JPH0352858A - ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は５−リボキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規
な環状のビニロギー的、Ｎ−ヒドロキシーＮ・メチル尿
素に関する。

〔従来の技術〕

７レルギー反応の分野に於ける研究は、リボキシゲナー
ゼ及び一般的にロイコトリエン類と呼ばれているものの
作用によって形成されるアラキトン酸誘導体が種々の病
気の症状と関連しているという証拠を提供している。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明はロイコトリエン類が原因となる媒介物と考えら
れている喘息及び関節リウマチ等の症状を処置するのに
有用な選択的なりボキシゲナーゼ阻害剤である新規な化
学剤に間するものである。

〔課題を解決する手段〕

本発明の化学剤は次の式の化合物である。

８３Ｃ　　　ＯＨ ＼　／ Ｎ 〔式中Ｒ，はナフチル、ジベンゾフラニル、及びフエニ
ル（ここでフエニル基は任意付加的にメトキシ、クロロ
、トリフルメチル、フエニル、フエノキシ又はペンジロ
キシで［ｔ換されることもあり得る）からなる群から選
ばれ、、Ｒ２はメチル、ピリジル及びフエニル（ここで
フエニル基は任意付加的に←藝４碍メチルチオ又はメチ
ルスルフィニル基で置換されることもあり得る）からな
る群から選ばれる〕の化合物である。

Ｒ，及びＲ２基の任意付加的な置換基は、４一位置又は
フエニル環のバラ位置に位置している。Ｒ２のビリジル
基は４一又は３一炭素に於いてビロール窒素に結合する
。

本発明の化合物は次の反応経路に述べられた平川貢で造
られる。

反応経路Ａ 反応経路Ｂ ■ ■ 一般的に、式■の化合物はトリエチルアミン（　Ｅ　ｔ
３Ｎ　）をジメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ）中の式■
の４−ヒトロキシー（２Ｈ）一ビロールー２−オン及び
Ｎ−メチルヒトロキシルアミン塩酸塩を、アルゴン雰囲
ス下で約９０゛Ｃで反応させることによって製造される
（方法Ａ〉。別の方法（方法Ｂ）は上の方法Ａに於いて
、Ｅ　ｔ，Ｎの代わりに酢酸ナトリウム及び酢酸を用い
、これは一般に塩基性がより小さい条件下で増加した収
率を生しる。

反応経路Ａは式■の適当な４−ヒトロキシー（２Ｈ）ビ
ロールー２・オンが適当なアリールアミン（ＩＩＩ）を
適当なアリールアセチルクロライド（ｎ）と塩基の存在
下で反応させ、アセトアミド化合物（ｒＶ）を造り、こ
れを次に先ず水素化ナトリウムで脱プロトン化し、そし
て次にブロモ酢酸エチル（ＥｔＯ２ＣＣＨ２Ｂ「）でア
ルキル化することによって製造できる。式■のアルキル
化は過剰の塩基が使用される場合に現場で環化すること
によって活性化出来る．生じるイオン液を注意深く水に
加え、酸性にし、炭化した式Ｖの化合物を製造する。

別の方法として、反応経路Ｂは適当なアリールアミン（
ＩＩ１）を塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、
１ロモ酢酸エチル（Ｅｔａ２ＣＣＨ２Ｂｒ）と反応させ
、式■のグリシネート化合物を生じ、これを更に塩基、
例えばピリジン中で適当なアリールアセチルクロライド
（ＩＩ）と反応させて、式■のグリシネート化合物を生
じ、これを最後にテトラヒド口フラン中で塩基として水
素化ナトリウムを用いてジエックマン反応で環化し、式
Ｖの４−ヒドロキシー（２Ｈ）一ビロール−２−オンを
生成する。

反応経路Ａ又はＢの何れかに対する出発物質は容易に市
場で人手できるか又は以下に記載される物質を造る為の
合成経路で人手できる。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明する為
に与えられるが、これらは本発明の範囲を限定するもの
と解釈されるへきではない．寺湾例ＩＮ−フエニル２−
フェニルアセトアミド？ＩＶａ） ！００曙１のＣＨ２Ｃ１２中の、９．３３（ＯｉＯモル
）のアニノン（ｍａ）及び８．３ｇ（０．　１Ｑモル）
のビリジンの攪拌溶液に０℃でアルゴン雰囲ス下で２５
ｍ　ｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１５．５ｇ（０．１０モル）
の塩化フエニルアセチル（■ａ）のＪ　ｄを３０分間か
けて加えた．溶液を２５℃に１時間かけて沼め２０（ｌ
ｗｌのＨ２０中にいれて急冷した。

水相をＣＨ２Ｃｌ■！００１Ｍ１部分２回で洗浄し、一
緒にした有機相をｌｏ工Ｈ　Ｃ　ｌ溶液１００ｍｌで２
回洗浄した。

有機抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａ上で乾燥し、濾過し、
濃縮し、Ｃ　Ｈ　２Ｃ　ｌ２／ヘキサンから結晶化し、
２０．０７ｇ（９５Ｘ）の無色の針秋物を得た。融点１
１５〜１１６℃．δ’Ｈ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　
Ｃ　Ｉ３）　ｐｐｉ＋　７．０−７Ｊ（ｍ，ＩＩＨ）：
３．６７（Ｓ，２Ｈ）。

以下に示される■ａ及び［ａに刻する出発物質を置き換
え、そして参寒例ｌに述べた手順に従って、次の化合物
が製造された。

２−（４−ペンジルオキシフエニル）　−Ｎ−フェニル
アセトアミド（ＩＶｂ） ２−（４・ベンジルオキシフエニル） 一Ｎ−メチルアセト アミド （ｌＶｃ） ２−（４−メ ト キシフエニル） 一Ｎ−フエニルアセトアミ ト （ＩＶｄ） ２−（４−フエノキシフエニル） 一Ｎ−フエニルアセ ト ア ド （ＩＶｅ） ■ｄ ｍａ ｒＶｅ ２−（２−ジヘンソフラニル）−Ｎ−フエニル７セトア
ミド （ＩＶｆ） ＩＶｆ ２−（４−クロロフエニル） 一Ｎ−フエニルアセトアミト （ｒＶｇ） Ｎｇ Ｎ−フェニル−２−（４−　｝ ノフルオロメチル） アセト ア ！・ （ｒＶｈ） ｒＶｈ ２−（４−ビフエニル）−Ｎ−フエニルアセトアミド（
■１） ２−（２−ナフチル）−Ｎ−フエニルアセトアミト（ｒ
Ｖｊ） ［Ｉｉ ＩＶｊ ２−（４−ペンジルオキシフエニル）−Ｎ−（３−ビリ
ジル）アセトアミ ト （ＩＶｋ） ２−（４−フエノキシフ エニル）−Ｎ−（３−ビリジル）アセ トアミ ト （■１） ■１ ２−（４−ジヘンソフラニル） −Ｎ−（３−ビリジル）アセ ト アミト （　ＩＶ　ｒａ　） ＩＶｍ ２−（４−ペンジルオキシフエニ） −Ｎ−（４−ビリジル）ア セトアミ ド （ＩＶｎ） ２−（４−フ エノキシフエニル） −Ｎ−（４−ピリジル）アセ トアミ Ｆ （ｒＶｏ） ｒ ２−（２−ジベンゾフラニル〉 一Ｎ−（ビリジル）アセ ト アミド （ｒＶｐ） ■ｐ ２−（４−ペンジルオキシフエニル） −Ｎ−（４−メチルチ オフエニル）一アセ ト アミ ド （ｒＶｑ） Ｎ一（２−メチルチオフ エニル）−２−（−４フエノキシフエ ニル）・アセ ト アミ ド （ＩＶｒ） ｒＶｒ ｌ ＣＭ， ２−ク２−ジベンゾフラニル） −Ｎ−（４−メチルチオフェ ニル〉−アセトアミ ド （ＩＶｓ） 臣 ＩＶｓ　　　　　　　　　　ＣＨ３ 零事例２１．５−ジヒドロ−１．３−ジフエニル−４−
ヒドロキシー（２Ｈ〉−ビロール−２−オン（Ｖａ）５
００ｍｇ（　１２ｍモル）の水素化ナトリウムの６０％
油分散液（ヘキサンで洗浄ざれたもの）の１２躍１の乾
燥ＥＩＭＦ中の攪拌スラリーに、アルゴン雰囲気下で５
１Ｉ＋の乾燥ＤＭＦ中の１．０６ｇ（５．０＋ｇモル）
のＮ−フエニル−２−フェニルアセトアミド（ＩＶａ）
を加えた。ガス発生が３０分後に止み、そして０．５６
ｍｌ（５．５ｍモル）のブロモ酢酸エチルを注射器から
加えた。溶液を２５℃で３０分間攪拌し、次に８０℃で
４時間温めた。冷却溶液を注意深＜　２００ｍｌのＨ２
０中に注ぎ、エーテルで洗浄し、フエライト上で鑓過し
、ｐＨ＝２に酸性化した。白色の沈殿を埴過し、Ｈ２０
でよく洗浄し、高真空下で乾燥し、１．０４ｇ（４．０
ｍ％　ル、８０Ｋ収率）の１，３−ジフエニル−２，４
−ビロリジンジオンＩａ，融点２８５−２８７℃（分解
）を得た。Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　３５００〜２４００（
ｂ，ＯＨ）、　１６２０、　１４００ｃｍ−’　：　　
　’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍδ７．９
９（ｄ，２｝１，Ｊ＝６ＨＺ）、７．７３（ｄ，２Ｈ，
ｊ＝６Ｈｚ）、７．７３（ｔ．４Ｈ．，Ｉ＝６Ｈ２）、
７．１９（ｔ．］Ｈ．Ｊ＝６ＨＺ）、７．０５（ｔ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）。

