RS60604A - Derivati karboksamidina i njihova upotreba u tretiranju vaskularnih oboljenja - Google Patents
Derivati karboksamidina i njihova upotreba u tretiranju vaskularnih oboljenjaInfo
- Publication number
- RS60604A RS60604A YU60604A YUP60604A RS60604A RS 60604 A RS60604 A RS 60604A YU 60604 A YU60604 A YU 60604A YU P60604 A YUP60604 A YU P60604A RS 60604 A RS60604 A RS 60604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- nitrogen
- heterocyclic ring
- hydroxy
- optionally substituted
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate karboksamidina, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u dobijanju farmaceutskih kompozicija za tretiranje vaskularnih oboljenja.
Description
DERIVATI KARBOKSAMIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U LEČENJU
VASKULARNIH OBOLJENJA
Farmaceutski efektivna j edinj enj a
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski efektivne derivate hidroksilamina, koji su korisni u lečenju vaskularnih oboljenja.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu j edinj enj a opštih formula (I), (II) i (III) -
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R i R , zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više C1.4alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-točlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima N-oksidnu strukturu na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2;
z je nula ili 1;
ujedinjenjima opšte formule (I), X predstavlja atom halogena ili -NR<4>R<5>grupu, gde R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam C1-6alkil grupu; ujedinjenjima opšte formule (II), X se odnosi na atom kiseonika;
R<3>predstavlja atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci.6alkil grupu;
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili C1-22aciloksi grupu, uz ograničenje da ako su i R<4>i R5 atomi vodonika, Y nije hidroksi grupa;
uz uslov da ujedinjenjima opštih formula (I) i (II) gde Y nije halogen,
a) R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri
čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili b) A je heteroaromatičan prsten koji sadrži N, koji ima N-oksidnu strukturu na azotovom heteroatomu i/ili
c) zjel,
uz dalji uslov da ako je X halogen, a Y hidroksi ili aciloksi ujedinjenjima opšte formule (I),
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i
uz uslov za j edinj enj a opšte formule (III) da
ako R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu C\.(, alkil grupu, koja je po izboru supstituisana fenil grupom,
ili ako zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, onda je A heteroaromatičan prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor kao heteroatom ili je A heteroaromatičan prsten koji sadrži N, koji ima N-oksidnu strukturu na azotovom heteroatomu i
ako je A fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili više Cm alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-točlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži azot, onda R 1 i R 2 zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-mo člani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
i soli i optički aktivnih oblika gornjih j edinj enj a za proizvodnju farmaceutskih proizvoda koji se koriste u lečenju i/ili sprečavanju vaskularnih oboljenja ili oboljenja vezanih za vaskularne poremećaje.
Jedinjenja slične strukture su poznata iz WO 97/16439. Ova jedinjenja povećavaju ekspresiju molekulskih pratilaca (šaperona) ili njihovu aktivnost u ćeliji koja je izložena fiziološkom stresu. Zbog ove osobine, ona su pogodna za lečenje oboljenja vezanih za funkcionisanje šaperonskog sistema.
Zaštitni i regenerišući efekat koji imaju jedinjenja slične strukture na vaskularne endotelne ćelije je poznat iz WO 98/06400. Ova jedinjenja su prvenstveno pogodna za sprečavanje oštećenja izazvanih ishemijom i za lečenje kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih oboljenja.
Otkrili smo da, kad se hidroksilaminski derivati opisani u citiranoj literaturi hemijski modifikuju, poželjno na takav način da, u skladu sa opštim formulama (I), (II) i (III) gore, 1) se atom halogena uvede u propilensku grupu aminopropil grupe spojene sa hidroksilaminskim delom kao supstituent i/ili 2) se formira azotov oksid na azotovim atomima u terminalnim grupama molekula, naime, na azotovom atomu spojenom sa propilenskom grupom gore pomenute aminopropil grupe i/ili na azotovom atomu lociranom u heteroatomskom prstenu molekula,
onda su dobijeni proizvodi hidroksilaminski derivati koji poseduju mnogo više željenih farmakoloških osobina protiv vaskularnih oboljenja nego poznata jedinjenja za koja je nađeno da su korisna u ove svrhe. Naime, efekat ovih jedinjenja je intenzivniji od onih do sad poznatih u struci korišćenih u slične svrhe. Zato su naročito pogodna kao aktivni sastojci u lečenju ili sprečavanju vaskularnih oboljenja ili oboljenja vezanih za vaskularne poremećaje.
Zasnovan na ovoj opservaciji, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opštih formula (I), (II) i (III) - gde su R 1 , R 7 , R ^, A, X, Y, n i z kao gore - i na upotrebu soli i optički aktivnih oblika gornjih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za lečenje i/ili sprečavanje vaskularnih oboljenja ili oboljenja vezanih za vaskularne poremećaje.
Znatan deo jedinjenja opštih formula (I), (II) i (III) su nova jedinjenja.
