HRP20040558A2 - Pharmaceutically effective compounds - Google Patents

Pharmaceutically effective compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20040558A2
HRP20040558A2 HR20040558A HRP20040558A HRP20040558A2 HR P20040558 A2 HRP20040558 A2 HR P20040558A2 HR 20040558 A HR20040558 A HR 20040558A HR P20040558 A HRP20040558 A HR P20040558A HR P20040558 A2 HRP20040558 A2 HR P20040558A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
nitrogen
substituted
hydroxy
compound
oxygen
Prior art date
Application number
HR20040558A
Other languages
English (en)
Inventor
Zita Jegesnu Csskai
Ede Msrvsnyos
Lsszlo Roegdi
Magdolna Bathonu Toeroek
Lsszlo Dunes
Original Assignee
Biorex Kutato Us Fejlesztoe Rt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0200109A external-priority patent/HUP0200109D0/hu
Priority claimed from HU0204362A external-priority patent/HUP0204362D0/hu
Application filed by Biorex Kutato Us Fejlesztoe Rt filed Critical Biorex Kutato Us Fejlesztoe Rt
Publication of HRP20040558A2 publication Critical patent/HRP20040558A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na farmaceutski učinkovite derivate hidroksilamina koji su primjenjivi u tretmanu vaskularnih bolesti.
Izum se odnosi na primjenu spojeva opće formule (I), (II) i (III) - gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje su ponekad substituirane s fenilnim skupinama ili gdje R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koja ponekad može biti supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, i koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na heteroatomu dušika,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
u spoju opće formule (I), X predstavlja halogeni atom ili - NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine,
u spoju opće formule (II), X se odnosi na atom kisika,
R3 predstavlja vodikov atom ili ravnolančanu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu, Y predstavlja vodikov atom ili hidroksidnu skupinu, halogeni atom ili C1-22 aciloksi skupinu, Y nije hidroksidna skupina,
pod uvjetom da u spojevima opće formule (I) i (II) gdje Y nije halogen,
a) R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili,
b) A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima N-oksidnu strukturu na heteroatomu dušika, i/ili,
c) z je 1,
uz dodatni uvjet da kada je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi u spoju s općom formulom (I),
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, gdje je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina te
pod uvjetom da za spoj opće formule (III)
kada su R1 i R2 neovisno predstavljeni vodikovim atomima ili ravnolančanim ili razgranatim C1-6 alkilnim skupinama koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama,
ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, gdje je A heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N s N-oksidnom strukturom na dušičnom heteroatomu i
ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i soli i optički aktivni oblici gore spomenutih spojeva za proizvodnju farmaceutskih produkata koji se koriste u tretmanu i/ili u prevenciji vaskularnih bolesti ili bolesti povezane s vaskularnim poremećajima.
Spojevi slične strukture poznati su iz patenta WO 97/16439. Ovi spojevi pojačavaju ekspresiju molekularnih šaperona ili njihovu aktivnost u stanicama koje su bile izložene fiziološkim stresovima. Stoga, ova njihova karakteristika ih čini korisnima u tretmanu bolesti koje su povezane s funkcijama šaperonskog sustava.
Zaštitni i regeneracijski učinak koji spojevi slične strukture imaju na vaskularne endotelne stanice poznat je iz patenta WO 98/06400. Ovi spojevi prvenstveno su korisni u prevenciji oštećenja uzrokovanih ishemijom, ali i u tretmanima kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja.
Mi smo pronašli da kada se hidroksilaminski derivati opisani u citiranoj literaturi kemijski modificiraju, najčešće na način da se u spomenutim općim formulama (I), (II) i (III),
1) uvede halogeni atom u propilensku skupinu aminopropilne skupine povezane s dijelom hidroksilamina kao zamijena i/ili
2) se formira N-oksid na atomu dušika u krajnjim skupinama molekule, naime na atomu dušika povezanog s propilenskom skupinom od spomenute aminopropilne skupine i/ili na atom dušika lociranog u heteroaromatskom prstenu molekule,
tada rezultirajući produkti jesu derivati hidroksilamina koji posjeduju puno korisnije farmaceutske karakteristike protiv vaskularnih oboljenja od poznatijih spojeva za koji se već zna da su korisni u ovom pogledu. Naime, učinak ovih spojeva intenzivniji je no učinak ranijih spojeva koji se koriste u slične svrhe. Stoga ovi spojevi su posebno korisni kao aktivni dodaci u tretmanu ili prevenciji od vaskularnih oboljenja ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
Na temelju ovog opažanja, ovaj izum se odnosi na uporabu spojeva opće formule (I), (II) i (III) - gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n i z kako je ranije navedeno, te na uporabu soli i optički aktivnih oblika spomenutih spojeva u svrhu proizvodnje farmaceutskih produkata za tretman i/ili prevencija vaskularnih bolesti ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
Značajan dio spojeva opće formule (I), (II) i (III) jesu novi spojevi.
Novi je spoj opće formule (I) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovim heteroatomom,
n je nula 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja halogen atom ili -NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-4 alkilne skupine,
Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednom iznimkom da ako R4 i R5 simultano predstavljaju vodikove atome, onda Y nije hidroksi skupina,
pod uvjetom da
a) ako je Y hidrogen i/ili X je -NR4R5 skupina, gdje R4 i R5 imaju ranije spomenuta značenja,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina. i/ili A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži N, koji ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu, ili
b) ako je X halo i Y je hidroksi ili aciloksi,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatnog heteroatoma dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
uključujući i stereoizomere spomenutih spojeva i njihove soli.
Novi spoj predstavlja i spoj opće formule (II) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkil skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina.