以下に示された式ＩＶａに対する出発物質を置き換え、
参摩例２に述べられた手順に従って次の化合物■がｉ！
造できる。

３−（４−ペンジルオキシフエニル）−１．５−ジヒト
ロ−４−ヒドロキシ−１−フエニルー２Ｈ−ビロール−
２−オン（　ｖ　ｂ）ＢｒＣＨＰＣＯ２εｔ ＮａＨ ３−（４−ペンジルオキシフェニル）−１．５−ジヒド
ロー４− ヒ ドロキシ−１−メチル−２０−ビロールー２−オン（Ｖ
ｃ）ＢｒＣ｝１２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ Ｈ０ １．５−ジヒ ドロー４−ヒ ドロキシ−３−（４−メ トキシフェ ニル）−１−フエニル−２Ｈ−ビロールー２−オン（Ｖ
ｄ） ＢｒＣ｝１２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ １．５−ジヒ ト 口−４−ヒ ドロキシ−３−（４−フエノキシフ エニル）−１−フエニル−２Ｈ−ビロールー２−オン（
Ｖｅ） キシ−１−フｘ　：−　ル−２Ｎ−ビロール−２−オン
＜Ｖ　ｆ）ＢｒＣ｝１２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ ３−（４−クロロフエニ）−１．５−ジヒドロー４−ヒ ド　ロキシ− ■−フェニル−２Ｈ−ビロール−２−オン（Ｖｇ）Ｂｒ
ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ ■ １．５−ジヒ ドロー４−ヒ ドロキシーｌ−フエニル−３−（４−　｝リフルオ口メ
チルフエニル）−２Ｈ−ビロール−２−オン（ｖｈ） ３−（４−ビフエニル）−１．５−ジヒドロ−４−ヒフ
エニル−２０−ビロール−２−オン（■１）ドロキシー
ｌ− Ｈ １，５−ジヒ トロ＋ヒ ト ロキシー３−（２−ナフチル）−１− フエニル−２Ｈ−ピロールー２−オン（Ｖｊ）ＩＶｊ ＢｒＣ｝Ｉ２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ Ｈ０ ■Ｊ ３−（４−ペンジルオキシフエニル）−１　．５−シヒ
トロ−４− ヒ ドロキシ−１−（３−ビリジル）−２Ｈ−ビロールー２
−オン（■丸〉 ＢｒＣＨ２ＣＯ２εｔ ＮａＨ Ｈ０ １．５−シヒ ドロー４−ヒ ト ロキシー３−（４−フエノキシフ ェニル）−１−（３−ビリジル）−２Ｈ−ビロール−２
−オン（Ｖ　１） ■１ Ｂ目；ｌｌ２ｃｏ２Ｅｔ ＮａＨ ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−ヒト口 キシ−１−（３−ビリジル）−２Ｈ−ビロール−２−オ
ン（Ｖｍ）■讃 ＢｒＣＨ２１：０２Ｅｔ ＮａＨ ３−（４−ペンジルオキシフ エニル）−１．５−ジヒ ドロー４− ヒ ドロキシ−１一（４−ピリジル）−２０−ビロールー２
−オン（Ｖｎ） ８ｒＣ｝１２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ １，５−ジヒ トロ−４−ヒ ドロキシ−３−（４−フエノキシフ エニル）−１−（４−ビリジル）　−　２　１＋−ビロ
ール−２−オン（Ｖｏ） ■０ ？ｒＣＨ２ｃＯ■Ｅｔ ＮａＨ ｌ４１） ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒトロ−４
−ヒドロ キシーエー（４−ピリジル）−２Ｈ−ビＯ−ルー２一オ
ン（Ｖρ）１Ｖｐ ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ ロｎ ｖｐ ３−（４−ペンシルオキシフエニル）−１．５−ジヒト
ロ−４− ヒ トロキシ−１・（４−メチルチオフエニル）−２８−ビ
ロ一ルー２−オン（Ｖｑ） ＢｒＣＨ２１二〇２εｔ ＮａＨ ！，５−ジヒ ドロー４−ヒ トロキシ−１−（４−メチルチオフ ェニル）−３−（４−フエ ノキシフエニル）−２Ｈ−ビａ−ルー ２−オン （Ｖ「） ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ ＋Ｉｎ ■「 しＩ１３ ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−シヒドロー４
代トロ キシ−１−（４−メチルチオフェニル）−２Ｈ−ピロー
ル−２−オン（Ｖｓ） ＩＶｓ ｛ ＣＨ３ ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ ＮａＨ ｌＩ０ Ｖｓ （５Ｈ３ 実施例 １，５−ジヒ トロ−１．３−シフェニル−４−（Ｎ−メチルヒトロキ
シルアミノ）−２０−ビロール−２−オン（ Ｉａ） 方法Ａ ６０ｍ の乾燥ＤＭＳＯ中のＩＯ．Ｏｇ（４０ｍモル）の１，３
−２ｇ（　＋６０ｓ＋モル）のＮ−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で２８
ｍｌ（２００ｍモル）の１・リエチルアミンを加えた。

混合物を９０℃で２．５時間加熱し、冷却し、２５℃で
１８時間攪拌した。反応物を５００ｍｌのＨ２０に注ぎ
、３５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＨ
２ｏと塩水で良く洗い、ＭｇＳ０４上で乾燥し、濃縮し
て固体とした。エーテルとともにすり砕いて濾過すると
、１．１３ｇの明るい褐色の結晶を得た（４．Ｏｎ＋モ
ル、１０％収率）、融点１７６　〜１７７℃（分解）、
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６．　３０５８．　２９４８．　
１６０７．　１５８６．　１５０１．　１３８０ｃｍ−
’：　”Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＤＭＳＩ））　Ｉｌｌ
）ｍδ　９．９４（ｓ，　Ｉ｝Ｉ），　７．７５（ｄ．
　２Ｈ，　Ｊ＝６Ｈｚ）．　７．３５（ｎ＋，　６８）
．　７．２５（ａ＋，　Ｉ｝ｌ），　７．０５（ｔ．　
ＩＬ　Ｊ＝６Ｈｚ）．　４．３７（ｓ，　２Ｈ），　２
．９７（ｓ，　３Ｈ）．Ｃ　ｔ　７　８　１　８　Ｎ　
２　０　２　ニ対する計算値　（Ｊ＝　７２．８４，　
ｈＸ＝５．７５，　Ｎ＄＝９．９９、実測＋１ｉＩ　　
Ｃ＄＝７２．８３，　ＨＸ＝５．８５，　ＮＸ＝９．８
５ 一緒にした水相を濾過し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、
生じる沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、９．０
３ｇ（３６ｉモル）の回収された出発物質を得た． 方法Ｂ ６０ｍｌの乾燥ＤＭＳ　Ｏ中のｌｏ．Ｏｇ（４Ｏｎ＋モ
ル）の１．３−ジフェニル−２，４−ビロリジンジオン
（　Ｖ　ａ）及び１３．２ｇ（　１６０ｍモル）のＮ−
ヒトロキシルアミン塩酸塩の撹拌冫Ｈ合物に、アルゴン
雰囲ヌ下で３．３ｇ（１（ｉｓモル）の酢酸ナトリウム
及び６．０ｇ（ｌｏＯｍモル）の酢酸を加えた．混合物
を９０℃で３時間加熱し、冷却した。