Nova jedinjenja su jedinjenja opšte formule (I), gde
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci_6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R 1 i R 2, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više Cm alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu N-oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2;
z je nula ili 1;
X predstavlja atom halogena ili -NR<4>R<5>grupu, gde R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam Cj-6alkil grupu;
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili Ci.22aciloksi grupu, uz ograničenje da ako su i R<4>i R<5>atomi vodonika, Y nije hidroksi grupa uz uslov da
a) ako je Y vodonik i/ili X je -NR<4>R<5>grupa, gdeR4 i R<5>imaju gornja značenja,
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen
heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili
A je heteroaromatičan prsten koji sadrži azot, koji ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu, ili b) ako je X halogen, a Y je hidroksi ili aciloksi;
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen
heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama,
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
Nova jedinjenja su jedinjenja opšte formule (II), gde
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R 1 R , zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više C1-4alkil, Cmhaloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu N-oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2;
z je nula ili 1;
X predstavlja atom kiseonika;
R<3>predstavlja atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci.6alkil grupu;
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili Ci.22aciloksi grupu,
uz uslov da ako Y nije halogen,
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili
A je heteroaromatičan prsten koji sadrži N, koji ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
Nova jedinjenja su jedinjenja opšte formule (III), gde
R 1 iRz 2 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R i R , zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više Cm alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu N-oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2;
z je nula ili 1;
uz uslov da
ako R 1 i R 2 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom,
ili zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, onda je A heteroaromatični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor kao heteroatom ili heteroaromatični prsten koji sadrži azot i ima strukturu N-oksida na azotovom heteroatomu
i
ako je A fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili više Cm alkil, Cmhaloalkil ili haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim
prstenom koji sadrži azot, onda R 1 i R 2, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama,
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
Pronalazak se odnosi na gornja jedinjenja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske proizvode koji kao aktivan sastojak sadrže jedinjenja opštih formula (I), (II) i (III), ili njihove stereoizomere ili njihove soli, gde su R<1>, R<2>, R<3>,<A,>X, Y, n i z kao što su definisani gore.
Sledeća jedinjenja iz pronalaska su naročito poželjna:
1. N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin
2. N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid
3. N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-1 -oksid-4-karboksamidin
4. N-[3-(l-oksido-l-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-hlorid dihidrat
5. 2-hloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil-hlorid
6. (R,S)-5,6-dihidro-5-[(l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
7. 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
8. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
9. (+)-5,6-dihidro-5-[(l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
10. (R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(l-oksido-l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin
11. 5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
12. N- [2-hloro-3 -(1 -piperidinil)propoksi] -3-benzimidoil-hlorid hidrohlorid
13. N-[2-hidroksi-3-(l -piperidinil)propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamid
Biološki efekti jedinjenja iz ovog pronalaska su testirani u sledećim eksperimentima:
Ispitivanje migracije oštećenih endotelnih ćelija u kulturi
Efekat jedinjenja iz pronalaska na oštećene monoslojeve endotelnih ćelija iz humane pupčane vene (HUVEC) je ispitivan u sistemu ćelijske kulture( in vitro).Posle dostizanja konfluentnosti, HUVEC ćelije su oštećene prema metodu Yamamura-e i saradnika (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996). Broj migriranih ćelija je registrovan pomoću kompjuterizovane analize snimanja (computerized image analisvs) 24 sata posle oštećivanja u odsustvu i prisustvu aktivnih sastojaka koji se testiraju u koncentraciji od IO"<6>M. Aktivan sastojak opisan u publikaciji W0 98/06400, naime, 5,6-dihidro-5-(l-piperidinil)-metil-3-(3-piirdil)-4H-l,2,4-oksadiazinje korišćen kao referentno j edinj enj e. Dobijeni rezultati su dati u Tabeli 1.
U sledećem tekstu, dajemo rezultate testiranja efekta opuštanja krvnog suda, izvedenog in vitro na krvnim sudovima pacova, kao i morfološke rezultate toraksne aorte.
Tri meseca stari, genetski hipertonični (SH) Wistar Okamoto pacovi su tretirani mesec dana različitim ispitivanim j edinj enj ima. Posle toga su urađena funkcionalna i morfološka ispitivanja.
Vazorelaksirajući efekti jedinjenja iz pronalaska na toraksnu aortu SH pacova
( testiranjein vitro )
Ispitivanje je izvedeno metodom poznatim iz literature [Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. SH pacovi su anestezirani Nembutalom (40 mg/kg, i. p.), a zatim je toraksna aorta izvađena i stavljena u oksigenizovan (95% O2+ 5% CO2) Krebs-Henseleit-ov rastvor. Sastav rastvora (mM): NaCl 118, KC1 4,7, CaCl22,52, MgS041,64, NaHC0324,88, KH2P041,18, glukoza 5,5. Tri mm dugi prstenovi aorte su suspendovani u 20 ml organskog kupatila na 37°C. Tenzija u mirovanju je bio lg, koji je održavan za vreme uravnotežavanja. Tokom jednog sata uravnotežavanja, medijum je menjan na svakih 20 minuta. Krvni sudovi su kontrahovani IO"<6>M metoksaminom (približno 80% maksimalne kontrakcije). Po dostizanju maksimalne kontrakcije, testirali smo vazodilataciju koja se javila kao rezultat efekta acetilholina (Ach) (IO"<6>- IO"<4>M), čime smo dobili informaciju o stanju endotelijuma zida suda. Sila kontrakcija je merena izometrijskim tenzometrom (SG-01D, Experimentia LTD) i registrovana na OH-850 poligrafu (Radelkis). Ovde je ponovo kao referentno jedinjenje korišćen 5,6-dihidro-5-(l-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin, opisan u WO 98/06400. Rezultati ovih ispitivanja su sumirani u Tabeli 2.
Kao što tabela pokazuje, registrovali smo smanjenje relaksacije od 30% u slučaju netretiranih hipertoničnih životinja, što je rezultat oštećenja endotelijuma izazvanog hipertonijom. Ispitivana jedinjenja su značajno popravila relaksacione osobine sudova, što je rezultat poboljšanog funkcionisanja endotelijuma zahvaljujući relativnom povećanju relaksacionih faktora, vezanih za endotelijum.
Morfološko ispitivanje toraksne aorte elektronskom mikroskopijom
Ispitivanje je vršeno prema proceduri poznatoj iz literature (Br. J. of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Komadići zida aorte od 1 mm<2>su isecani iz toraksne aorte pacova, a zatim su fiksirani 2,5%-nim glutaraldehidom na sobnoj temperaturi 2 sata. Onda je usledilo post-fiksiranje 1%-nim osmijum tetroksidom 1 sat. Posle toga, komadići tkiva su dehidriram etanolom i ubačeni u Durcupan ACM. Uzorci su kvalitativno evaluirani na osnovu snimaka sa elektronskog mikrosopa Hitachi 7100. Rezultati ispitivanja su dati u Tabeli 3.