A predstavlja fenilnu skupinu koje je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupinom ili halogenim atomima, ili 5-6-člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, a ponekad može imati strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja atom kisika,
R3 predstavlja atom vodika ili ravnolančanu ili razgranatu C1-4 alkilnu skupinu,
Y predstavlja atom vodika ili hidroksi skupinu, atom halogena ili C1-22 aciloksi skupinu,
pod uvjetom da ako Y nije halo,
R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina i/ili
A je heteroaromatski prsten koji sadrži N, koji ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu,
uključujući i stereoizomere spomenutih sojeva i njihove soli.
Novi spoj je i spoj opće formule (III) gdje R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili
R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina,
A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu,
n je nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
pod uvjetom da
ako R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama,
ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, onda A predstavlja heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima N-oksidnu strukturu na dušikovom heteroatomu i
ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina,
kao i stereoizomeri spomenutih spojeva te njihove soli.
Izum se odnosi na gore spomenute spojeve. Nadalje izum se odnosi na farmaceutske produkte koji sadrže spojeve opće formule (I), (II) i (III) kao aktivne sastojke, ili njihove stereoizomere ili njihove soli gdje R1, R2, R3, A, X, Y, n i z su definirani kako je ranije opisano.
Slijedeći spojevi ovoga izuma posebno su preporučljivi:
1. N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin
2. N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid
3. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin
4. N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat
5. 2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid
6. (R,S)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin
7. 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin
8. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
9. (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
10. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
11. 5.6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
12. N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid
13. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid
Biološki učinci spojeva ovog izuma testirani su prema slijedećim eksperimentima:
Test migracije nakon ozljede u staničnoj kulturi endotelnih stanica
Učinak spojeva ovoga izuma na ozlijeđeni monosloj humanih endotelnih stanica iz pupčane vene (HUVEC) studirani su u staničnoj kulturi (in vitro). Nakon postizanja konfluentnosti stanice tipa HUVEC bile su ozljeđivane prema postupku Yamamura i sur. (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996). Broj stanica koje su migrirale bio je određen pomoću kompjuterizirane analize slika 24 sata nakon ranjavanja i to u odsutnosti te u prisutnosti aktivnih agenasa koji su testirani u koncentracijama od 10-6 M. Aktivni dodatak opisan u publikaciji pod brojem WO 98/06400, naime 5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin, bio je korišten kao referentni spoj. Dobiveni rezultati prikazani su u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
U slijedećem tekstu prikazujemo rezultate testa koji prati efekt relaksiranja krvnih žila koji je bio proveden in vitro na žilama štakora te također morfološke rezultate aorte toraksa.
Tri mjeseca stari, genetički hipertonični (SH) štakori sorte Wistar Okamoto bili su testirani u trajanju od jednog mjeseca s različitim pokusnim spojevima. Nakon toga provedeni su funkcionalni i morfološki testovi.
Vazo-relaksirajući učinak spojeva ovog izuma na aortu toraksa štakora SH (in vitro testiranje)
Test je izveden pomoću postupka poznatog iz literature [Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. Štakori SH bili su uspavani pomoću Nembutal-a (40 mg/kg, i.p.), nakon čega je odstranjena aorta toraksa te prebačena u oksigeniziranu (95% O2 + 5% CO2) otopinu Krebs-Henseleit. Sastav otopine (mM): NaCl 188, KCl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 24,88, KH2PO4 1,18, glukoza 5,5. Djelovi (kružni) aorte dugački 3 mm bili su suspendirani u 20 ml kupelji za organe na 37°C. Primjećena napetost koja je iznosila 1g bila je održavana kroz cijeli proces ekvilibracije. Tijekom 1 sata ekvilibracije podloga je bila mijenjana svakih 20 min. Žile su bile kontrahirane s 10-5 M metoksaminom (otprilike 80% maksimalne kontrakcije). Nakon što je postignuta maksimalna kontrakcija testirali smo vazodilataciju koja je rezultirala kao učinak na acetilkolin (Ach) (10-6 - 10-4 M), što nam je dalo informacije o stanju endotela iz stjenke žile. Snaga kontrakcije bila je mjerena pomoću izometričnog standarda (SG-01D, Experimentia Ltd), te je bila zabilježena na poiligrafu OH-850 (Radelkis). Također, u ovom eksperimentu spoj 5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin koji je opisan u WO 98/06400, korišten je kao referentni spoj. Rezultati ovih testova prikazani su n Tablici 2.
Tablica 2.
Učinak spojeva ovoga izuma na relaksiranje žila u testu na aortu toraksa štakora SH (in vitro testiranje)
__________________________________________________
Materijali Doze Ach (M)
Doze 10-610-510-4
__________________________________________________
Kontrola SH
n = 10 55.1 57.2 72.0
Reference
n=12; 20 mg/kg 77.4 80.2 81.7
Spoj broj 4.
n=11; 5 mg/kg 82.5 84.9 88.1
Spoj broj 8.
n=11; 20 mg/kg 80.3 88.0 89.2
Spoj broj 9.
n=10; 5 mg/kg 87.0 87.9 93.2
Spoj broj 11.
n=12; 10 mg/kg 79.7 85.1 86.0
Spoj broj 12.
n=12; 20 mg/kg 82.3 83.5 80.4
Spoj broj 13.
n=10 88.4 90.3 95.2
__________________________________________________
Kao što tablica pokazuje, uočen je pad relaksacije od 30% u slučaju netretiranih hipertoničnih životinja što proizlazi iz oštećenja endotela koje je uzrokovano hipertonijom. Testirani spojevi su značajno poboljšali relaksacijske sposobnosti žila što proizlazi iz poboljšanog funkcioniranja endotela, a koje proizlazi iz relativnog porasta relaksacijskih čimbenika endotela.