反応物を５００ｗｌのＨ２０中に注ぎ、３５０ｍ　ｌの
酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＨ２０で良く洗い
、濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して固体を得た
．エーテルと共にすり砕いて濾過すると４．５ｇの明る
い褐色の結晶を得た（　１６．０ｍモル、４ｏｚ収率）
。

Ｖａに対して示された物質を置き換え、上の実施例　に
述べられた手噸に従って次の式■の化合物を製造できる
。

３．（４−ペンジルオキシフエニル）−１．５−ジヒト
ロ−４ーくＮ−メチルヒドロキシルーアミノ）一１−フ
ェニルー２Ｈ−ビロール−２−オン（１ｂ） Ｔｂ ３−（４−ヘンジルオキシフエニル）−１．５−ジヒド
ロ−ｌーメチル−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ
）一２Ｈ−ビロール−２−オン（１ｃ） Ｉｌｌ １．５−ジヒ ドロー３−ク４メ ト キシフエニル）−４−（Ｎ−メチ ルヒドロキシルアミノ）−１−フエニルー２Ｈ−ビロー
ル−２−オン（１ｄ） ６＼ク 〜■ １．５−ジヒ ドロー４−（Ｎ−メチルヒ ドロキシルアミノ）一 ３−〈４−フェノキシフエニルｌｌ−フェニル−２Ｈ−
ビロ−ル・２−オン（ ｅ〉 ３−（２−ジジベンゾフラニル）−１　．５−ジヒトロ
−４−（Ｎ− メチルヒドロキシルアミノＩＩ−フエニルー２Ｈ−ビロ
−ルー２−オン（１ｆ） ３−（４−クＯ口フエニル〉 −１．５−ジヒ ドロー４−（Ｎ−メチ ルヒトロキシルアミノ１１−フエニルー２日−ビロール
ー２−オン （Ｉｇ） ロ０ １，５−ジヒ ドロー４−（Ｎ−メチルヒ ドロキシルアミノ）ー １−フエニル−３−（４−ト リフル才口メチルフエニル〉− ２Ｎ−ビロール−２−オン （Ｉｈ） ＩＩ０ ３−（４−ビフエニル）−１．５−ジヒトロ−４・（Ｎ
−メチルヒ ドロキシルアミノ）−１−フエニルー２Ｈ−ビロール−
２−オン （■ ） ■０ ０＼ノ” Ｎ ！ｉ １，５−ジヒ １：’Ｏ−４−（Ｎ・メチルヒトＯキシルアミノ）一３
−（２−ナフチル１１−フエニルー２Ｈ−ピロールー２
−オン（■　Ｊ） ００ Ｖｊ Ｃ＼／０Ｈ 〜 ■Ｊ ３−（４−ペンジロキシフェニル）−１　．５−ジヒド
ロー４−（Ｎ− メチルヒドロキシルアミノ）−１−（３−ビリジル）−
２｝１−ビロール−２−オン （Ｉｋ） ＣＩ＋３０Ｈ ＼／ Ｎ １．５−ジヒ ドロー４−（Ｎ−メチルヒ ドロキシルアミノ）一 ３−（４−フエノキシーフエニル）−１（３−ビリジル
）−２Ｈ−ビロール−２−オン （Ｉ　１） ＋４０ ＣＨ３０Ｈ ＼／ Ｍ ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−（Ｎ−メ チルヒト口キシルアミノ）−１−（３−ビリジル）−２
Ｈ−ビロールー２−オン ｕｎ） Ｈｒｌ Ｃｌ．　　　Ｏｆ｛ ＼／ Ｎ １１！１ ３−（４−ペンジロキシフエニル）−１．５−ジヒドロ
ー４−（Ｎ− メチルヒトロキシルアミノ）−１−（４−ビリジル）−
２｝１−ビロール−２−オン （Ｉｎ） Ｎｎ Ｃ＼／ＯＨ Ｎ １．５−ジヒ トロ−４−（Ｎ−メチルヒ ドロキシルアミノ）一 ３−（４−フエノキシフエニル）−１−（４−ビリジル
）−２８−ピロール−２−オン （Ｉｏ） Ｉ４０ ０＼／０Ｈ Ｎ 【０ ３−（２−ジベンソフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−（Ｎ−メ チルヒト ロキシルアミノ）−１−（４−ビリジル）−２Ｈ−とロ
ール−２−オン （ｉｐ） ＩＩｎ Ｖρ ？＼／０Ｈ ■ ｉｐ ３−（４−ペンシロキシフエニル）−１．５−ジヒドロ
ー４　−　（Ｎ− メチルヒトロキシルアミノ） ｌ−（４−メチルチオフ ェニル）一２Ｈ−ビロール−２−オン （ＩＱ） ロｎ Ｃｌ３０ｉｌ ＼／ Ｎ １．５−ジヒ ドロー４−（Ｎ−メチルヒ トロキシルアミノ）一 ト（４−メチルチオフェニル）−３−（４−フエノキシ
フェニル）一２Ｈ−ビロール−２−オン （Ｉｒ） ＨｎＩ ６１１′＼／０Ｈ Ｎ Ｉｒ ３−＜２−ジヘンゾフラニル）−１．５−ジヒトロ−４
−（Ｎ−メ チルヒトロキシルアミノ）−１−（４−メチルチオフエ
ニル）−２０−ビロール−２−オン （Ｉｓ） ゜１＼／゜” Ｎ Ｉｓ ３−（４−ヘンシロキシフエニル）−１．５−ジヒドロ
ー４・（Ｎ− メチルヒトロキシルアミノ）−１−（４−メチルスルフ
ィニルフエニル）−２Ｈ−ピロール−２−オン　（Ｉｔ
）Ｉｎ ０＼／０Ｈ Ｎ １．５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
ノ）−１−（４−メチルスルフイニルフエニル）−３−
（４−フエノキシフエニル）−２０−ビロール−２−オ
ン　（Ｉｕ）Ｖｕ ◆ Ｉｕ　　　　　　　Ｏ ３−（２−ジヘンゾフラニル）−１．５−ジヒドロ−４
−クＮ−メチルヒトロキシルアミノ）−１−（４−メチ
ルスルフイニルフエニル）−２０−ピロール−２−オン
　（Ｉｖ）ロ０ ６＼／０Ｈ Ｍ 合成経路Ｂ 季冬例３　エチル　Ｎ−メチルグリシネート添加漏斗、
アルゴン人口を備えた２５０ＩＩＩＩの丸底フラスコに
、５０ｍｌのアニリン■を加え、これをアルゴン雰囲気
下で０℃で機械的に攪拌した。７ロモ酢酸エチル２５ｗ
＋Ｉ（２２４ｍモル）を滴加て６０分かけて加えた．混
合物はゆっくり固化し、撹拌しないで一２５℃で１８時
間放置した。固体をフラスコから削り出し、ジクロ口メ
タン（ＣＨ２Ｃｌ。）及び水の間で分配した。水相を２
Ｏｎ＋　Ｉの５０ＮａＯＨ溶ｉαで塩基性とし、Ｃ　Ｈ
　２Ｃ　１２で抽出した。一緒にした有機相を８２０で
よく洗浮し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥し、濃縮した．
残留物をＣＨ２Ｃｌ。の痕！ＭＦｕを含有しているヘキ
サシから結晶化した。使用したプロモ酢酸エチルに基づ
いて合計収率は２８ｇである（１５６ｍモル、７０！収
率〉。融点５４〜５５℃、”Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ　Ｃ　
ｌ３）　ｐｐｍ６７．１９（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝７ＨＺ
）．　６．７６（ｔ，　ｌ｝ｌ，Ｊ＝７Ｈ２＞．　６．
６０（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝７Ｈ２），　４．２４（Ｑ，
　２Ｎ，　Ｊ＝７Ｈｚ）．　３．８９（５．　２Ｈ）．
　１．２９（ｔ．　３｝１．　Ｊ＝７Ｈｚ）；　Ｉ　Ｒ
（　Ｋ　Ｂ　ｒ）　３４２０．　１７４２．　１６１０
．　１５２０．　１２２０ｃｍ＋−’Ｃ，。Ｈ　，３Ｎ
　Ｏ　２に対する 計算値、ＣＸ＝６７．０２．　ＨＸ＝７．３１，　Ｎ＄
＝７．８２、実測値、（Ｊ＝６６．７８，　ＨＸ＝７．
３６，　ＮＸ＝７．７４，ｍａに対する出発物質を置き
換え、上の毫８例５に述べられた手順に従って、次の化
合物■を製造できる。