Rezultati morfološkog testa su izraženi na skali od 1 do 5, u zavisnosti od stepena do kog je tretman različitim ispitivanim j edinj enj ima poboljšao oštećenje endotelijuma izazvanog hipertonijom, to jest, od stepena opservirane regeneracije aktivnosti. Na ovoj skali, 1 je korišćeno da označi slučajeve gde nije uočena regeneracija, 2 se odnosi na slabu regeneraciju, 3 na prosečnu, 4 na dobru, a 5 na jaku.
U poređenju sa netretiranom kontrolom, nađen je značajan zaštitni i regenerišući efekat posle tretiranja j edinj enj ima iz pronalaska. Zahvaljujući tretmanu, tanak, sveže formiran sloj je pokrio oštećeni subendotelijum i ovaj novi sloj je sadržao ćelije sa aktivnim jedrima i bogatom citoplazmom. Pokazalo se da je regeneracija vrlo efektivna u slučaju većine ispitivanih jedinjenja.
Jedinjenja opšte formule (I) gde je Y atom halogena su dobijena halogeniranjem pogodnog jedinjenja koje sadži hidroksilnu grupu kao Y supstituent. Ostala jedinjenja iz pronalaska su dobijena poznatim metodom, prema procedurama datim u WO 97/16439 i WO 98/06400. Metodi dobijanja određenih jedinjenja su prikazani u primerima.
Kompozicije iz ovog pronalaska se mogu praviti u čvrstim ili tečnim oblicima, koji se obično koriste u humanoj i veterinarskoj terapiji. Za oralno davanje, tablete, obložene tablete, dražeje, granule, kapsule, rastvori ili sirupi, za rektalno davanje supozitorije, a za parenteralno davanje liofilizovane ili neliofilizovane injekcije ili rastvori za infuziju mogu se dobiti poznatim metodima. Oralne kompozicije mogu da sadrže punioce kao što je mikrokristlana celuloza, štirak, laktoza, lubrikante, kao što je stearinska kiselina i magnezijum stearat, materijale za oblaganje, kao što je šećer, materijale za tanke slojeve (filmove), kao što je hidroksimetil celuloza, dodatke za ukus ili zaslađivače, kao što je metil paraben ili saharin i sredstva za davanje boje. Pomoćna sredstva u supozitorijama mogu biti, na primer, kakao buter i polietilen glikol. Kompozicije za parenteralnu upotrebu mogu da sadrže slani rastvor ili, po izboru, agense za dispergovanje i kvašenje, kao što je propilen glikol, zajedno sa aktivnom sastojkom.
Doza jedinjenja iz pronalaska zavisi od zdravstvenog stanja, odnosno, oboljenja pacijenta i varira od 0,1 do 200 mg/kg/dan, poželjno od 0,1 do 50 mg/kg/dan. Za terapiju kod ljudi, poželjna oralna doza je 10-200 mg, u slučaju rektalnog davanja 1-15 mg, a u slučaju parenteralnog davanja 2-20 mg dnevno za odrasle. Ove doze se primenjuju u oblicima jediničnih doza, po izboru raspoređenih na 2-3 davanja, naročito u slučaju oralnog lečenja.
Pronalazak je prikazan primerima niže.
Primer 1.
N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin
1,86 g (0,033 mola) KOH je rastvoreno u smesi 10 ml etanola i 75 ml metanola. Ovom rastvoru je dodato 4,59 g (0,03 mola) nikotinamidoksim-1-oksida. Posle 15 minuta mešanja, dodat je rastvor 4,85 g (0,03 mola) l-hloro-3-(piperidinil)propana u 6 ml etanola. Smesa je ključala 12 sati, zatim je precipitat odfiltriran, a rastvor uparen. Ostatku je dodato 30 ml 2 N rastvora kalijum karbonata, a zatim je tri puta ekstrahovan pomoću 50 ml hloroforma. Organska faza je oprana pomoću 15 ml 2 N rastvorom kalijum karbonata, osušena na anhidrovanom magnezijum sulfatu, profiltrirana i uparena. Sirovi proizvod je isitnjen sa 40 mlterc.butil-metil-etra. Ova procedura je ponovljena, a proizvod dobijen u ova dva koraka je rekristalisan u smesi metanola i dietiletra 1:2.
Prinos: 1,72 g (21 %)
'H-NMPv (metanol d4): 8,62; 8,36; 7,82; 7,58; 4,22; 2,3-2,6; 1,92; 1,3-1,6.
<13>C-NMR (metanol d4): 149,4; 140,9; 138,0; 134,5; 127,9; 73,3; 57,4; 55,6; 27,4; 26,7; 25,4.
Primer 2.
N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid
1,668 g (6,0 mmola) N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina je rastvoreno u smesi cc. HC1 i vode 1:1, a zatim je na 0 °C dodavano kap po kap rastvoru 0,57 g
(8,2 mmola) NaNChu 4 ml vode. Smesa je mešana 2 sata na 0 °C, zatim je zaalkaljena sa 15 ml 20 % NaOH rastvora. Zatim je tri puta ekstrahovana pomoću 15 ml hloroforma, ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltriran i uparen. Ostatak je isitnjen sa 15 ml etra, profiltriran i osušen. Precipitat je rekristalisan iz 6 ml acetona.
Prinos: 1,1 g (63 %).
'H-NMPv (DMSO d6): 8,56; 8,20; 7,98; 7,48; 2,4-2,6; 1,92; 1,45; 1,3.
