mg
Točka taljenja: 170-173°C
1H-NMR (ispitivani uzorak: PM-720-cs5; otapalo: CDCl3+DMSO; referenca: CDCl3; MHz:300) [ppm]: 8.8 8.5 7.9 7.3 (m,4H,aromatski protoni); 6.1 (m,1H,NH); 4.02 (m,1H,OCH2); 3.74 (m,1H,CH); 3.62 (m,1H,CH-OH); 3.5 (m,1H,OCH2); 2.9-2.3 (m,6H,3xCH2N); 1.9-1.52 (m,4H,2xCH2);
13C-NMR (ispitivani uzorak: PM-720-cs5; otapalo: CDCl3+DMSO; referenca: CDCl3; MHz:75.4) [ppm]: 150.4 (C=N); 150.9 146.9 133.5 128.6 123.3 (5C, Pyr-ugljikovi atomi); 66.6 (OCH2); 66.4 (CH-OH); 59.4 (CH2N); 51.8 (CH2N); 50.7 (CH2N); 46.3 (CHN); 33.8 (2C, 2xCH2)
Primjer 12.
N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidriklorid
2.0 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-benzimidoil-klorid hidroklorida otopljeno je u 10 ml tionilklorida, a otopina je grijana do točke vrenja u trajanju od 2 sata. Tionilklorid je odstranjen destiliranjem, otpareni ostatak je onda otopljen u 50 ml metanola i otparen. Svjetlo-žuti ostatak nastao uhlapljivanjem (m = 2.48 g) otopljen je u 12.5 ml etanola te je kristaliziran s 50 ml etera. Odvojeni precipitat je odfiltriran te opran s mješavinom etanol/etera.
m = 1.68 g
Točka taljenja: 154.5-158°C
Rekristalizacija: postiže se otapanjem 320 mg u 1 ml toploga MeOH, nakon čega se precipitira s 3 ml etera. Odvojeni precipitat odfiltrira se i opere.
m = 210 mg
Točka taljenja: 155.5-160°C (corr.)
Primjer 13.
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid
4.0 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorida miješano je sa 120 ml 0.2 n NaOH na temperatuti od 60°C tijekom 5 dana. Otopina je neutralizirana s vodenom solnom kiselinom, otparena, a ostatak je samljeven u etanolu nakon čega je dobivena otopina ponovno otparena. Ostatak je kristaliziran s izopropanolom, odfiltriran a dobiveni grubi produkt od 1.0 g rekristaloziran je iz kipućeg izopropanola.
Prinos: 0.8 g
Točka taljenja: 143 - 147°C
Primjer 14.
Tablete
(+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 20.0 mg
škrob iz kukuruza 100.0 mg
laktoza 95.0 mg
talk 4.5 mg
magnezij stearat 0.5 mg
Aktivni sastojak se konačno istaloži, pomiješa s ekscipijentima, mješavina se homogenizira i granulira. Granule se prešaju u tablete.
Primjer 15.
Kapsule
5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 20.0 mg
mikrokristalna celuloza 99.0 mg
amorfni silikon 1.0 mg
Aktivni sastojak pomiješa se s dodacima, mješavina se homogenizira te s njom se ispune želatinozne kapsule.
Primjer 16.
Dražeje
N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat 25.0 mg
laktoza 82.5 mg
škrob iz krumpira 33.0 mg
polivinil pirolidon 4.0 mg
magnezij stearat 0.5 mg
Aktivni sastojak i polivinil pirolidon otapaju se u etanolu. Laktoza i škrob iz krumpira se pomiješaju a mješavina se podjednako namoči s granulirajućom otopinom aktivnog sastojka. Nakon prosijavanja, vlažni granulat osuši se na 50°C te ponovno prosije. Magnezij stearat se dodaje a granule se prešaju kako bi se oblikovale srčike dražeja, koje se onda omataju sa šećerom te poliraju s voskom pčele.
Primjer 17.
Supozitoriji
5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 4.0 mg
maslac od kakaa 3.5 g
masa za supozitorije "solid fat 50" 15.0 g
Maslac kakaa i supozitorijska masa griju se na 40 °C, aktivni sastojak se dispergira u rastaljenoj tvari, a nakon toga masa se oblikuje u supozitorijske forme.
Primjer 18.
Otopina
5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin hidroklorid 500 mg
sorbit 10 g
natrij saharin 0.05 g
dvostruko destilirana voda q. s. ad 100 ml
Primjer 19.
Injekcija
N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid 2 mg
sterilna fiziološka otopina, bez pirogena q. s. ad 2.0 ml
Otopina se ulije u posudice od 2 ml koje se zapečate.
Primjer 20.