エチル　Ｎ−メチルグリシネート　（Ｖｌ　ｂ）Ｅｔ０
２ＣＣＨ２Ｂｒ　＋　｝１２ＮＣＩＩ３　　　　Ｅｔ０
２ＣＣＨ２Ｊ４ＣＨ３ｍｂ　　　　　　　　ｖｒｂ エチル　Ｎ一（３−ビリジル）グリシネート（Ｖｌｃ）
ｍｃ Ｖｌｃ エチル　Ｎ−（４−ビリジル）グリシネー｝　　（ＶＴ
ｄ）エチル Ｎ−（４−ビリジル〉グリシネー ト （ＶＴｄ） エチル Ｎ−（４−メチルチオフエニル）グリシネ−ト （Ｖｌｅ） ’；　’８　”　４’　　　エチルＮ−フェニルーＮ−
（２−フェニルアセチル）グリシネート　（■ａ） Ｕａ Ｖｉａ ２５ｍ　ｌの乾燥Ｃ　Ｈ　２Ｃ　１２中の４．５ｇ（２
５ｍモル）のエチルＮ−フェニルグリシネー｝（Ｖｌａ
）及び３−１の乾燥ビリジンの攪拌溶液に、アルゴン雰
囲気下で２５℃で、３．３ｍｌ　（２５ｎ＋モル）のフ
ェニル７セチルクロライド、式■ａを注射器から！５分
かけて加えた。発熱が観測された．　１２時間攪拌後、
混合物を１００ｍｌのｌＯＸＨ　Ｃ　ｌ中に注ぎ、１５
０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣ
Ｏ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ．上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、８．０ｇ（約１００１収率）の明
るい茶色の油を得た．’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）ｐ
叩６７．４〜７．０（ｍ，　ＩＯＨ）．４．３１（ｓ，
　２Ｈ），　４．１２（Ｑ．　２Ｈ，　Ｊ＝７Ｈ２），
　３．４７（ｓ，　２Ｈ）．１．２３（ｔ，　３Ｈ，　
Ｊ＝７｝１２）。

式■ａ及びＶｉａに対する以下に示された出発物質を置
換し、上の葉角例＋述べられた手順に従って、次の化合
物■が製造できる。

エチルＮ−（２−（４−ペンジロキシフェニル）アセチ
ル）グリシネート　（■ｂ） エチル Ｎ−（２−（４−ペンジロキシフェニル）アセチルーＮ
−メチルーグリシネ− ト （■Ｃ） エチル Ｎ−（２−（４−メ ト キシフエニル）アセチルーＮー フエニルーグリシネー ト （■ｄ） エチル Ｎ−（２−（４−フェノキシフエニル）アセチル）一Ｎ
−フエニルーグリシネー ト （■ｅ） エチル Ｎ−（２−（２−ジベンゾフラニル）アセチルーＮーフ
ェニルーグリシネー ト （■ｆ） エチル Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−Ｎ−フ
エニルーグ ノシネー ト （■ｇ） Ｉｆｆ ＶＩａ エチル Ｎ−フェニルーＮ−（２−（４−ト リフルオ口メチル） フェニル）一アセチルグリシネ− ト （■）１） エチル Ｎ−（２−（４−ビフエニル）アセチル）−Ｎ−フエニ
ルグリシネー ト （■ ） エチル Ｎ−（２−（２−ナフチル）アセチル）−Ｎ−フェニル
グリシネー ト （■Ｊ） ▼ｆｌＪ エチル Ｎ−（２−（４−ペンシロキシフエニル）アセチル）一
Ｎ−（３−ビリジル）一グリシネ− ト （■ｋ） エチル Ｎ−（２−（４−フェノキシフェニル）アセチル）一Ｎ
−（３−ビリジル）一グリシネー ト （■１） エチル Ｎ−（２−（２−ジヘンゾフラニル）アセチル）一Ｎー
（３−ピリジル）一グリシネー ト （■ｍ） エチル Ｎ−（２−（４−ペンジロキシフェニル）アセチル〉−
Ｎ・（４−ビリジル）一グリシネ− ト （■ｎ） エチル Ｎ−（２−（４−フェノキシフエニル）アセチル）ーＮ
一（４−ビリシル）一グリシネー ト （■０） エチル Ｎ−（２−（２−ジベンゾフラニル）アセチル）一Ｎ−
（４−ピリジル）一グリシネー ト （１１ｐ） エチル Ｎ−（２−（４−ペンジロキシフエニル）アセチノレ）
一Ｎ−（４−メチルチオフエニル）グリシネート　（■
ｑ） エチル Ｎ−（４−メチルチオフエニル）−Ｎ−（２−（４−フ
エノキシフエニル）アセチル〉グリシネート （■『〉 エチル Ｎ・（２−（２−ジヘンゾフラニル）アセチル）・Ｎ−
く４−メチルチオフエニル）グリシネート （■Ｓ） 鰺，％ｌｔＱｒ　　　エチルＮ−２・（４−ペンジロキ
シフェニル）一アセチル）−Ｎ−（４−メチルスルフィ
ニルフエニル）グリシネート（■ｔ） ２５ｍｌの乾燥ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）中の１
．３４ｇ（２．９８慣モル）のエチルＮ−２−（４−ペ
ンジロキシフエニル）一アセチル）−Ｎ−（４−メチル
スルフィニルフエニル）グリシネート（■ｑ）の攪拌溶
液に０℃でｍ−分攪拌後、溶液をＩ（ｌｓｌのＩＯ＄Ｎ
　ａＨ　Ｓ　Ｏ　３溶液を含有している２０Ｏｎ＋１の
飽和ＮａＨＣＯｉｌ液中ζこ注ぎ、１００＋ｓｌのＣ　
Ｈ　２Ｃ　１２で２回抽出した。一緒ζこした有機抽出
物をＭＨＳＯａ上で乾燥し、濃縮して１．４０ｇ（約１
００１収率）のスルホキシド（■ｔ）は油であった● 式■ｑに対して示されたｓｉｔを置き換え、上の宇屯例
タに述べた手順に従って、次の化合物力ｓｆｇ造された
。

エチルＮ−（４−メチルスルフイニルフエニノレ）　−
　Ｎ　−　（２−く４−フエノキシフエニル）アセチル
）グリシネート（■Ｕ） ＭＣＰＢＡ エチル Ｎ−（２−（２−ジベンゾフラニル）アセチル）一Ｎ−
（４−メチルスルフィニルフエニル）グリシネ−ト （■Ｖ） （■Ｓ〉 ＭＣＰＢＡ 作ｓ例６ｌ，５−ジヒドロ−１．３−ジフェニル−４−
ｔ＝ドロキシ−２Ｈ−ビロール−２−オン（　Ｖ　ａ）
添加漏斗、凝縮器、磁気攪拌棒及びアルゴン入口を備え
た２５０ｍｌの丸底フラスコに、鉱油中の３．０ｇ（８
０ｗモル）の６０％水素化ナトリウムを加えた．固体を
ヘキサンで２回洗浄し、７０−１のテトラヒドロフラン
で覆った．攪拌した懸濁液に３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の
７．５ｇ（２５ｍモル）のエチルＮ−フエニルーＮー（
２−フエニルアセチル）クリシネート（■ａ）の溶液を
加えた．エチルアルコール（二滴）を加え、反応を注意
深くアルゴン下で還流に温めた。発熱及び急速な水素発
生がｎ渕された。二時間加熱後、反応混合物を水で急冷
し、酢酸エチル（ＩＯＯｎ＋ｌ）及び水（２００ａ＋１
）の間に分配した。水相をｐＨ２に酸性にし、沈殿を濾
過し、真空乾燥し、５．０５ｇ（２０ａ＋モル、８ｏｚ
収率）の固体を得た。融点２９３〜２９５℃（分解）　
、”Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）ｐｐｍδ　７．９９（ｄ
，　２Ｈ，　Ｊ＝６｝１２），　７．７３（ｄ，　２Ｎ
，　Ｊ＝６Ｈｚ），　７．３７（ｔ，４Ｈ．　Ｊ＝６Ｈ
ｚ），　７．１９（ｔ，　ＩＨ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　７
．０５（ｔ，　ＩＨ，Ｊ＝６８２），　４．４８（Ｓ，
　２Ｈ）　；　Ｉ　Ｒ　（　Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３５００
−２４００（ｂ．　ＯＨ）．　１６２０．　１４００ｃ
ｍ−’■ａに対して、示された出発物質■に置き換えて
、争Ｓ例６゜に遅べられた手噸に従って、次の化合物Ｖ
が製造できる。