<13>C-NMR (DMSO d6): 139,6; 136,7; 132,9; 132,3; 129,5 i 126,5; 73,6; 53,9; 52,9; 24,1; 23,5; 22,0.
Primer 3.
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-N'-butil-piridin-l-oksid-4-karboksamidin
1,18 g N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-4-karboksimidoil hlorida je rastvoreno u smesi od 18 ml n-butilamina i 10 ml 2-metoksietil-etra. Reakciona smesa je zagrevana u refluksu 24 sata. H-butilamin je uparen iz smese, a ostatku je dodato 100 ml 2 M rastvora kalijum karbonata, a zatim je ekstrahovan 3 puta pomoću 10 ml hloroforma. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltriran i uparen. Dobijeni materijal je rekristalisan iz etilacetata.
Prinos: 0,85 g (64 %).
'H-NMR (CDC13): 8,18; 7,36; 5,22; 4,06; 4,04; 2,97; 2,62 i 2,42; 1,2-1,7; 0,86.
<13>C-NMR (CDCI3): 153,1; 139,2; 129,2; 125,5; 76,4; 65,5; 60,8; 54,6; 43,9; 33,3; 25,6; 23,9; 19,6; 13,6.
Primer 4.
N-[3-(l-oksido-l-piperidiniI)propoksi]-3-nitro-benzimidoiI-hlorid dihidrat
Rastvoru 1,0 g (3,0 mmola) N-[3-(l-pipeirdinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil hlorida u 5 ml hloroforma je dodat rastvor 0,725 g (4,2 mmola) m-hloroperbenzoeve kiseline u 6 ml hloroforma. Reakciona smesa je mešana 6 sati na 25 °C, a zatim uparena. Ostatku je dodato 12 ml 2 M rastvora kalijum karbonata i ekstrahovan je 5 puta pomoću 20 ml hloroforma. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i upareni. Proizvod je rastvoren u etanolu; rastvor je tretiran ugljeni, a zatim uparen. Dobijeni materijal je isitnjen sa etilacetatom, profiltriran i uparen.
Prinos: 0,74 g (63 %).
'H-NMR (CDCI3): 8,62; 8,28; 8,18; 7,58; 4,52; 3,1-3,6; 2,2-2,6; 1,3-1,8.
<13>C-NMR (CDCI3): 148,2; 135,9; 134,0; 132,7; 129,6; 125,0; 122,0; 73,7; 67,0; 65,4; 22,4; 22,1; 20,9.
Primer 5.
2- hloro-N-[3-(4-oksido-4-morfoIinil)propoksi]-benzimidoiI hlorid
Postupati prema Primeru 4 uz razliku da se kao početni materijal koristi 2-hloro-N-[3-(4-morfolinil)-propoksi]-benzimidoil-hlorid.
Prinos: 82 %.
Primer 6.
(R,S)-5,6-dihidro-5-[(l-piperidinil)metiI]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
a) 18,5 g (0,05 mola) N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksa-midin hidrohlorida je rastvoreno u 50 ml tionilhlorida i reakciona smesa je zagrevana u
refluksu 1 sat. Onda je reakciona smesa uparena, ostatak je rastvoren u metanolu, a rastvor je tretiran (organskim) ugljem, profiltriran i uparen. Ostatak je kristalisan iz minimalne količine etanola. Prinos dobijenog intermedijera N-[2-hloro-3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3- karboksamidin hidrohlorida je 68 %. b) Rastvoru 16,5 g (143,5 mmola) kalijum-terc.butilata u 150 ml terc.butanola je dodato 11,8 g (34,1 mmola) intermedijera N-[2-hloro-3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin hidrohlorida. Reakciona smesa je ključala 5 sati, a zatim je uparena. Ostatku uparavanja je dodato 100 ml 5 % rastvora NaOH i smesa je ekstrahovana 3 puta pomoću 300 ml etilacetata. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i upareni. Ostatak uparavanja je isitnjen sa etrom, profiltriran, opran etrom i osušen. Prinos: 34 %.
T. t.: 154-158 °C.
Primer 7.
5,6-dihidro-5-[(4-benziI-l-piperidiniI)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
Postupati prema Primeru 6, počevši od odgovarajućeg hlorisanog amidinskog jedinjenja. Prinos: 20 %.
T. t.: 178-180 °C.
Primer8.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(2-okso-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
2,5 g (9,6 mmola) (-)-5,6-dihidro-5-(l-pipeirdinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadia-zina je rastvoreno u 150 ml 1 % sirćetne kiseline i ovom rastvoru je dodato 17,86 g (47,99 mmola) dihidrata dinatrijumove soli etilen-diamin-tetrasirćetne kiseline i 15,3 g (48 mmola) merkuri (II) acetata i reakciona smesa je ključala 2 sata uz mešanje. Zatim je reakciona smesa profiltrirana, filtrat je uparen, a ostatku je dodato uz mešanje 500 ml metanola, a zatim 17,5 g (0,46 mola) natrijum-[tetrahidrido-borata(III)] u malim porcijama. Posle dodavanja borohidrida, višak je razgrađen 1:1 vodenom hlorovodoničnom kiselinom (pH = 3), a zatim je pH reakcione smese podešen na 10 10% rastvorom NaOH. Metanol je uparen iz reakcione smese, a onda je vodena faza ekstrahovana tri puta pomoću 150 ml hloroforma. Kombinovane hloroformske faze su oprane prvo sa 100 ml vode, zatim sa 50 ml slanog rastvora, organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena.
Dobij eno ulje (2 g) je prečišćeno hromatografijom na koloni (Kieselgel 60, razblaživač: smesa hloroforma i metanola 1:1) i kristalisana u smesi etilacetata i etra (uz dodatak vrlo male količine etanola). Dobijeno je 0,94 g (35,7 %) čistog materijala.