Infuzijska otopina
Infuzijska otopina volumena 500 ml pripremljena je sukladno slijedećem sastavu:
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid metansulfonat 20 mg
sterilna fiziološka otopina, bez pirogena q. s. ad 500 ml
[image]
Claims (20)
1. Uporaba spojeva opće formule (I), (II) i (III), naznačena time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 aklilne skupine koje se ponekad supstituirane s fenilnim skupinama ili da R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupinom ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
u spoju opće formule (I), X predstavlja halogen atom ili - NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine,
u spoju opće formule (II), X se odnosi na kisikov atom,
R3 predstavlja vodikov atom ili ravnolančanu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu,
Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednim ograničenjem da ako su R4 i R5 simultano predstvaljeni vodikovim atomima, onda Y nije hidroksi skupina,
pod uvjetom da u spojevima opće formule (I) i (II) gdje Y nije halogen,
a) R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili
b) A je heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima strukturu N-oksida na dušikovom atomu, i/ili
c) z je 1,
pod dodatnim uvjetom da ako je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi u spoju opće fomule (I),
R1 i R2 skupa s vezenim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i
pod uvjetom da za spoj opće formule (III)
ako R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili jedonstavne ili razgranate C1-6 akilne skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, onda je A heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N i koji ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika i
ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i soli i optički aktivni oblici navedenih spojeva za proizvodnju farmaceutskih proizvoda koji se koriste u tretmanu i/ili prevenciji vaskularnih bolesti ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
2. Spoj opće formule (I), naznačen time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednim ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina,
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na dušikovom atomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja halogeni atom ili -NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstvaljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine,
Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednim ograničenjem da ako su R4 i R5 simultano predstavljeni vodikovim atomima, onda Y nije hidroksi skupina,
pod uvjetom da
a) ako je Y vodik i/ili X -NR4R5 skupina, gdje R4 i R5 imaju gore spomenuta značenja,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili
A je heteroaromatski prsten koji sadrži N i koji ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika, ili
b) ako je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i stereoizomere gore spomenutih spojeva i njihove soli,
3. Spoj opće formule (II), naznačen time, da
R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
A predstavalja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja kisikov atom,
R3 predstavlja halogeni atom ili jedonstavnu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu, Y predstavlja atom vodika ili hidroksi skupinu, halogeni atom ili C1-22 aciloksi skupinu,
pod uvjetom da ako Y nije halo,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili
A je heteroaromatski prsten koji sadrži N, i koji ponekad ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika,
kao i stereoizomere spomenutih spojeva te njihove soli.
4. Spoj opće formule (III), naznačen time, da
R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkil skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, ili nitro skupina ili halogenim atomima ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više atoma dušika, kisika ili sumpora, i koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
pod uvjetom da
ako R1 i R2 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, onda A je heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N i ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu i
ako je A fenilna skupina koja ponekad može biti supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i stereoizomere spomenutih spojeva i njihove soli.
5. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove soli.
6. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid i njegove soli.
7. Spoj, naznačen time da se radi o N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
8. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid i njegove hidrate i soli.
9. Spoj, naznačen time da se radi o 2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid i njegove soli.
10. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
11. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
12. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
13. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri, i njihove hidrate i soli.
14. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
15. Spoj, naznačen time da se radi o 5.6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
16. N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
17. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
18. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (I) gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n, i z sukladni Zahtjevu 2.
19. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (II) gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n i z sukladni Zahtjevu 3.
20. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (III) gdje su R1, R2, A, n i z sukladni Zahtjevu 4.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0200109A HUP0200109D0 (en) | 2002-01-11 | 2002-01-11 | Compounds having pharmaceutical activity |
HU0204362A HUP0204362D0 (en) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Compounds having pharmaceutical activity |
PCT/HU2003/000003 WO2003057664A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-01-10 | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040558A2 true HRP20040558A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=90001534
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040558A HRP20040558A2 (en) | 2002-01-11 | 2004-06-17 | Pharmaceutically effective compounds |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7384936B2 (hr) |
EP (1) | EP1492763A1 (hr) |
JP (1) | JP2005514418A (hr) |
KR (1) | KR20040089102A (hr) |
CN (1) | CN1615296A (hr) |
AU (1) | AU2003202104B8 (hr) |
BR (1) | BR0306778A (hr) |