３−（トベンジ口キシフェニル）−１．５−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ・ｌ−フエニルー２Ｈ・ピロール−２−
オン（Ｖｂ）３−（４−ペンジロキシフエニル）−１．
５−ジヒドロー４・ヒ ドロキシ・ｌ−メチル−２０−ビロールー２・オン（Ｖ
ｃ） ！，５−ジヒ ドロー４−ヒ ドロキシ−３−（４−メ トキシフェ ニル）−１−フエニル−２Ｈ−ビロールー２−オン（Ｖ
ｄ） Ｖｄ １，５・ジヒ ドロ・４−ヒドロキシ−３・（４−フェノキシフェニル
）−１−フエニル・２Ｈ−ビロールー２−オン（ｖｅ） Ｖｅ ３−（２・ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−ヒドロ キシーｌ−フエニル・２Ｈ−ビロールー２−オン（Ｖ　
ｆ） Ｖｆ ３−（４−クロロフエニル）−１．５−ジヒドロー４−
ヒドロキ シーｌ−フエニル−２Ｈ−ビロールー２・オン（■８） ｖｇ １．５−ジヒ ドｃ２−４−ヒ ドロキシ−１−フェニルー３−（４−トリフルオ口メチ
ルフエニル）−２Ｈ−ビロール−２−オン（　ｖ　ｈ） ３−（４−ビフエニル−１．５−ジヒ ドロー４−ヒドロキシーｌ− フエニル−２Ｈ−ビロールー２−オン （■１） １，５−ジヒ ドロー４・ヒ ドロキシ−３−ク２・ナフチル）−１−フエニル−２０
−ビロールー２−オン （Ｖｊ） ＶＪ ３−（４−ペンジロキシフ エニル）−１．５−ジヒ ドロー４−ヒ ドロキシーｌ・（３−ビリジル）−２Ｈ−ビロール・２
−オン（．　Ｖ　ｋ） １．５−ジヒ ドロー４−ヒドロキシ−３・（４−フエノキシフェニル
）−１−（３−ピリジル）−２Ｈ−ビロール−２−オン
（■１） ｖ１ ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−ヒドロ キシ−ｌ一（３−ピリジル）−２Ｈ−ビロール−２−オ
ン（■Ｉ） ３−（４−ペンジロキシフェニル）−１．５−ジヒドロ
ー４−ヒ ドロキシ−！一（４−ビリジル）−２０−ビロールー２
−オン（Ｖｎ） １，５−ジヒ ドロー４−ヒ ドロキシ−３−（４−フエノキシフ ェニル）−１−（４−ビ ノジル〉−２０−ビロールー２−オン （■０） ｖ０ ３−ク２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロー４
−ヒドロ キシ−１−（４−ビリジル）−２Ｈ−ビロール−２−オ
ン（　Ｖ　ｐ） Ｖｐ ３−（４−ペンジロキシフェニル）−１．５−ジヒドロ
ー４−ヒ ドロキシーｌ−（４−メチルチオフエニル）−２Ｈ−ビ
ロールー２−オン （Ｖｑ） １．５−ジヒ トロ−４−ヒ ドロキシ−１−（４−メチルチオフ エニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピ
ロールー２−オン （■「） ■ｒ １ ０１， ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−！−（４−メチルチオフエニル）−２Ｈ
−ビロール−２−オン　（Ｖｓ） しＨ３ Ｖｓ ３−（４−ペンジロキシフェニル）−１．５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシーＩ−（４−メチルヌルフィニルフエ
ニル）−２Ｈ−ピロール−２−オン　（Ｖｔ） Ｖｔ １．５−ジヒ ドロー４−ヒ トロキシーｌ−〈４−メチルスルフ ィニルフエニル）−３−（４−フエノキシフエニル）−
２Ｈ−ビロール−２−オン （Ｖｕ） ■Ｕ ｌ ０ ＶＩＪ 一 〇 ３−（２−ジベンゾフラニル）−１．５−ジヒドｒ：１
−４−ヒドａ キシ−１−（４−メチルスルフイニルフエニル）一２Ｈ
−ピロール−２−オン （Ｖｖ） Ｖｖ　　　　　　　Ｏ ＲＳ例７４−フエノキシフエニル酢酸 マツキロップ等（ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｍｅ．　Ｓａｃ．
　９５．　３３４０（＋９７３）の手順にしたがった。

２００ｍｌの乾燥メチノレアルコール中の４０．５ｇ（
９１．１ｍモル）の夕■ノウムト１ノナイトレートトリ
ハイトレート　（ＴＴＮ）の１１に、注意深＜　８ｍｌ
のトリフルオロメタンスノレホンサンを加え、続いて１
７．３ｇ（８１．６ｍモル）の４−フエノキシアセトフ
エノンを加えた．２５℃で数分間攪拌後、白色の沈殿が
形成した。アルゴン雰囲気下で撹拌を６時間続けた。反
応混合物を注意深＜　２００ａｔの飽和Ｋ　２　Ｃ　Ｏ
　３ｉ’Ｗ液中に注ぎ、２００ｍ１部分のｌ：ｌ酢酸エ
チル／ヘキサンで２回抽出した。一緒にした抽出物をｌ
ｏｏｍｌの塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯａ上で乾燥し、
濾過し、凛縮し、１９．５３の油を得た。高真空下で蒸
留すると１５ｇ　（６９ｍモル、７６％収率）の無色の
油が得られたく沸点１２５〜１２８℃）。２０μＨｇ：
　’Ｈ−ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）　ｐｐｍδ　７
．３４（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ：７Ｈｚ），　７．２５（ｄ
，　２Ｈ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　？．＋１（ｔ，　ｌ｝Ｉ
，　Ｊ＝７Ｈｚ）．７．０３−６．９５（ｍ，　４Ｈ）
，　３．７１（ｓ，　３｝１）．　３．６１（ｓ，２Ｈ
）。

Ｃ　Ｉ！，Ｈ　１４０　３ニ対する計算値、ＣＣ７４．
３６．　ＨＸ＝５．８２実測値、Ｃ％＝７４．４１，　
｝ｌＸ＝５．８０上記メチルエステル（　６０ｍモル）
をｌ００ｍｌのメチルアルコール中に溶解し、２．８ｇ
（１００ｍモル）の固体水酸化リチウム（１，ｉ０Ｈ）
で２５℃で撹拌しながら処理し、アルゴンで２４時間処
理した。Ｉ００ｍｌのＩＮ　ＭＣＩの添加で沈殿が生し
、これを濾過し、真空乾燥し、１３．８ｇ（６５ｍモル
）の酸を与えた。融点７４〜７７℃。

４−フエノキシアセトフエノンを示された物質に置き換
えて、上記牟慮例グに述べた手順に従って、次の１ヒ合
物が製造された。

２−ジペンゾフラニル酢酸 ■ｅ ｘＳ例８４−ペンジルオキシフエニル酢酸（ヘキサンで
洗った）油中１０ｇ（２０（ｌｍモル）の６０′１Ｎａ
Ｈの、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　ｌｏＯｍｌ中の攪拌スラ’／　
−　ニ、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で、ｌ００ｗｌの乾燥
ＤＭＦ中の１５．２ｇ（　１００ｍモル）の４−ヒト口
キシフエニル酢酸を、３０分間かけて加えた。添加が完
了の後、混合物を５０℃に６時間加熱し、２３．８ｎ＋
ｌの臭化ベンジル（２００ｉモル）を４０゜Ｃて加え、
混合物を２５℃で４８時間攪拌した。溶媒を真空で除去
し、．残留物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃと１００ｍ　ｌ
のＨ２０の間で分配した．有機抽出物を繰り返しＨ２０
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、３４ｇの褐
色の固体を得た。粗エーテルエステルを２００ｍｌの９
５ｘＥｔＯＨ中に溶解し、８ｇ（　２００Ｉｌ１モル）
の固体ＮａＯＨを加えた。溶液を１０時間還流させ、過
剰の溶媒を真空で除去した。残留物を８２０中に溶解し
、エーテルで洗浄し、濾過し、ρＨ２に酸性化した。固
体を集め、真空乾燥し、２０．　１ｇ　（　８５ｍモル
）の酸を得た。ｉＨ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ）ｐｐｓ
＋δ７．３＋（ｎ＋，　５Ｈ），　？．１４（ｄ，　２
｝１．　Ｊ：７｝１２），　６．８４（ｄ，　２Ｈ，　
Ｊ＝７｝１２），　５．１５（ｂｓ，　Ｉｌ＋＞，　５
．０２（ｓ，　　２Ｈ）．　　３．３９（ｓ，　　２Ｂ
）。