Morfološko testiranje aorte toraksa s pomiću elektronske mikroskopije
Test je izveden sukladno proceduri koja je poznata iz literature (Br. J of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Komadići stjenke aorte toraksa štakora površine 1 mm2 bili su fiksirani s 2.5% glutaraldehidom na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon toga pristupljeno je post-fiksaciji s 1% osmij tetraoksidom u trajanju od 1 sata. Konačno tkivo je bilo dehidrirano s etanolom te uklopljeno s Durcupan-om ACM. Primjerci su kvalitativno procijenjeni na osnovu mikrografija snimljenih na elektronskom mikroskopu Hitachi 7100. Rezultati testa predstavljeni su u Tablici 3.
Tablica 3.
Istraživanje morfološkog učinka spojeva ovog izuma na torakalnu aortu štakora SH (morfološko testiranje)
______________________________________________
Materijali Stupanj regeneracije
Doze
SH kontrola, fiziološka otopina 1
Spoj broj 4., 20 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 8., 5 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 9., 5 mg/kg p.o. 5
Spoj broj 11., 10 mg/kg p.o. 4
Spoj broj 12., 20 mg/kg p.o. 3
Spoj broj 13., 20 mg/kg p.o. 4
Rezultati morfološkog testa prikazani su na skali od 1 do 5 u ovisnosti o stupnju obnavljanja hipertoničnog oštečenja endotela omogućenog djelovanjem ispitivanih spojeva tj. o stupnju regeneracijske aktivnosti koja je primijećena. Na toj skali 1 je korišten kao referenca za slučajeve kada nije bila primijećena regeneracija, 2 za slučajeve slabe regeneracije, 3 za prosječne, 4 za dobre i 5 za slučajeve značajne regeneracije.
Uspoređene s netretiranom kontrolom, značajni zaštitni i regenerativni učinci bili su primijećeni nakon tretmana sa spojevima ovoga izuma. S obzirom na tretman, tanki, svježe formirani sloj prekrio je oštećeni subendotelij koji je sadržavao stanice s aktivnim jezgrama te bogatom citoplazmom. Regenaracija se pokazala vrlo učinkovitom za najveći dio testiranih spojeva.
Spoj opće formule (I) gdje je Y halogen atom priprema se tako da se halogenira odgovarajući spoj koji sadrži hidroksilnu skupinu kao zamjena za Y. Drugi spojevi ovoga izuma se pripremaju poznatom metodom prema proceduri koja je opisana u WO 97/16439 i WO 98/06400. Metode za pripremanje pojedinih spojeva predstavljene su u primjerima.
Spojevi ovoga izuma mogu se prirediti u čvrstom ili tekućem stanju što je sukladno za korištenje u humanoj i veterinarskoj terapiji. Za oralnu primjenu poznatim postupcima mogu se prirediti tablete, omotane tablete, dražeje, granule, kapsule, otopine i sirupi, za rektalnu primjenu supozitoriji, a za parentalnu primjenu liofilizirane ili neliofilizirane injekcije ili infuzijske otopine. Oralni preparati mogu sadržavati filtere kao na primjer mikrokristalnu celulozu, škrob, laktozu, lubrikante kao što je stearinska kiselina i magnezij stearat, materijale za omatanje kao što je šećer, materijale za presvlačenje kao što je hidroksimetil celuloza, zaslađivače i tvari za poboljšanje okusa kao što su metil paraben ili saharin te tvari za bojanje. Pomoćne tvari u supozitorijima mogu biti na primjer maslac od kakaa i polietilen glikol. Preparati za parentalnu uporabu mogu sadržavati saline ili ponekad agense za disperziranje ili vlaženje kao što je propilen glikol skupa s aktivnim dodatkom.
Doza spojeva ovoga izuma ovisi o stupnju oboljenja pacijenta i tipu bolesti te varira od 0.1 do 200 mg/kg/danu, preporučljivo od 0.1 do 50 mg/kg/danu. Za humanu terapiju preporučljiva oralna doza je 10 - 200 mg, za rektalnu primjenu 1-15 mg, a za parentalni tretman 2-20 mg po danu za odrasle. Ove doze se primjenjuju u jediničnoj dozi, a ponekad u dozi za 2-3 zasebne primjene pogotovo kada se radi o oralnoj uporabi.
Izum će biti predstavljen u slijedećim primjerima.
Primjer 1.
N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin
1.86 g (0.33 mol) KOH otopljeno je u mješavini od 10 ml etanola i 75 ml metanola. Otopini je dodano 4.59 g (0.03 mol) nikotinamidoksim-1-oksida. Nakon miješanja u trajanju od 15 min otopini je dodano 4.85 g (0.03 mol) 1-kloro-3-(1-piperidinil)-propana u 6 ml etanola. Mješavina je grijana u trajanju od 12 sati nakon čega je precipitat filtriran a otopina je otparena. Ostatcima je dodano 30 ml 2 N otopine kalij karbonata nakon čega je ekstrahirana 3 puta s 50 ml kloroforma. Organska faza je oprana s 15 ml 2 N otopine kalij karbonata, osušena preko bezvodnog magnezj sulfata, filtrirana i otparena. Grubi produkt je samljeven u 40 ml tert.butil-metil-etera. Procedura je ponovljena a produkt dobiven u oba koraka je rekristaliziran u odnosu 1:2 u mješavini metanola i dietiletera.
Prinos: 1.72 g (21%)
1H-NMR (metanol d4): 8.62; 8.36; 7.82; 7.58; 4.22; 2.3-2.6; 1.92; 1.3-1.6.
13C-NMR (metanol d4): 149.4; 140.9; 138.0; 134.5; 127.9; 73.3; 57.4; 55.6; 27.4; 26.7; 25.4.