'H-NMR (CDC13): 8,9; 8,6; 7,92; 7,26; 6,68; 3,98; 3,96; 3,72-3,6; 3,42-3,22; 2,30; 1,76.
13C-NMR (CDCI3): 172,2; 150,8; 150,4; 146,9; 133,2; 128,6; 123,3; 65,1; 50,7; 50,5; 50,0; 32,1; 20,9.
Primer 9.
(+)-5,6-dihidro-5-[(l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
6,25 g (24 mmola) (-)-5,6-dihidro-5-(l-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadia-zina je rastvoreno u smesi 40 ml vode, 6,85 ml (120 mmola) glacijalne sirćetne kiseline i 1,43 ml (24 mmola) cc. H2SO4. Rastvor je zagrevan do 60 °C i na ovoj temperaturi je dodato kap po kap 12 ml (75 mmola) 21,5 % vodonik peroksida, dok je reakciona smesa neprestano mešana na ovoj temperaturi. Posle 10 sati, reakcionoj smesi je dodato kap po kap još 6 ml 21,5 % vodonik peroksida. Posle sledećih 20 sati, reakciona smesa je ohlađena do 0 °C i sipana kap po kap u 60 ml 20 % NaOH, zatim ekstrahovana 5 puta pomoću 50 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze su oprane vodom, osušene preko magnezijum sulfata i uparene. Ostatak uparavanja je prečišćen hromatografijom na koloni. Pogodne frakcije su isitnjene sa 20 ml acetona i čuvane u frižideru preko noći. Sledećeg dana, proizvod je profiltriran, opran hladnim acetonom i osušen, a zatim rekristalisan iz etanol etilacetata.
Prinos: 13,7 %.
T. t.: 165-168 °C.
Primer 10.
(R) ili (S)-5,6-dihidro-5-[(l-oksido-l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
Postupiti prema Primeru 9, sa razlikom što se izoluje pogodna hromatografska frakcija. Prinos: 3,4 %.
'H-NMR (D20): 8,38; 8,26; 7,76; 7,53; 4,6; 4,4; 3,9; 3,55-3,1; 1,95-1,25.
<I3>C-NMR (D20): 149,7; 139,9; 136,7; 131,6; 129,1; 126,9; 69,2; 65,6; 65,5; 44,3; 20,46; 20,30 i 20,17.
Primer 11.
5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-l-piperidiDil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin
20, 55 g (150 mmola) 3-piridin-amidoksima i 20,1 g (360 mmola) kalijum hidroksida je rastvoreno u 95 ml vode i 28,5 ml DMSO, a zatim ohlađeno do 0 °C. Na ovoj temperaturi 20,85 g (17,7 ml, 225 mmola) epihlorohidrina je dodato kap po kap i smesa je mešana 3 sata. Zatim je ekstrahovana 6 puta u 50 ml etra, kombinovane organske faze su oprane sa 50 ml slanog rastvora, osušene preko Na2S04, tretirane ugljem, profiltrirane i uparene.
m = 6,08g(21 %)
Dobijeni ostatak uparavanja je stavljen u 90 ml etra, bistar rastvor je dekantovan od taloga (1,18 g) - rastvor u etru sadrži 24,8 mmola epoksi jedinjenja - i ovom rastvoru je dodato 5,1 g (24,8 mmola) 4-benzoiloksi-piperidina rastvorenog u 20 ml izopropanola. To je mešano na sobnoj tmeperaturi 6 dana, zatim je mala količina precipitata odfiltrirana, a matični rastvor je uparen. Dobijenih 11,7 g ostatka uparavanja je stavljeno u 100 ml vode, ekstrahovano sa 100 ml etra, zatim 2 x 250 ml etilacetata, organske faze su osušene preko Na2S04i uparene.
m = 8,77 g (88 %)
Pravljenje monohidrohlorida: 8,77 g ostatka uparavanja je rastvoreno u 44 ml izopropanola (uz blago zagrevanje), a onda je dodato 3,72 ml 6 M HCl/iPA. Tokom zagrevanja rastvora do tačke ključanja, izdvojena guma se rastvara. Kad se zatim ponovo ohladi do sobne temperature, monohidrohlorid se lepo precipituje. Kristališe se u frižideru nekoliko sati, zatim se odfiltrira i opere hladnim izopropil alkoholom.
m = 7,19 g (75,4%)
T. t: 115-120 °C
Rekristalizacija: 7,19 g sirovog proizvoda iz 150 ml vrelog izopropanola.
Kristališe hlađenjem.
m = 5,87 mg (81,5 %)
T.t: 117-120 °C
5,87 g (13,5 mmola) ovog monohidrohlorida se suspenduje u 60 ml dihloroetana, doda se 30 ml tionilhlorida i ključa 1 sat. Onda se ponovo ohladi do sobne temperature, doda se 220 ml metanola kap po kap, tretira se ugljem, filtrira i upari. Dobijenih 7,5 g ostatka uparavanja se isitni sa 75 ml etilacetata i kristališe hlađenjem. Profiltriran, opran hladnim etilacetatom, mokar precipitat se zatim meša sa 50 ml acetona. Precipitat se odfiltrira i opere acetonom.
m = 5,76 g (87 %)
5,76 g (11,75 mmola) ovog "hloro jedinjenja" se suspenduje u 120 mlterc.butanola, doda se 8,12 g (72,37 mmola) kalijum terc.butilata i ključa 1 sat. Precipitat se filtrira i opere malom količinom metanola, a matična tečnost se upari. Dobijenih 8,56 g ostatka uparavanja se stavi u 40 ml vode, ekstrahuje 2 puta pomoću 30 ml hloroforma, osuši i upari. Ostatak (m = 1,89 g) se isitni sa 20 ml etilacetata, kristališe hlađenjem, odfiltrira i opere pomoću EtOAc.
m=l,19g
Rekristalizacija: 1,19 g sirovog proizvoda iz 13 ml vrelog izopropanola.