＊２’Ｆｔ４９４−ペンジルオキシフエニルアセチルク
ロライド（■ｂ） ２５ｍｌのシクロ口メチルメチルエーテル中の１１．７
（５０ＩＩ１モル）の４−ペンジルオキシフエニル酢酸
（■ｂ）の撹拌混合物を還流で１８時間攪拌した。冷却
した溶液を濾過し，高真空下で濃縮し、１３．１ｇ（約
１０ｏｚ収率）の粗製酸塩化物を明るい褐色の固体ｎｂ
として得た。’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）　ｐｐｎ＋
δ　７．３５（ｍ，５Ｈ），　７．２１（ｄ，　２Ｎ，
　ｊ＝７Ｈｚ），　６．９５（ｄ，　２Ｎ，　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）．５．００（ｓ．　２Ｎ），　４．００（ｓ．　２
Ｈ）．■ｂを示された物質に置き換え、上の参考例７に
述べた手順に従って次の化合物■を製造できる．４一メ ト キシフエニルアセチル クロライド （ｆｌｃ） ■Ｃ ＣＩ２ＣＨＯＣ｝ｌ， ４−フエ ノキシフエニルア七チル クロライド（ｎｄ） ■ｄ ＣＩ２ＣＨＯＣＨ３ １１ｄ ２−ジベンゾフラニルアセチル クロライド （Ｉｌｅ） ■ ＣＩ２Ｃ｝１００１． ■ｅ ４−クロロフエニルアセチル クロライド （ＩＩｆ） ■ｆ ＣＩ２ＣＨＯＣＨ３ ■ｆ （α，α，α一トリフルオ口・２−ト リル）アセチルク口 ライド （ｎｇ） ■ｇ ＣＩ２ＣＨＯＯＩ３ Ｕｇ ４−ビフエニルアセチル クロライト （ｎｆｉ） ＣＩ２ＣＨＯＣＨ３ ２−ナフチルアセチル クロライド （ＩＩｉ） ■ ＣＩ２ＣＨＯＣＲ３ 旧 本発明の化合物は遊ａｒ！ＩＩ又は塩基形及び塩形の両
方とも有用である。その塩という表現は式【の化合物の
有機又は無機付加塩の任意のものを意味する。これらの
塩は本発明の範囲内に含まれる。

そのような塩は例えば次の酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、スルホン酸、＠酸、燐酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、酢酸、ブロビオン酸、酒石酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、
イタコン酸、フマール酸、ベンゼンスルホン酸及びトル
エンスルホン酸と形成されたものを含んでいる。無毒の
生理学的に受入れられる塩が好ましいが、例えば生成物
の単離又は精製の為に他の塩も有用である。

上記化合物の塩は、慣用の手段、例えば生成物の遊離酸
型を１又はそれ以上の当量の適当な塩基と、溶媒又は塩
が不溶である媒体中で、又は真空又は凍結乾燥により後
で除ける水の様な溶媒中で反応させろことによって形成
することが出来る。

塩は適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオンを
別の陽イオンと交換することによっても形成できる。

本発明の化合物の有用性は選択的なりボキシゲナーゼ阻
害剤として有用である．５−リボキシゲナーゼ（５−Ｌ
Ｏ）はロイコトリエンＢ　４（ＬＴＢＡ）として知られ
ている５，ｌ２−ジヒドロキシェイコサテトラエン酸の
発生を促進する。５−ＬＯが阻害されるとＬＴＢ４の量
が減少する。従って本発明の化合物で処理した後に、実
験動物の全血中に生じるＬＴＢ４の量を測定することに
よって５−ＬＯ阻害が測定できる．本発明の化合物の５
−ＬＯ阻害剤を評価する為に次の手癩が使用された．試
験化合物をＦ−３４４ラットから取った血液試料に加え
た。試料を１０分間３７゛Ｆで培養した。試料と次に３
０μモルのカルシウムイオノフォア，Ａ２３１８７で刺
激し、更に３０分間培養した。酵素活性を水冷塩水の添
加で停止させ、細胞を２８００ｇ一分で遠心することに
よって除去した．蛋白質をメタノール（水：メタノール
、２：Ｉ）で沈殿させ、次に水の添加で１５％メタノー
ルに調節した。

上澄みをボンドエルット（Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔ）　Ｃ　
１８固相抽出力ラム上で抽出した．試料をカラム上でＩ
５ｚメタノールで洗浄し、３ｚメタノールで溶離した。

メタノール抽出物を７５２メタノールに水で希釈し、そ
してＬ丁Ｂ４をＨＰＬＣで定量しく０１８カラム、７５
２メタノール：２５ｚ水：０．０１％トリフルオロ酢酸
）、そしてインビト口での５−ＬＯの阻害％を計算した
。

同様に、化合物の生体外活性について試験したときに、
上の手順に従ったが、但し動物に試験化合物を静脈内（
１ｖ）又は経口（ｐｏ）の何れかで、血液試料の採取前
に与えた。血液を投与後の種々の時点で投与動物から集
め、そして試料の処置を上記のインビト口手順と同じ用
に行なった．このインビトロ及び生体外（エクスビボ）
試験結果を以下の表１に示す． 表１　　　５−ＬＯ　　阻害 インヒート０　　　　　　　　ラット　　　ｌＯｕＭイ
シヒートロ　　　　　　　　ラヴト　　　ｌｏｕＭ生体
外，静脈内ラットＩＯｍｇ／Ｋｇ 生体外，静脈内うットｌＯｍｇ／Ｋｇ 生体外，静脈内ラットＩＯｍｇ／κ８ インヒ゛ト０　　　　　　　　ラヴト　　　ＩＯｕＭイ
ンヒート０　　　　　　　　マウス　　　ＩＯｕＭイン
ヒートロ　　　　　　　　マウス　　　３０ｕＭインヒ
ート０　　　　　　　　マウス　　１００ｕＭインヒー
トロ　　　　　　　モルモヴト　　ＩＯｕＭインヒート
Ｏ　　　　　　　　ｔＸモット　　３０ｕＭインヒ゛ト
ロ　　　　　　　モ３モット　Ｉ００ｕＭインヒートロ
　　　　　　　　人　　　０．３ｕＭインヒ゛トロ　　
　　　　　　人　　　　１　．ＯｕＭインヒート０　　
　　　　　　人　　　　３．ＯｕＭインヒ”ト０　　　
　　　　　人　　１０．０１ＪＭ生体外，静脈内ラット
　Ｉ　ＯＩｇ／κｇｌＯ分 ！Ｏ分 ５分 ３０分 ６０分 １０分 １０分 １０分 ｌＯ分 １０分 ！Ｏ分 ｌＯ分 ５分 ５分 ５分 ５分 ５分 ２７±３ ６８±３ ４２±５ ３０±９ １４±９ １００±０ ８４±２ １００±０ １００±０ ６０±４ ９５±５ １００±〇 一４±３ −３±４ １１±３ ５８±　１４ １００±０ 生体外，静脈内 生体外，静脈内 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 生体外，経口 ラフト ラット ラット ラット ラット ラット ラヴト ラット マウス マウス マウス １０ｍｇ／Ｋｇ １０ｍｇ／Ｋｇ １００ｒｏｇ／Ｋｇ １００Ｂ／Ｋ４ １００ｍｇ／κｇ ３０ｍｇ／Ｋｇ １００Ｂ／Ｋｇ ３００ｍｇ／Ｋｇ ３０ｒｇｇ／κｇ １００ｎ＋ｇ／Ｋｇ ３００ｍｇ／Ｋｇ ３０分 ６０分 ５分 ３０分 ６０分 １０分 １０分 １０分 １０分 １０分 １０分 ６２±４ ３３±５ ９±４ １６±８ −９±８ １８±３ ８±４ −８±７ ５±６ ２２±２ １１±　１３ −ルー２−オン 本発明の目的には、患者とは特定の症状、障害、病気を
必要とする人を含めた噛乳類のことである。