Primjer 2.
N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid
1.668 g (6.0 mmol) N-[3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina otopljeno je u mješavini koncentrirane HCl i vode u odnosu 1:1, nakon čega je nakapan u otopinu od 0.57 g (8.2 mmol) NaNO2 u 4 ml vode na temperaturi od 0°C. Pripravak je miješan u trajanju od 2 sata na temperaturi od 0 °C nakon čega je dodano 15 ml 20% otopine NaOH. Nakon toga je provedena ekstrakcija tri puta s 15 ml kloroforma, ekstrakt je osušen preko bezvodnog natrij sulfata, filtriran i otparen. Ostatak je samljeven u 15 ml etera, filtriran i osušen. Precipitat je rekristaliziran iz 6 ml acetona.
Prinos: 1.1 g (63%)
1H-NMR (DMSO d6): 8.56; 8.20; 7.98; 7.48; 2.4-2.6; 1.92; 1.45; 1.3.
13C-NMR (DMSO d6): 139.6; 136.7; 132.9; 132.3; 129.5 i 126.5; 73.6; 53.9; 52.9; 24.1; 23.5; 22.0.
Primjer 3.
N-[2-hidriksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin
1.18 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-4-karboksimidoil klorida otopljeno je u mješavini 18 ml n-butilamina i 10 ml 2-metoksietil-etera. Reakcijska smjesa je grijana pod refluksom u trajanju od 24 sata. Spoj n-butilamin je otparen iz otopine a ostatku je dodano 100 ml otopine 2 M kalijevog karbonata nakon čega je provedena ekstrakcija 3 puta s 10 ml kloroforma. Ekstrakt je osušen preko bezvodnog natrij sulfata, filtriran i otparen. Dobiveni produkt je rekristaliziran iz etilacetata.
Prinos: 0.85 g (64%)
1H-NMR (CDCl3): 8.18; 7.36; 5.22; 4.06; 4.04; 2.97; 2.62 i 2.42; 1.2-1.7; 0.86.
13C-NMR (CDCl3): 153.1; 139.2; 129.2; 125.5; 76.4; 65.5; 60.8; 54.6; 43.9; 33.3; 25.6; 23.9; 19.6; 13.6.
Primjer 4.
N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat
Otopini od 1.0 g (3.0 mmol) N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorida u 5 ml klorofoma dodana je otopina od 0.725 g (4.2 mmola) m-kloroperbenzoične kiseline u 6 ml kloroforma. Reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 6 sati na temperaturi od 25°C nakon čega je sve otpareno. Ostatku je dodano 12 ml 2 M otopine kalij karbonata te sve ekstrahirano 5 puta s 20 ml kloroforma. Pomiješani ekstrakt je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i otparen. Produkt je otopljen u etanolu; otopina je tretirana karkoalom te nakon toga otparena. Dobiveni materijal je samljeven u etilacetatu, filtriran i osušen.
Prinos: 0.74 g (63%)
1H-NMR (CDCl3); 8.62; 8.28; 8.18; 7.58; 4,52; 3.1-3.6; 2.2-2-6; 1.3-1.8.
13C-NMR (CDCl3); 148.2; 135.9; 134.0; 132.7; 129.6; 125.0; 122.0; 73.7; 67.0; 65.4; 22.4; 22.1; 20.9.
Primjer 5.
2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid
Postupiti sukladno Primjeru 4. s iznimkom da se kao početni materijal koristi 2-kloro-N-[3-(4-morfolinil)-propoksi]-benzimidoil-klorid.
Prinos: 82%.
Primjer 6.
(R,S)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
a) 18.5 g (0.05 mola) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin-hidroklorida otopi se u 50 ml tionilklorida, a reakcijska smjesa se grije pod refluksom u trajanju od 1 sata. Nakon toga reakcijska smjesa je otparena, ostatak je otopljen u metanolu a otopina je tretirana s karkoalom, filtrirana i otparena. Ostatak je kristaliziran iz minimalne količine etanola. Prinos dobivenog međuprodukta N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin hidroklorida je 68%.
b) Otopini od 16.5 g (143.5 mmol) kalij-tert.butilata u 150 ml tert.butanola dodano je 11.8 g (34.1 mmola) međuprodukta N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin hidroklorida. Reakcijska smjesa je grijana do vrenja tijekom 5 sati, nakon čega je otparena. Otparenom ostatku dodano je 100 ml 5% NaOH, a mješavina je ekstrahirana 3 puta s 300 ml etilacetata. Pomiješani ekstrakti su osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i otpareni. Otpareni ostatak je samljeven u eteru, filtriran, opran s eterom i osušen. Prinos: 34%.
Točka taljenja: 154-158°C
Primjer 7.
5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
Postupa se prema Primjeru 6., a kao početni materijal se koristi odgovarajući klorirani amidinski spoj.
Prinos: 20%
Točka taljenja: 178-180°C.
Primjer 8.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
2.5 g (6.6 mmol) (-)-5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina otopljen je u 150 ml 1% octene kiseline, a otopini je dodano 17.86 g (47.99 mmol) dihidrat dinatrij etilendiamin-tetraoctene kiseline i 15.3 g (48 mmol) živinog(II)-acetata, a reakcijska smjesa je grijana do vrenja u trajanju od 2 sata uz miješanje. Nakon toga reakcijska smjesa je filtrirana, filtrat je otparen, a ostatku je dodano 500 ml metanola te u malim obrocima i 17.5 g (0.46 mol) natrijevog-[tetrahidro-borata(III)] uz miješanje. Nakon dodatka borohidrida njegov suvišak je ograničen s vodenom solnom kiselinom (pH=3) u odnosu 1:1, nakon čega pH reakcijske smjese je podešen na 10 dodavanjem 10% otopine NaOH. Metanol je otparen iz reakcijske smjese, a vodena faza je ekstrahirana 3 puta s 150 ml kloroforma. Združene kloroformske faze oprane su prvo s 100 ml vode, onda s 50 ml slane vode, organska faza je osušena preko magnezij-sulfata, filtrirana i otparena.