CA (1) | CA2471752A1 (hr) |
HR (1) | HRP20040558A2 (hr) |
IL (1) | IL162941A0 (hr) |
MX (1) | MXPA04006716A (hr) |
NO (1) | NO20043029L (hr) |
NZ (1) | NZ533795A (hr) |
PL (1) | PL371251A1 (hr) |
RS (1) | RS60604A (hr) |
RU (1) | RU2320330C2 (hr) |
WO (1) | WO2003057664A1 (hr) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040089102A (ko) * | 2002-01-11 | 2004-10-20 | 비오렉스 쿠타토 에쉬 훼레스테 에르테 | 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 |
WO2009155936A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
EP2892540B1 (en) * | 2012-09-06 | 2018-07-25 | Mcpharma Biotech Inc. | Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
EP3435938B1 (en) | 2016-04-01 | 2021-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Hearing protection device and method of forming same |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
IL303026A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and its intermediates |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
DE2651083A1 (de) | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
IT1110460B (it) | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
US4187220A (en) | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
EP0369944A1 (de) | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
GB9017351D0 (en) | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
US5334600A (en) | 1991-07-30 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
ES2123252T3 (es) | 1994-05-06 | 1999-01-01 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Nuevos derivados de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
HU218480B (hu) | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
UA64716C2 (en) | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
HUP9702365A3 (en) * | 1997-04-22 | 1999-09-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants |
HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
KR20040089102A (ko) * | 2002-01-11 | 2004-10-20 | 비오렉스 쿠타토 에쉬 훼레스테 에르테 | 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 |
HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
-
2003
- 2003-01-10 KR KR10-2004-7010650A patent/KR20040089102A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-10 IL IL16294103A patent/IL162941A0/xx unknown
- 2003-01-10 RU RU2004124378/15A patent/RU2320330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 WO PCT/HU2003/000003 patent/WO2003057664A1/en active Application Filing
- 2003-01-10 US US10/501,029 patent/US7384936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-10 MX MXPA04006716A patent/MXPA04006716A/es active IP Right Grant
- 2003-01-10 BR BR0306778-5A patent/BR0306778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 CA CA002471752A patent/CA2471752A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-10 EP EP03700962A patent/EP1492763A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-10 PL PL03371251A patent/PL371251A1/xx unknown
- 2003-01-10 RS YU60604A patent/RS60604A/sr unknown
- 2003-01-10 NZ NZ533795A patent/NZ533795A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 AU AU2003202104A patent/AU2003202104B8/en not_active Ceased
- 2003-01-10 CN CNA03802151XA patent/CN1615296A/zh active Pending
- 2003-01-10 JP JP2003557981A patent/JP2005514418A/ja active Pending
-
2004
- 2004-06-17 HR HR20040558A patent/HRP20040558A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-12 US US10/889,966 patent/US7361655B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 NO NO20043029A patent/NO20043029L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-30 US US11/981,376 patent/US7691849B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-30 US US11/981,422 patent/US7550457B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-18 US US12/487,151 patent/US20090253690A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ533795A (en) | 2006-03-31 |
MXPA04006716A (es) | 2004-11-10 |
US20050043295A1 (en) | 2005-02-24 |
RS60604A (en) | 2006-12-15 |
JP2005514418A (ja) | 2005-05-19 |
RU2320330C2 (ru) | 2008-03-27 |
RU2004124378A (ru) | 2005-04-20 |
US20090075993A1 (en) | 2009-03-19 |
BR0306778A (pt) | 2004-12-28 |
CN1615296A (zh) | 2005-05-11 |
NO20043029L (no) | 2004-10-11 |
WO2003057664A1 (en) | 2003-07-17 |
US7384936B2 (en) | 2008-06-10 |
KR20040089102A (ko) | 2004-10-20 |
US20080058323A1 (en) | 2008-03-06 |
AU2003202104B8 (en) | 2008-10-02 |
AU2003202104B2 (en) | 2008-09-18 |
US7361655B2 (en) | 2008-04-22 |
IL162941A0 (en) | 2005-11-20 |
PL371251A1 (en) | 2005-06-13 |
AU2003202104A1 (en) | 2003-07-24 |
US20060058294A1 (en) | 2006-03-16 |
US7550457B2 (en) | 2009-06-23 |
EP1492763A1 (en) | 2005-01-05 |
CA2471752A1 (en) | 2003-07-17 |
US7691849B2 (en) | 2010-04-06 |
US20090253690A1 (en) | 2009-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7550457B2 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
TWI304062B (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
KR102498741B1 (ko) | 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물 | |
TW200911254A (en) | Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842 | |
HU230420B1 (hu) | Adenozin A2a receptor anatgonisták | |
WO2020035070A1 (zh) | 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途 | |
CA3064484A1 (fr) | Composes inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
FR2667317A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
JPS625912B2 (hr) | ||
BR112013007073A2 (pt) | derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i | |
KR20010073129A (ko) | 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도 | |
JP7029213B2 (ja) | 新規な化合物およびこれを含む肥満または代謝症候群の予防または治療用薬学的組成物 | |
CN108276332B (zh) | 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途 | |
EA018024B1 (ru) | Фенантреноновые соединения, композиции и способы | |
ZA200404996B (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
JPH0352858A (ja) | 5‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスn‐ヒドロキシ‐n‐メチル尿素 | |
US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
TW455588B (en) | Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives | |
FR2781220A1 (fr) | Piperazinones substituees en beta | |
UA77731C2 (en) | Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases | |
BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
JPH01265078A (ja) | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 | |
JPH02202857A (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
JP2014510018A (ja) | ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PPPP | Transfer of rights |
Owner name: CYTRX CORPORATION, US |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20091228 Year of fee payment: 8 |
|
OBST | Application withdrawn |