Kristališe hlađenjem.
m = 605 mg
T. t.: 170-173 °C
' H- NMR (ispitani uzorak: PM-720-cs5; rastvarač: CDCl3+DMSO; referentni: CDC13;
MHz: 300) [ppm]: 8,8; 8,5; 7,9; 7,3 (m, 4H, aromatični protoni); 6,1 (m, IH, NH); 4.02 m, IH, OCH2); 3,74 (m, IH, CH); 3,62 (m, IH, CH-OH); 3,5 (m, IH, OCH2); 2,9-2,3 (m, 6H, 3xCH2N); 1,9-1,52 (m, 4H, 2xCH2) 13 C- NMR (ispitani uzorak: PM-720-cs5; rastvarač: CDCI3+DMSO; referentni: CDC13; MHz: 75,4) [ppm]: 150,4 (ON); 150,9; 146,9; 133,5; 128,6; 123,3 (5C, Pyr-ugljenikovi atomi); 66,6 (OCH2); 66,4 (CH-OH); 59,4 (CH2N); 51,8 (CH2N); 50,7 (CH2N); 46,3 (CHN); 33,8 (2C, 2xCH2).
Primer 12.
N-[2-hloro-3-(l-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-hlorid hidrohlorid
2,0 g N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-benzimidoil-hlorid hidrohlorida je rastvoreno u 10 ml tionilhlorida i rastvor je ključao 2 sata. Tionilhlorid je uklonjen destilacijom; ostatak uparavanja je stavljen u 50 ml metanola, a zatim uparen. Svetložut ostatak uparavanja (m = 2,48 g) je rastvoren u 12,5 ml etanola i kristalisan u 50 ml etra. Izdvojen precipitat je odfiltriran i opran smesom etanola i etra.
m= 1,68 g
T. t: 154,5-158 °C
Rekristalizacija: rastvaranjem 320 mg u 1 ml toplog MeOH, zatim precipitiranjem sa 3 ml etra. Izdvojen precipitat se odfiltrira i opere,
m = 210 mg
T. t.: 155,5-160 °C (kor.)
Primer 13.
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidiniI)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamid
4,0 g N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida je mešano u 120 ml 0,2 N NaOH na 60 °C 5 dana. Rastvor je neutralisan vodenom hlorovodoničnom kiselinom, uparen, ostatak je isitnjen sa etanolom i dobijeni rastvor je ponovo uparen. Ostatak je kristalisan izopropanolom, odfiltriran i dobijen 1,0 g sirovog proizvoda je rekristalisan iz ključalog izopropanola.
Prinos: 0,8 g
T. t.: 143-147 °C
Primer 14.
Aktivno jedinjenje je fino samleveno, pomešano sa ekscipijentima, smesa je homogenizovana i granulisana. Granulat je presovan u tablete.
Primer 15.
Kapsule
Aktivno j edinj enj e je pomešano sa aditivima, smesa je homogenizovana i njom su punjene želatinske kapsule.
Primer 16.
Draže je
Aktivno j edinj enj e i polivinil pirolidon su rastvoreni u etanolu. Laktoza i krompirov škrob su pomešani i smesa je ravnomerno pokvašena granulišućim rastvorom aktivnog sastojka. Posle ceđenja, mokar granulat je osušen na 50 °C i proceđen. Magnezijum stearat je dodat i granulat je presovan u jezgra dražeja, koja su zatim obložena šećerom i polirana pčelinjim voskom.
Primer 17.
Supozitorije
Kakao buter i masa za supozitorije se greju do 40 °C, aktivan sastojak se disperguje u rastopu, a zatim se masa stavlja u kalupe za supozitorije.
Primer18.
Rastvor
Primer 19.
I<n>jekcije
Rastvor se sipa u flašice od 2 ml i flašice se zaptiju.
Primer 20.
Rastvor za infuziju
Rastvor za infuziju u zapremini od 500 ml se pravi sa sledećim sastavom:
Claims (20)
1. Upotreba jedinjenja opštih formula (I), (II) i (III), gde
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci-6 alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama,
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više C\. 4 alkil, Cj_4haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-točlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima N-oksidnu strukturu na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
u jedinjenjima opšte formule (I), X predstavlja atom halogena ili -NR<4>R<5>grupu, gde R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranam Ci-6alkil grupu, ujedinjenjima opšte formule (II), X se odnosi na atom kiseonika;
R predstavlja atom vodonika ih linijsku ih razgranatu Ci-6alkil grupu;
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili Ci.22aciloksi grupu, uz ograničenje da ako su i R<4>i R<5>atomi vodonika, Y nije hidroksi grupa,
uz uslov da u jedinjenjima opštih formula (I) i (II) gde Y nije halogen, a) R 1 i R 2 zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili b) A je heteroaromatičan prsten koji sadrži azot, koji ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu i/ili c) zjel,
uz dalji uslov da ako je X halogen, a Y hidroksi ili aciloksi u jedinjenjima opšte formule (I),
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i
uz uslov za jedinjenja opšte formule (III) da
ako R i R nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci-6alkil grupu, koja je po izboru supstituisana fenil grupom,
ili ako zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, onda je A heteroaromatičan prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor kao heteroatom ili je A heteroaromatičan prsten koji sadrži N, koji ima N-oksidnu strukturu na azotovom heteroatomu i
ako je A fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili više C1-4alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-točlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži azot, onda R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-mo člani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama
i upotrebu soli i optički aktivnih oblika gornjih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskih proizvoda koji se koriste u lečenju i/ili sprečavanju vaskularnih oboljenja ili oboljenja vezanih za vaskularne poremećaje.