Dobiveno ulje (2 g) je pročišćeno kromatografijom (Kieselgel 60, eluent: 1:1 mješavina kloroforma i metanola) te kristalizirano s pomoću mješavine etilacetata i etera (s dodatkom vrlo male količine etanola). Dobiveno je 0.94 g (35.7%) čistog materijala.
1H-NMR: (CDCl3): 8.9; 8.6; 7.92; 7.26; 6.68; 3.98; 3.96; 3.72-3.6; 3.42-3.22; 2.30; 1.76.
13C-NMR (CDCl3): 172.2; 150.8; 150.4; 146.9; 133.2; 128.6; 123.3; 65.1; 50.7; 50.5; 50.0; 32.1; 20.9.
Primjer 9.
(+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
6.25 g (24 mmol) (-)-5,6-dihidro-5-(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina otopljeno je u mješavini sastavljenoj od 40 ml vode, 6.85 ml (120 mmol) ledene octene kiseline i 1.43 ml (24 mmol) koncentrirane H2SO4. Otopina je zagrijana do 60°C kada je nakapanjem dodano 12 ml (75 mmol) 21.5% vodikovog peroksida, a reakcijska smjesa je ostavljena na toj temperaturi uz miješanje. Nakon 10 sati reakcijskoj smjesi je nakapanjem dodano dodatnih 6 ml 21.5% vodikovog peroksida. Nakon dodatnih 20 sati reakcijska smjesa je ohlađena na temperatutu od 0°C te kap po kap dodana u 60 ml 20% NaOH na temperaturi od 0°C, a nakon toga sve je ekstrahirano 5 puta s 50 ml diklorometana. Združene organske faze oprane su s vodom, osušene preko magnezij-sulfata i otparene. Otpareni ostatak je pročišćen s pomoću kromatografije. Odgovarajuće frakcije samljevene su u 20 ml acetona i ostavljene u frižideru preko noći. Slijedeći dan produkt je filtriran, opran s hladnim acetonom i osušen, nakon čega je rekristaliziran iz etanol-etilacetata.
Prinos: 13.7%
Točka taljenja: 165-168°C
Primjer 10.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
Postupa se prema Primjeru 9. s razlikom da se izolira odgovarajuća kromatografska frakcija.
Prinos: 3.4%.
1H-NMR (D2O); 8.38; 8.26; 7.76; 7.53; 4.6; 4.4; 3.9; 3.55-3.1;1.95-1.25.
13C-NMR (D2O): 149.7; 139.9; 136.7; 131.6; 129.1; 126.9; 69.2; 65.6; 65.5; 44.3; 20.46; 20.30 i 20.17.
Primjer 11.
5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
20.55 g (150 mmol) 3-piridin-amidoksima i 20.1 g (360 mmol) kalij hidroksida otopljeni su u mješavini od 95 ml vode i 28.5 ml DMSO-a, nakon čega je sve ostavljeno da se ohladi na 0°C. Kod ove temperature dodaje se 20.85 g (17.7 ml, 225 mmol) epiklorohidrina kap po kap, a mješavina je miješana u trajanju od 3 sata. Nakon toga je sve ekstrahirano s 6x50 ml etera, kombinirane organske faze oprane su s 50 ml slane vode, osušene preko Na2SO4, tretirane s karkoalom, filtrirane i otparene.
m = 6.08 g (21%)
Uhlapljivanjem dobiveni ostatak otopljen je u 90 ml etera, bistra otopina je dekantirana od katrana (1.18 g) - eterska otopina sada sadrži epoksi spoj u količini od 24.8 mmol - a otopini je dodao 5.1 g (24.8 mmol) 4-benzoiloksi-piperidina otopljenog u 20 ml izo-propanola. Sve je miješano na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati, nakon čega je mala količina precipitata odfiltrirana, a ostatak tekućine je otparen. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 11.7 g je otopljen u 100 ml vode, prvo ekstrahiran s 100 ml etera, a nakon toga i s 2x50 ml etilacetata, nakon čega je organska faza osušena preko Na2SO4 i otparena.
m = 8.77 g (88%)
Nastanak monohidroklorida: 8.77 g otparenog ostatka otopi se u 44 ml iso-propanola (uz blago grijanje), nakon toga se doda 3.72 ml 6M HCl/iPA. Kako se grijanjem temperatura otopine povećava do točke vrenja, guma koja se odvaja počinje se otapati. Nakon što se sve ohladi do sobne temperature, monohidroklorid se lijepo precipitira. Ostavi se kristalizirati u frižideru u trajanju od 2 sata, nakon čega se filtrira i opere s hladnim iPA.
m = 7.19 g (75.4%)
Točka taljenja: 115-120°C
Rekristalizacija: 7.19 g grubog produkta formira oko 150 ml vrućeg izo-propanola. Kristalizira tijekom hlađenja.
m = 5.87 mg (81.5%)
Točka taljenja: 117-120°C
5.87 g (13.5 mmol) ovoga monohidroklorida suspendiran je u 60 ml dikloretana, dodano je 30 ml tionilklorida nakon čega je sve grijano u trajanju od 1 sata. Nakon toga je sve ohlađeno do sobne temperature, dodano je 220 ml metanola kap po kap, tretirano je s karkoalom, filtrirano i otpareno. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 7.5 g samljeven je u 75 ml etilacetata te kristaliziran hlađenjem. Precipitat koji je filtriran i opran s hladnim etilacetatom pomiješan je s 50 ml acetona. Precipitat je odfiltriran te opran s acetonom.
m = 5.76 g (87%)
5.67 g (11.75 mmol) ovog "kloro-spoja" suspendirano je u 120 ml tert.butanola, dodano je 8.12 g (72.37 mmol) kalijevog-tert.butilata te sve grijano do točke vrenja u trajanju od 1 sata. Precipitat je filtriran i opran s malim količinama metanola, a glavnina tekućine je otparena. Uhlapljivanjem dobiveni ostatak od 8.56 g otopljen je u 40 ml vode, ekstrahiran je s 2 x 30 ml kloroforma, osušen je i otparen. Ostatak (m = 1.89 g) je samljeven u 20 ml etilacetata, kristaliziran je hlađenjem, odfiltriran je, te opran s EtOAc.