特定の症状、障害、又は病気の治療の為に、患者に投与
ざれるべき活性成分（即ち式■の化合物）の量は、特定
の化合物、使用の特定適量単位、処置期間、処置を受け
る患者の年齢と性別、及び特定の症状、障害又は病気の
程度を考慮することによって、広範囲に変わりつる． 喘息の処置は一般に経口又は吸引経路の投与による。関
節リウマチの処置は、一般に経口、静脈内、又は局所経
路による投与による。

患者に投与されるべき活性成分の合計量は、吸引による
場合は、一般に約０．Ｉｍｇ／Ｊ〜３０．０田ｇ／ｋｇ
、そして好ましくはｌｍｇ／ｋｇ〜ｌＯｍ３／ｋｇであ
る。単位適量は５ｍｇ〜５２５ｍｇの活性成分を含有し
得、１日当たり１又はそれ以上の回数投与できる。例え
ば５０ｋｇの患者は５０〜７００ｍｇの活性或分を１日
４回投与され、合計投与量では！日当たり２００ｍｇ〜
２８ＱＯ＋ａｇである。

静脈内に投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約
０．Ｉｒａｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｊ、好ましくはＩ．Ｏ
ｗｇ／ｋｇ　〜ＩＯ．Ｏｍ３／ｋｇである。単位適量は
５ｍ３　〜５２５１ｌｇの活性成分を含有し得、１日当
たり１又はそれ以上の回数投与できる。例えは５０ｋｇ
の患者は５０〜７００ｍｇの活性成分を１日４回投与さ
れ、合計投与量では１日当たり２００ｍｇ〜２８００ａ
＋ｇてある。

経口的に投与されるべき活性成分の合計量は、一般に約
０．Ｉｎ＋ｇ／ｋ，ｇ　〜ＩＯＯＢ／ｋｇ、好ましくは
ｌ．ｏｍｇ／ｋｇ　〜５０ｍｇ／ｋｇである。単位適量
は５ｍ３　〜ＩＯＯＯｍｇの活性成分を含有し得、１日
当たり１又はそれ以上の回数投与できる。例えば５０ｋ
ｇの患者は５０〜２５００ｍｇの活性成分を１日４回投
与され、合計投与量では１日当たり２００慣ｇ〜ｉｏ０
００ｍｇである。

本発明の化合物は適当に処方された製薬組成物として、
必要とする患者に投与することによって所望薬理効果を
達収する為に利用できる。従って本発明はＩの化合物の
製薬上有効な量、及び製薬上受入れられる担体を含んで
いる製剤絹成物を含んでいる。製薬上受入れられる担体
は、任意の担体であり、比較的無毒であり、活性成分の
有効活性と一致した濃度で患者に害が無く、従って担体
による任意の副作用は活性成分の有益な効果を損わない
。化合物の製薬上有効な量とは、処置される特定の症状
に対する影響を発揮するか結果を生しる量力ある。式Ｉ
の化合物は慣用の適量単位形を用いて、製薬上受入れら
れる担体と共に経口的、非経口的、局所的、又はエロゾ
ルとして投与できる。

経口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えば、カ
プセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融
剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳ｉＩｉＩ液として処方
でき、製剤組成物の製造技術で知られた方ｌ去に従って
！！這できる。固体単位適量形式は、例えば、表面活性
剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、慮糖、燐
酸カルシウム、及びコーンスターチを含有する通常の硬
殻又は軟殻ゼラチン型のカプセルであのつる。

別の態様では、本発明化合物類は、アラビアゴム、コー
ンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、投与後に錠
剤の崩壊と溶解を助けるように意図されたポテトスター
チ、アルギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴムの
ような崩壊剤、錠剤粒剤の流動を改善し、錠剤ダイスや
打抜き機表面への錠剤材料の付着を防ぐことを意図した
滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、
カルシウム又は亜鉛のような潤滑剤、錠剤の美観を強め
、錠剤を患者に受入れやすくすることを意図した染料、
着色剤及び香料と組み合わせた乳糖、慮糖、及びコーン
スターチのような慣用の錠剤基剤で錠剤化できる．経口
液体適量形式用に適した賦形剤は、製薬上に受入れられ
る表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を伴った、又は伴わ
ない水とアルコール類、例えばエタノール、ベンジルア
ルコール、及びポリエチレンアルコールのような増量剤
を包含する。

本発明化合物類は、非経口的に、すなわち皮下、静脈内
、筋肉内、又は腹腔内に、製薬担体な伴った生理学的に
受入れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量として
投与できる。担体は水、食塩水、デキストロース水溶液
、及び関連糖溶液のような無菌液体又は液体混合物、エ
タノール、イソブロバノール又はヘキサデシルアルコー
ルのようなアルコール、ブロビレングリコールやポリエ
チレングリコールのようなグリコール頚、２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのような
グリセロールケタール、ボリくエチレングリコール）４
００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又
はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであっ
て、石鹸又は洗剤のような製薬上受け入れられる表面活
性剤、ペクチン、カーボマーメチルセルロース、ヒドロ
キシブ口ビルメチルセルロース、又はカルボキシメチル
セルロースのような懸渭剤、又は乳化剤その他の薬学的
助剤を伴っても、伴わなくともよい。

本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、
動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油
、ごま油、トウモロコシ油、オリーブ油、ベトロラタム
、及び鉱油である．適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステ
アリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂
肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン
酸イソブロビルである。適当な石鹸は脂肪酸アルカリ金
属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類を包含
し、適当な洗剤は隣イオン洗剤、例えばジメチルジアル
キルアンモニウムハライト、アルキルビリジニウムハラ
イド、及びアルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、
例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネー
ト、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセ
リドスルフエート、及びスルホサクシネート；非イオン
洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノー
ルアミド、及びボリオキシエチレンボリブロビレン共重
合体；及び両性洗剤、例えばアルキルーβ−アミノブロ
ピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アン
モニウム塩類、並びに混合物を包含する． 本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５
〜約２５１１量％の活性成分を含有しよう。防腐剤と緩
衝剤も有利に使用できる。注射位置での刺激を最少限に
押え、また排除するためには、このような紹成物は約１
２〜約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ）をもった非イ
オン性表面活性剤を含有できる．このような処方剤中の
表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲にある。表
面活性剤は上のＨＬＢをもった単一成分であるか、又は
所望のＩ｛ＬＢをもった二つ以上の成分の堰合物であり
うる。非経口処方剤中に使用される表面活性剤の例は、
ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えば
ソルビタンモノオレエートや、ブロビレンオキシトとプ
ロピレングリコールとの縮合で形成される疎水性基剤と
エチレンオキシトとの高分子量アダクトである。

製剤組成物は注射用水性懸濁液の形態であり得る。その
ような懸濁液は適当な分散又は湿潤化剤及び静濁剤、例
えばナトリウム力ルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、ナト
リウムアルギネート、ポリビニルビロリトン、トラガカ
ントゴム及びアラビアゴムを使用して知られた方法で処
方できる．分散又は湿潤化剤は天然のホスファテド、例
えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生
成物例えばボリオキシエチレンステアレート、エチレン
オキシドと長鎖ＷｔｉＩ肪族アルコールとの縮合生成物
、例えはへブタデ力エチレンオキシセタノール、エチレ
ンオキシトと脂肪酸及びオキシトールから誘導ざれる部
分エステルとの縮合生成物、例えばボリオキシエチレン
ソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと
脂肪酸及びヘキシトールアルデヒドから誘導ざれる部分
エステルとの縮合生成物、例えはボリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートでありうる。

懸Ｍｙ夜はｌ又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又は
ｎ−ブコビル　ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ｌ又はそ
れ以上の着色剤、■又はそれ以上の香味剤、及びｌ又は
それ以上の甘味剤、例えば砂糖又はサッカリンを含有し
得る。