2. Jedinjenja opšte formule (I), gde
R<1>iR<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više Cm alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu azot oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2;
z je nula ili 1;
X predstavlja atom halogena ili -NR<4>R<5>grupu, gde R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci_6alkil grupu;
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili Cj-22 aciloksi grupu, uz ograničenje da ako su i R<4>i R<5>atomi vodonika, onda Y nije hidroksi grupa uz uslov da a) ako je Y vodonik i/ili -NR<4>R<5>grupa, gdeR4 i R<5>imaju gornja značenja,
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili
A je heteroaromatičan prsten koji sadrži azot, koji ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu, ili b) ako je X halogen, a Y hidroksi ili aciloksi;
R 1 1 • R 2 zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama,
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
3. Jedinjenja opšte formule (II), gde
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci.6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama;
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više C1.4alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu N-oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
X predstavlja atom kiseonika,
R<3>predstavlja atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Cj-6alkil grupu,
Y predstavlja atom vodonika ili hidroksi grupu, atom halogena ili Ci.22aciloksi grupu,
uz uslov da Y nije halogen,
R 1 i R 2 zaj•edno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama i/ili
A je heteroaroamtičan prsten koji sadrži azot, koji ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
4. Jedinjenja opšte formule (III), gde
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili
R 1 1 R 2, zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama,
A predstavlja fenil grupu, po izboru supstituisanu jednom ili više C1.4alkil, C1-4haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih i/ili sumpornih heteroatoma, koji po izboru može da ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu,
nje nula, 1 ili 2,
z je nula ili 1,
uz uslov da
ako R 1 R nezavisno predstavljaju atom vodonika ili linijsku ili razgranatu Ci-6alkil grupu, po izboru supstituisanu fenil grupom, ili zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, onda je A heteroaromatični prsten koji sadrži kiseonik ili sumpor kao heteroatom ili heteroaromatični prsten koji sadrži azot i ima strukturu azotovog oksida na azotovom heteroatomu i
ako je A fenil grupa po izboru supstituisana jednom ili više Cm alkil, Cm haloalkil ili azotnim grupama, ili atomima halogena, ili 5-6-očlanim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži azot, onda R i R , zajedno sa atomom azota koji je spojen s njima, formiraju 5-7-močlani zasićen heterocikličan prsten, koji po izboru sadrži još azotovih i/ili kiseonikovih heteroatoma, pri čemu je taj heterocikličan prsten po izboru supstituisan jednom ili više hidroksi, okso ili benzil grupama
i stereoizomeri gornjih jedinjenja i njihove soli.
5. N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin i njegove soli.
6. N-[3-(l-piperidinil)propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid i njegove soli.
7. N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)propoksi]-N'-n-butil-piridin-l-oksid-4-karboks-amidin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
8. N-[3-(l-oksido-l-piperidinil)propoksi]-3-nitro-benzimidoil-hlorid dihidrat, njegovi hidrati i soli.
9. 2-hloro-N-[3-(4-oksido-4-morfolinil)propoksi]-benzimidoil-hlorid i njegove soli.
10. 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinii)metil]-3-(1 -oksido-3-piridil)-4H-1,2,4 oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
11. 5,6-dihidro-5-[(4-benzil-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
12. 5,6-dihidro-5-[(2-okso-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
13. 5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)metil]-3-( 1 -oksido-3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihovi hidrati i soli.
14. 5,6-dihidro-5-[(l-oksido-l-piperidinil)metil]-3-(l-oksido-3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
15. 5,6-dihidro-5-[(4-hidroksi-l-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-l,2,4-oksadiazin, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
16. N-[2-hloro-3-(l-piperidinil)propoksi]-3-benzimidoil-hlorid hidrohlorid, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
17. N-[2-hidroksi-3-(l -piperidinil)propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamid, njegovi stereoizomeri i njihove soli.
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kao aktivan sastoj* ak, gde su R 1 , R 2, A, X, Y, n i z kao što su definisani u zahtevu 2.