M = 1.19 g
Rekristalizacija: 1.19 mg grubog produkta formira oko 13 ml vrućeg izo-propanola. Kristalizira tijekom hlađenja.
m = 605 mg
Točka taljenja: 170-173°C
1H-NMR (ispitivani uzorak: PM-720-cs5; otapalo: CDCl3+DMSO; referenca: CDCl3; MHz:300) [ppm]: 8.8 8.5 7.9 7.3 (m,4H,aromatski protoni); 6.1 (m,1H,NH); 4.02 (m,1H,OCH2); 3.74 (m,1H,CH); 3.62 (m,1H,CH-OH); 3.5 (m,1H,OCH2); 2.9-2.3 (m,6H,3xCH2N); 1.9-1.52 (m,4H,2xCH2);
13C-NMR (ispitivani uzorak: PM-720-cs5; otapalo: CDCl3+DMSO; referenca: CDCl3; MHz:75.4) [ppm]: 150.4 (C=N); 150.9 146.9 133.5 128.6 123.3 (5C, Pyr-ugljikovi atomi); 66.6 (OCH2); 66.4 (CH-OH); 59.4 (CH2N); 51.8 (CH2N); 50.7 (CH2N); 46.3 (CHN); 33.8 (2C, 2xCH2)
Primjer 12.
N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidriklorid
2.0 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-benzimidoil-klorid hidroklorida otopljeno je u 10 ml tionilklorida, a otopina je grijana do točke vrenja u trajanju od 2 sata. Tionilklorid je odstranjen destiliranjem, otpareni ostatak je onda otopljen u 50 ml metanola i otparen. Svjetlo-žuti ostatak nastao uhlapljivanjem (m = 2.48 g) otopljen je u 12.5 ml etanola te je kristaliziran s 50 ml etera. Odvojeni precipitat je odfiltriran te opran s mješavinom etanol/etera.
m = 1.68 g
Točka taljenja: 154.5-158°C
Rekristalizacija: postiže se otapanjem 320 mg u 1 ml toploga MeOH, nakon čega se precipitira s 3 ml etera. Odvojeni precipitat odfiltrira se i opere.
m = 210 mg
Točka taljenja: 155.5-160°C (corr.)
Primjer 13.
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid
4.0 g N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorida miješano je sa 120 ml 0.2 n NaOH na temperatuti od 60°C tijekom 5 dana. Otopina je neutralizirana s vodenom solnom kiselinom, otparena, a ostatak je samljeven u etanolu nakon čega je dobivena otopina ponovno otparena. Ostatak je kristaliziran s izopropanolom, odfiltriran a dobiveni grubi produkt od 1.0 g rekristaloziran je iz kipućeg izopropanola.
Prinos: 0.8 g
Točka taljenja: 143 - 147°C
Primjer 14.
Tablete
(+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 20.0 mg
škrob iz kukuruza 100.0 mg
laktoza 95.0 mg
talk 4.5 mg
magnezij stearat 0.5 mg
Aktivni sastojak se konačno istaloži, pomiješa s ekscipijentima, mješavina se homogenizira i granulira. Granule se prešaju u tablete.
Primjer 15.
Kapsule
5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 20.0 mg
mikrokristalna celuloza 99.0 mg
amorfni silikon 1.0 mg
Aktivni sastojak pomiješa se s dodacima, mješavina se homogenizira te s njom se ispune želatinozne kapsule.
Primjer 16.
Dražeje
N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid dihidrat 25.0 mg
laktoza 82.5 mg
škrob iz krumpira 33.0 mg
polivinil pirolidon 4.0 mg
magnezij stearat 0.5 mg
Aktivni sastojak i polivinil pirolidon otapaju se u etanolu. Laktoza i škrob iz krumpira se pomiješaju a mješavina se podjednako namoči s granulirajućom otopinom aktivnog sastojka. Nakon prosijavanja, vlažni granulat osuši se na 50°C te ponovno prosije. Magnezij stearat se dodaje a granule se prešaju kako bi se oblikovale srčike dražeja, koje se onda omataju sa šećerom te poliraju s voskom pčele.
Primjer 17.
Supozitoriji
5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin 4.0 mg
maslac od kakaa 3.5 g
masa za supozitorije "solid fat 50" 15.0 g
Maslac kakaa i supozitorijska masa griju se na 40 °C, aktivni sastojak se dispergira u rastaljenoj tvari, a nakon toga masa se oblikuje u supozitorijske forme.
Primjer 18.
Otopina
5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin hidroklorid 500 mg
sorbit 10 g
natrij saharin 0.05 g
dvostruko destilirana voda q. s. ad 100 ml
Primjer 19.
Injekcija
N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid 2 mg
sterilna fiziološka otopina, bez pirogena q. s. ad 2.0 ml
Otopina se ulije u posudice od 2 ml koje se zapečate.
Primjer 20.