油状懸濁液は例えばピーナツ油、オリーブ油、胡麻油、
ココナツ油等の植物油又は液体パラフィンなとの鉱油中
に活性成分を懸濁することによって処方され得る。油状
懸濁１αは増粘剤例えば密蝋、硬質バラフィン又は七チ
ルアルコールを含有してもよい。滅菌注射用製剤はまた
無毒の非経口的に受入れられる希釈剤又は溶媒中の滅菌
注射＋Ｍ　ｔａ又は懸濁液であり得る。使用できる希釈
剤及び溶媒は、例えば水、リンガー溶液、又は等張塩化
ナトリウム溶液である。更に滅菌不揮発油が慣用的に溶
媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的に、合成モ
ノ又はジグリセライドを含めた、任意の非刺激性の不揮
発油を用いることが出来る。更に脂肪酸、例えばオレイ
ン酸を注射用液として製剤中に使用できる。

本発明の化合物は薬物の直腸内投与の為に座薬の形態で
投与ざれ得る。これらの組成物は常温で固体であるが直
腸内温度で液体である適当な非刺激性の賦形剤中に薬物
を混合することによって製造することが出来、従って直
腸内で溶融して薬物を放出する。そのよな物質は例えば
ココアバター又はポリエチレングリコールである． 分散可能な粉末及び顆粒は水性懸ＩＩ液の調製に適して
いる。これらは分散又は湿潤化剤及び懸濁剤、及び１又
はそれ以上の防腐剤と混合した活性威分を提供する。適
当な分散又は湿潤化剤及び懸濁剤は上に既に述べたもの
で例示される．追加的な賦形剤、例えば上記の甘味剤、
香味剤、及び着色剤も存在できる。

本発明化合物は溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末及び
半固体製剤として処方出来、ガス状又は液化された噴射
剤例えば、ジクロ口ジフルオ口メタン、ジクロロジフル
オ口メタンとジクロ口ジフルオ口エタン、二酸化炭素、
窒素、ブロバン等と一緒に、通常の助剤例えば共溶媒及
び湿潤剤を必要に応して加えて、加圧されたエロゾル容
器の手段によって、エロゾル製剤として投与ざれ得る。

化合物はまた非加圧化形態、例えば、ネブライザー、又
はアトマイザーとして投与できる。エロゾルは細かい固
体の粒子又は液体の霧として呼吸系を経て投与されるこ
とが意図され、肺への投与に意図されたエロゾル製剤の
粒寸法は多くの場合５０μ一以下であるべきである． 本発明の製剤組成物はまた水中の油のエマルジョンの形
態であり得る。油相は植物油、例えば液体バラフィン又
は植物油の混合物でありうる．］ｉ！当な乳化剤は（１
）天然のゴム，例えばアラビアゴム及びトラガカントゴ
ム、（２）天然のホスフ７チト類、例えば大豆及びレシ
チン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導さ
れたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノ
オレエート、（４）上記部分エステルの酸化エチレンと
の縮合生成物、例えはボリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートでありうる。エマルジョンは甘味剤及び香
味剤を含有し得る。

シロップ及びエルキシルは甘味剤、例えばグリセロール
、ブロビレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等と処
方され得る。そのような処方は、刺激緩和剤及び防腐剤
、及び香味剤及び着色剤を含有し得る。

本発明の朝成物は、所望により、担体又は希釈剤と呼ば
れている他の慣用の製薬上受入れられる配合剤を含有し
得る．本発明の組成物の任意のものは抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸、又は他の適当な防腐剤の添加によって
保存できる。適当な投与形に対する組成物を造る慣用の
手噸を用いることができる。

次の適当な実施例は本発明の絹成物を例示する為に与え
られるが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべ
きてない。

製剤例１ ２−オン 澱粉 滑石 マグネシウム から錠剤を遺った． 製剤例２ ２　５　０　ｍｚ ４　０　ｍｇ １０ｍｇ １　０　ｍｇ 滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　０
　ｍｇナトリウム力ルボキシメチルセルロース　　４　
０　ｍｇベンゼン　　　　　　　　　　　　　　　　１
２０ｍｇからカプセルを造った。

本発明の化合物はまた研究及び診断、又は分析標準又は
参照物などとして利用できる。従って本発明は、弐〇の
化合物又はその塩の有効量及び不活性担体からなる。不
活性担体は、支持されるべき化合物と相互作用しない任
意の物質であり、支持されるべき化合物に対し支持、運
搬手段、嵩、追跡可能にする物質を与える。化合物の有
効量とは実施される特定の手順に対し、結果を与え、影
響を及ぼす量である． 当業者には本発明に対し特許請求の範囲の精神からそれ
ずに変更を行なえることが出来ることが明白である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はナフチル、ジベンゾフラニル、及びフェ
   ニル（ここでフェニル基は任意付加的にメトキシ、クロ
   ロ、トリフルメチル、フェニル、フェノキシ又はベンジ
   ロキシで置換されることもあり得る）からなる群から選
   ばれ、Ｒ＿２はメチル、３−又は４−ピリジル及びフェ
   ニル（ここでフェニル基は任意付加的に４−位置でメチ
   ルチオ又はメチルスルフィニル基で置換されることもあ
   り得る）からなる群から選ばれる〕の化合物又はその塩
   。 ２、Ｒ＿１が任意付加的にフェニルで置換されることも
   ある特許請求の範囲１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がベンジロキシ又はフェノキシで置換された
   フェニルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿２がメチル、３−又は４−ピリジル又は４−（
   メチルスルフィニル）フェニルである特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物。 ５、１，５−ジヒドロ−１，３−ジフェニル−４−（Ｎ
   −メチルヒドロキシアミノ）−２Ｈ−ピロール−２−オ
   ンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６、３−（４−ベンジロキシフエニル−１，５−ジヒド
   ロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシアミノ）−１−フエニ
   ル−２Ｈ−ピロール−２−オン、又は１，５−ジヒドロ
   −４−（Ｎ−メチルヒドロキシアミノ）−３−（４−フ
   ェノキシフェニル）−１−フェニル−２Ｈ−ピロール−
   ２−オンである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７、３−（４−ベンジロキシフエニル−１，５−ジヒド
   ロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ
   ）−２Ｈ−ピロール−２−オン；３−（４−ベンジロキ
   シフエニル）−１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（
   Ｎ−メチルヒドロキシアミノ）−１−（４−ピリジル）
   −２Ｈ−ピロール−２−オン；３−（４−ベンジロキシ
   フエニル）−１，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ
   −メチルヒドロキシアミノ）−１−（３−ピリジル）−
   ２Ｈ−ピロール−２−オン；１，５−ジヒドロ−４−（
   Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ）−３−（４−フェノキ
   シフェニル）−１−（３−ピリジル）−２Ｈ−ピロール
   −２−オン；３−（４−ベンジロキシフエニル）−１，
   ５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ）
   −１−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピロール−２−オン；
   １，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
   ノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピ
   リジル）−２Ｈ−ピロール−２−オン；３−（４−ベン
   ジロキシフエニル）−１，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メ
   チルヒドロキシルアミノ）−１−（４−メチルスルフィ
   ニルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−オン；又は１，
   ５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ）
   −１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４
   −フェノキシフェニル）−２１−ピロール−２−オン である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８、Ｒ＿１がナフチル又はジベンゾイルフラニルである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、Ｒ＿２がメチル、３−又は４−ピリジル又は４−（
   メチルスルフィニル）フェニルである特許請求の範囲第
   ８項に記載の化合物。 １０、３−（２−ジベンゾフラニル）−１，５−ジヒド
   ロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ）−１−フエ
   ニル−２Ｈ−ピロール−２−オンである特許請求の範囲
   第８項に記載の化合物。 １１、３−（２−ジベンゾフラニル）−１，５−ジヒド
   ロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノ）−１−（３
   −ピリジル）−２Ｈ−ピロール−２−オン；３−（２−
   ジベンゾフラニル）−１０５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メ
   チルヒドロキシルアミノ）−１−（４−ピリジル）−２
   Ｈ−ピロール−２−オン；３−（２−ジベンゾフラニル
   ）−１，５−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルヒドロキシル
   アミノ）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−
   ２Ｈ−ピロール−２−オンである特許請求の範囲第９項
   に記載の化合物。 １２、結果を生じるのに必要な量で必要とする患者に式
   I の化合物を投与することからなる、喘息又は関節炎
   のロイコトリエンで媒介された症状を処置する方法。 １３、喘息を処置することからなる特許請求の範囲第１
   ２項に記載の方法。 １４、関節炎を処置する方法からなる特許請求の範囲第
   １２項に記載の方法。 １５、製薬上受入れられる担体と組合せた式 I の化合
   物又はその塩の有効量を含んでいる製剤組成物。 １６、不活性担体と組合せた式 I の化合物の有効量を
   含んでいる組成物。