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (II) kao aktivan sastojak, gde suR1, R<2>, R<3>, A, X, Y, n i z kao što su definisani u zahtevu 3.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (III) kao aktivan sastojak, gde su R',R<2>, A, n i z kao što su definisani u zahtevu 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0200109A HUP0200109D0 (en) | 2002-01-11 | 2002-01-11 | Compounds having pharmaceutical activity |
| HU0204362A HUP0204362D0 (en) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Compounds having pharmaceutical activity |
| PCT/HU2003/000003 WO2003057664A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-01-10 | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60604A true RS60604A (sr) | 2006-12-15 |
Family
ID=90001534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU60604A RS60604A (sr) | 2002-01-11 | 2003-01-10 | Derivati karboksamidina i njihova upotreba u tretiranju vaskularnih oboljenja |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7384936B2 (sr) |
| EP (1) | EP1492763A1 (sr) |
| JP (1) | JP2005514418A (sr) |
| KR (1) | KR20040089102A (sr) |
| CN (1) | CN1615296A (sr) |
| AU (1) | AU2003202104B8 (sr) |
| BR (1) | BR0306778A (sr) |
| CA (1) | CA2471752A1 (sr) |
| HR (1) | HRP20040558A2 (sr) |
| IL (1) | IL162941A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA04006716A (sr) |
| NO (1) | NO20043029L (sr) |
| NZ (1) | NZ533795A (sr) |
| PL (1) | PL371251A1 (sr) |
| RS (1) | RS60604A (sr) |
| RU (1) | RU2320330C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003057664A1 (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2320330C2 (ru) * | 2002-01-11 | 2008-03-27 | СиУайТиАрЭкс КОРПОРЕЙШН | Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов |
| DK3578195T5 (da) | 2008-06-26 | 2024-06-10 | Zevra Denmark As | Anvendelse af Hsp70 som regulator af enzymatisk aktivitet |
| WO2012072082A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| PL2892540T3 (pl) * | 2012-09-06 | 2018-12-31 | Mcpharma Biotech Inc. | Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej |
| HUE054957T2 (hu) | 2014-09-15 | 2021-10-28 | Orphazyme As | Arimoklomol készítése |
| EP3435938B1 (en) | 2016-04-01 | 2021-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Hearing protection device and method of forming same |
| WO2017178029A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orphazyme Aps | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| CA3287846A1 (en) | 2016-04-29 | 2025-11-29 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| KR20230128462A (ko) | 2020-11-19 | 2023-09-05 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| DE2651083A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| EP0369944A1 (de) | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
| GB9017351D0 (en) | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| US5334600A (en) * | 1991-07-30 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| BR9407933A (pt) * | 1993-11-01 | 1996-11-26 | Japat Ltd | Antagonistas de receptores de endotelina |
| CZ288824B6 (cs) | 1994-05-06 | 2001-09-12 | Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu |
| HU218480B (hu) | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HUP9702365A3 (en) * | 1997-04-22 | 1999-09-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants |
| HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| RU2320330C2 (ru) * | 2002-01-11 | 2008-03-27 | СиУайТиАрЭкс КОРПОРЕЙШН | Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
-
2003
- 2003-01-10 RU RU2004124378/15A patent/RU2320330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 IL IL16294103A patent/IL162941A0/xx unknown
- 2003-01-10 BR BR0306778-5A patent/BR0306778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 PL PL03371251A patent/PL371251A1/xx unknown
- 2003-01-10 US US10/501,029 patent/US7384936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-10 MX MXPA04006716A patent/MXPA04006716A/es active IP Right Grant
- 2003-01-10 EP EP03700962A patent/EP1492763A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-10 RS YU60604A patent/RS60604A/sr unknown
- 2003-01-10 CA CA002471752A patent/CA2471752A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-10 WO PCT/HU2003/000003 patent/WO2003057664A1/en not_active Ceased
- 2003-01-10 HR HR20040558A patent/HRP20040558A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-01-10 KR KR10-2004-7010650A patent/KR20040089102A/ko not_active Ceased
- 2003-01-10 JP JP2003557981A patent/JP2005514418A/ja active Pending
- 2003-01-10 CN CNA03802151XA patent/CN1615296A/zh active Pending
- 2003-01-10 AU AU2003202104A patent/AU2003202104B8/en not_active Ceased
- 2003-01-10 NZ NZ533795A patent/NZ533795A/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-12 US US10/889,966 patent/US7361655B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 NO NO20043029A patent/NO20043029L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-30 US US11/981,376 patent/US7691849B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-30 US US11/981,422 patent/US7550457B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-18 US US12/487,151 patent/US20090253690A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2471752A1 (en) | 2003-07-17 |
| WO2003057664A1 (en) | 2003-07-17 |
| US7550457B2 (en) | 2009-06-23 |
| US20080058323A1 (en) | 2008-03-06 |
| RU2004124378A (ru) | 2005-04-20 |
| AU2003202104B8 (en) | 2008-10-02 |
| NZ533795A (en) | 2006-03-31 |
| US20060058294A1 (en) | 2006-03-16 |
| AU2003202104B2 (en) | 2008-09-18 |
| EP1492763A1 (en) | 2005-01-05 |
| US7384936B2 (en) | 2008-06-10 |
| US20090075993A1 (en) | 2009-03-19 |
| AU2003202104A1 (en) | 2003-07-24 |
| MXPA04006716A (es) | 2004-11-10 |
| US20050043295A1 (en) | 2005-02-24 |
| US7361655B2 (en) | 2008-04-22 |
| JP2005514418A (ja) | 2005-05-19 |
| RU2320330C2 (ru) | 2008-03-27 |
| KR20040089102A (ko) | 2004-10-20 |
| IL162941A0 (en) | 2005-11-20 |
| CN1615296A (zh) | 2005-05-11 |
| BR0306778A (pt) | 2004-12-28 |
| HRP20040558A2 (en) | 2004-10-31 |
| PL371251A1 (en) | 2005-06-13 |
| US20090253690A1 (en) | 2009-10-08 |
| US7691849B2 (en) | 2010-04-06 |
| NO20043029L (no) | 2004-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7691849B2 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| UA89514C2 (uk) | Похідні феніламідів 4-(бензил)-піперазин-1-карбонових кислот та споріднені сполуки як модулятори гідролази амідів жирних кислот для лікування тривоги, болю та інших станів | |
| JPS5877867A (ja) | ピリダジンのアミノ誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする中枢神経系賦活剤 | |
| JP2015502402A (ja) | ６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物 | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| KR100661774B1 (ko) | 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도 | |
| US4340541A (en) | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole | |
| JP3158638B2 (ja) | 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途 | |
| US4868190A (en) | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines | |
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| JPS62155253A (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| DK152120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater | |
| EA018024B1 (ru) | Фенантреноновые соединения, композиции и способы | |
| JPH0352858A (ja) | ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素 | |
| TW580495B (en) | An 1,4-dihydropiridine derivative chemically with guaiacoxypropanolamine based phenoxypropanolamine moiety | |
| ZA200404996B (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| UA77731C2 (en) | Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| HUP0402526A2 (hu) | Vaszkuláris betegségek gyógyítására használható hidroxilaminszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| JPH0253780A (ja) | Δ↑２‐１，２，４‐トリアゾリン‐５‐オン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CN108290868A (zh) | 1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物 | |
| DE2753391A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| TW414794B (en) | Substituted 4H-pyrans for use in treating CNS disorders, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH02202857A (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 |