Infuzijska otopina
Infuzijska otopina volumena 500 ml pripremljena je sukladno slijedećem sastavu:
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid metansulfonat 20 mg
sterilna fiziološka otopina, bez pirogena q. s. ad 500 ml
[image]

Claims (20)

1. Uporaba spojeva opće formule (I), (II) i (III), naznačena time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 aklilne skupine koje se ponekad supstituirane s fenilnim skupinama ili da R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupinom ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu, n je nula, 1 ili 2, z je nula ili 1, u spoju opće formule (I), X predstavlja halogen atom ili - NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine, u spoju opće formule (II), X se odnosi na kisikov atom, R3 predstavlja vodikov atom ili ravnolančanu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu, Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednim ograničenjem da ako su R4 i R5 simultano predstvaljeni vodikovim atomima, onda Y nije hidroksi skupina, pod uvjetom da u spojevima opće formule (I) i (II) gdje Y nije halogen, a) R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili b) A je heteroaromatski prsten koji sadrži N koji ima strukturu N-oksida na dušikovom atomu, i/ili c) z je 1, pod dodatnim uvjetom da ako je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi u spoju opće fomule (I), R1 i R2 skupa s vezenim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i pod uvjetom da za spoj opće formule (III) ako R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili jedonstavne ili razgranate C1-6 akilne skupine koje su ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, onda je A heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N i koji ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika i ako je A fenilna skupina koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednim ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, kao i soli i optički aktivni oblici navedenih spojeva za proizvodnju farmaceutskih proizvoda koji se koriste u tretmanu i/ili prevenciji vaskularnih bolesti ili bolesti povezanih s vaskularnim poremećajima.
2. Spoj opće formule (I), naznačen time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili R1 i R2 skupa s vezanim dušikovim atomom formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednim ili više hidroksi, oksi ili benzil skupina, A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima N-oksidnu strukturu na dušikovom atomu, n je nula, 1 ili 2, z je nula ili 1, X predstavlja halogeni atom ili -NR4R5 skupinu, gdje R4 i R5 neovisno predstvaljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine, Y predstavlja vodikov atom ili hidroksi skupinu, halogen atom ili C1-22 aciloksi skupinu, s jednim ograničenjem da ako su R4 i R5 simultano predstavljeni vodikovim atomima, onda Y nije hidroksi skupina, pod uvjetom da a) ako je Y vodik i/ili X -NR4R5 skupina, gdje R4 i R5 imaju gore spomenuta značenja, R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili A je heteroaromatski prsten koji sadrži N i koji ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika, ili b) ako je X halo, a Y hidroksi ili aciloksi, R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, kao i stereoizomere gore spomenutih spojeva i njihove soli,
3. Spoj opće formule (II), naznačen time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine ponekad supstituirane s fenilnim skupinama, ili R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad sadrži dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, A predstavalja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma dušika, kisika ili sumpora, koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu, n je nula, 1 ili 2, z je nula ili 1, X predstavlja kisikov atom, R3 predstavlja halogeni atom ili jedonstavnu ili razgranatu C1-6 alkilnu skupinu, Y predstavlja atom vodika ili hidroksi skupinu, halogeni atom ili C1-22 aciloksi skupinu, pod uvjetom da ako Y nije halo, R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni prsten koji ponekad sadrži dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina i/ili A je heteroaromatski prsten koji sadrži N, i koji ponekad ima strukturu N-oksida na heteroatomu dušika, kao i stereoizomere spomenutih spojeva te njihove soli.
4. Spoj opće formule (III), naznačen time, da R1 i R2 neovisno predstavljaju vodikove atome ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkil skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten ponekad supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, A predstavlja fenilnu skupinu koja je ponekad supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, ili nitro skupina ili halogenim atomima ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili više atoma dušika, kisika ili sumpora, i koji ponekad ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu, n je nula, 1 ili 2, z je nula ili 1, pod uvjetom da ako R1 i R2 neovisno predstavljaju atome vodika ili ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s fenilnim skupinama, ili skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni prsten koji ponekad može sadržavati dodatne heteroatome dušika i/ili kisika, onda A je heteroaromatski prsten koji sadrži heteroatom kisika ili sumpora ili heteroaromatski prsten koji sadrži N i ima strukturu N-oksida na dušikovom heteroatomu i ako je A fenilna skupina koja ponekad može biti supstituirana s jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 haloalkil ili nitro skupina ili halogenim atomima, ili 5-6 člani heteroaromatski prsten koji sadrži N, onda R1 i R2 skupa s vezanim atomom dušika formiraju 5-7-člani zasićeni heterociklički prsten koji ponekad može sadržavati dodatni heteroatom dušika i/ili kisika, čiji je heterociklički prsten supstituiran s jednom ili više hidroksi, okso ili benzil skupina, kao i stereoizomere spomenutih spojeva i njihove soli.
5. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove soli.
6. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid i njegove soli.
7. Spoj, naznačen time da se radi o N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1-oksid-4-karboksamidin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
8. Spoj, naznačen time da se radi o N-[3-(1-oksido-1-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-klorid i njegove hidrate i soli.
9. Spoj, naznačen time da se radi o 2-kloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil klorid i njegove soli.
10. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
11. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4,-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
12. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(2-okso-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
13. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri, i njihove hidrate i soli.
14. Spoj, naznačen time da se radi o 5,6-dihidro-5-[(1-oksido-1-piperidinil)metil]-3-(1-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
15. Spoj, naznačen time da se radi o 5.6-dihidro-5-[(4-hidroksi-1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
16. N-[2-kloro-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-klorid hidroklorid i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
17. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamid i njegovi stereoizomeri i njihove soli.
18. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (I) gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n, i z sukladni Zahtjevu 2.
19. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (II) gdje su R1, R2, R3, A, X, Y, n i z sukladni Zahtjevu 3.
20. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj opće formule (III) gdje su R1, R2, A, n i z sukladni Zahtjevu 4.
HR20040558A 2002-01-11 2004-06-17 Pharmaceutically effective compounds HRP20040558A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200109A HUP0200109D0 (en) 2002-01-11 2002-01-11 Compounds having pharmaceutical activity
HU0204362A HUP0204362D0 (en) 2002-12-17 2002-12-17 Compounds having pharmaceutical activity
PCT/HU2003/000003 WO2003057664A1 (en) 2002-01-11 2003-01-10 Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040558A2 true HRP20040558A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=90001534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040558A HRP20040558A2 (en) 2002-01-11 2004-06-17 Pharmaceutically effective compounds

Country Status (17)

Country Link
US (5) US7384936B2 (hr)
EP (1) EP1492763A1 (hr)
JP (1) JP2005514418A (hr)
KR (1) KR20040089102A (hr)
CN (1) CN1615296A (hr)
AU (1) AU2003202104B8 (hr)
BR (1) BR0306778A (hr)
CA (1) CA2471752A1 (hr)
HR (1) HRP20040558A2 (hr)
IL (1) IL162941A0 (hr)
MX (1) MXPA04006716A (hr)
NO (1) NO20043029L (hr)
NZ (1) NZ533795A (hr)
PL (1) PL371251A1 (hr)
RS (1) RS60604A (hr)
RU (1) RU2320330C2 (hr)
WO (1) WO2003057664A1 (hr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514418A (ja) * 2002-01-11 2005-05-19 ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー． カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用
ES2555908T3 (es) 2008-06-26 2016-01-11 Orphazyme Aps Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática
EP3626255A1 (en) 2010-11-30 2020-03-25 Orphazyme A/S Methods for increasing intracellular activity of hsp70
ES2691981T3 (es) * 2012-09-06 2018-11-29 Mcpharma Biotech Inc. Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata
ES2881860T3 (es) 2014-09-15 2021-11-30 Orphazyme As Formulación de arimoclomol
CN109069298B (zh) 2016-04-01 2021-08-10 3M创新有限公司 听力保护装置及形成其的方法
WO2017178029A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orphazyme Aps Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
BR112018070653A2 (pt) 2016-04-29 2019-02-05 Orphazyme As ingrediente farmacêutico ativo, e, composição
MX2023005954A (es) 2020-11-19 2023-09-04 Zevra Denmark As Procesos para preparar citrato de arimoclomol e intermediarios del mismo.

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177578B (en) 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
DE2651083A1 (de) 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1110460B (it) 1977-03-02 1985-12-23 Ciba Geigy Ag Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego
US4187220A (en) 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0369944A1 (de) 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
HUT54347A (en) 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
GB9017351D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Wellcome Found Medicaments for treatment of atherosclerosis
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
US5334600A (en) 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
EP0758315B1 (en) 1994-05-06 1998-08-26 Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU218480B (hu) 1995-06-15 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
UA64716C2 (en) 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HUP9702365A3 (en) * 1997-04-22 1999-09-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants
HU226617B1 (en) 1998-12-14 2009-04-28 Cytrx Corp Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient
HUP9900475D0 (en) 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
JP2005514418A (ja) * 2002-01-11 2005-05-19 ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー． カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04006716A (es) 2004-11-10
US7384936B2 (en) 2008-06-10
IL162941A0 (en) 2005-11-20
BR0306778A (pt) 2004-12-28
EP1492763A1 (en) 2005-01-05
AU2003202104B2 (en) 2008-09-18
US7550457B2 (en) 2009-06-23
KR20040089102A (ko) 2004-10-20
US20050043295A1 (en) 2005-02-24
JP2005514418A (ja) 2005-05-19
NO20043029L (no) 2004-10-11
NZ533795A (en) 2006-03-31
WO2003057664A1 (en) 2003-07-17
US7361655B2 (en) 2008-04-22
RU2004124378A (ru) 2005-04-20
US20060058294A1 (en) 2006-03-16
RS60604A (en) 2006-12-15
RU2320330C2 (ru) 2008-03-27
CA2471752A1 (en) 2003-07-17
US20080058323A1 (en) 2008-03-06
US7691849B2 (en) 2010-04-06
US20090253690A1 (en) 2009-10-08
AU2003202104A1 (en) 2003-07-24
AU2003202104B8 (en) 2008-10-02
PL371251A1 (en) 2005-06-13
US20090075993A1 (en) 2009-03-19
CN1615296A (zh) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7550457B2 (en) Pharmaceutically effective compounds
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
KR102498741B1 (ko) 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물
ES2682108T3 (es) Proceso para la preparación de composiciones para modular una cascada de quinasas y métodos de uso de estas
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
HU230420B1 (hu) Adenozin A2a receptor anatgonisták
WO2020035070A1 (zh) 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途
CA3064484A1 (fr) Composes inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer
FR2667317A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
BR112013007073A2 (pt) derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i
WO2023213182A1 (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
KR20010073129A (ko) 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도
JP7029213B2 (ja) 新規な化合物およびこれを含む肥満または代謝症候群の予防または治療用薬学的組成物
CN108276332B (zh) 一种双阿魏酰胺孪药类化合物及其制备方法和用途
TW201014823A (en) Phenanthrenone compounds, compositions and methods
ZA200404996B (en) Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
JPH0352858A (ja) ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素
US11787819B2 (en) Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
TW455588B (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
UA77731C2 (en) Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases
BE1009520A5 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique.
JP2014510018A (ja) ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用
BE892084A (fr) Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: CYTRX CORPORATION, US

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091228

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn