NO141754B

NO141754B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyaminobutanoler

Info

Publication number: NO141754B
Application number: NO750566A
Authority: NO
Inventors: Kalman Harsanyi; Dezsoe Korbonitz; Erzsebet L B Molnar; Jozsef Szedi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-02-20
Filing date: 1975-02-19
Publication date: 1980-01-28
Also published as: FI61304B; HU169464B; NO141754C; JPS5929063B2; IL46634A0; CH619684A5; DK141935C; CA1074338A; FI750443A; DK60875A; FR2261001A1; PL99025B1; DD119414A5; YU167681A; FI61304C; DE2506355C2; SE433935B; YU36916B; ES453326A1; ATA114075A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme aryloksyaminobutanoler,

og ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav.

Til behandling av hjerterytmeforstyrrelser samt svekking av

plagene ved angina pectoris blir det anvendt forskjellige Ø-sympatholytika, som har det til felles at de inneholder en l-arylkoksy-3-alkylamino-propan-2-ol-molekylrest. For deres anvendelse er astma en kontraindikasjon, da de nevnte for-

bindelser kan utløse astmaanfall ved lammelse av (3-reseptorene som befinner seg i bronkiene. Ytterligere kan disse forbind-

delser ikke gis ved avkompensasjon (Dekompensation) og infarkt på grunn av deres hjertesvekkende virkning.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles det nye farmasøytisk virksomme forbindelser anvendbare innen området av fi-reseptor-blokkering ved hvilke de antiarytmiske og de ellers fordelaktige farma-

søytiske virkningene blir bibeholdt hhv. forsterkes, samtidig som de ovenfor nevnte uønskede sidevirkningene ikke, eller bare i liten grad opptrer.

Det er funnet at det kan fremstilles forbindelse med slik for-

bedret virkning når man i stedet for de generelt anvendte aryloksyaminopropanoler fremstiller aryloksyaminobutanoler.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den

generelle formel (I)

hvori R betyr en 1-naftylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 2 halogenatom-

er eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe,

og R"*" betyr en lavere alkyl-, lavere alkylfenyl- eller en C^- C cykloalkylgruppe, samt ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav.

Aryloksyaminobutanoler av den generelle formel (I), fremstilles ved at man

a) reduserer en forbindelse med den generelle formel (II)

hvori R har den ovenforgitte betydning og

R 2 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylfenyl eller fenyl,

3 2 3 R betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller R og R er valgt slik at R<2->CH-R<3> = R1

eller

b) omsetter forbindelser av den generelle formel (III)

hvori betydningen av R er den samme som ovenfor,

med forbindelser av generelle formel (IV)

hvori betydningen av R^" er den samme som ovenfor og

X står for en utgående gruppe,

eller

c) omsetter forbindelser av den generelle formel (III) med forbindelser av den generelle formel (V)

hvori betydningen av R<2> og R<3> er som ovenfor angitt,

og samtidig eller etterfølgende reduserer, og eventuelt, hvis ønsket, omsetter de erholdte forbindelser av den generelle formel (I) til deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter eller setter dem fri for deres salter.

X betyr en utgående gruppe, som fortrinnsvivs er alkylerbar. Således kan X f.eks. bety halogen, som f.eks. klor, brom eller jod, ytterligere sulfat, fosfat eller en alkylarylsulfonatgruppe, f.eks. tosylat eller mesylat.

Ved utforelse av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen etter fremgangsmåtevariant a) blir forbindelsene av den generelle formel (II) redusert med nasserende hydrogen eller med metallborhydrider, f.eks. med kalium, kalsium-, dog fortrinnsvis med natriumborhydrid. En annen mulighet består i den katalytiske hydrering, hvorved fortrinnsvis palladium eller nikkel blir anvendt som katalysator. Reduksjonen kan foretas i

vandig medium, men også i medium av et organisk opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblandinger. Som organisk opp-losningsmidler anvendes fortrinnsvis alkanoler med 1-3 karbonatomer. Utgangsforbindelsene av den generelle formel (II) blir fremstilt idet man kondenserer forbindelser av den generelle formel (V) i forbindelser av den generelle formel (III) . Kondensasjonsreaksjonen blir enten foretatt ved opplosningsmiddelfri oppvarming og ved koking i et organisk opplosningsmiddel, hensiktsmessig i benzen eller toluen, hvormed man kan arbeide i nærvær eller fravær av et vannavspaltende middel. Som vannavspaltende middel kan f.eks. kaliumkarbonat anvendes. Dannelsen av Schiffs base kan fremskyndes ved tilsetning av katalytiske mengder av aminsalter, f.eks. hydroklorider.

Ved å arbeide etter variant b) av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen blir kondensasjonen av forbindelsene av den generelle formel (III) med forbindelsene av den generelle formel )IV) foretatt ved koking i et organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis i en alkanol eller i dimetylformamid, hvorved man anvender hensiktsmessig en substans som binder det utgående molekyl.

I tilfelle av halogenhydrogensyre kan denne substans f.eks. være basisk, fortrinnsvis blir alkalikarbonater slik som kalium-, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat anvendt.

Ved utforingen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen etter fremgangsmåtevariant c) blir omsettingen av forbindelsene av den generelle formel (III) med de av den generelle formel (V) foretatt i ved samtidiger eller etterfolgende reduksjon i et organisk opplosningsmiddelmedium, fortrinnsvis i alkanoler. Reduksjonen blir gjennomfort i romtemperatur og under atmosfærisk trykk ved rysting i nærvær av hydrogen og en katalysator. Som katalysator blir palladiumkarbon, platina eller nikkel anvendt.De for fremgangsmåtevariantene b) og c) som utgangsstoff nodvendige forbindelser av den generelle formel (III) blir fremstilt ved reduksjon av forbindelse av <!>den generelle formel (VI)

Denne reduksjon blir gjennomfort som katalytisk hydrering eller med metallhydrider, hvorved man arbeider i opplosningsmiddelmedium. Blir det redusert katalytisk, så anvender man som opplosningsmiddel fortrinnsvis alkanoler, som katalysator platina eller fortrinnsvis Raney-nikkel og reduserer ved et trykk på 5 - 8 atmosfairer.

De ikke-toksiske salter av forbindelsene av den generelle

formel (I) blir dannet på i og for seg kjent måte ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer. Fortrinnsvis anvendes maleinater av forbindelsene av den generelle formel (I).

Forbindelsene ifolge oppfinnelsen er meget gode, hjertespesifikke |l-sympatholytika. De ble sammenlignet med tre i farmasien godt kjente og generelt anvendte substanser, som virker blokkerende p P-reseptorer, dette i rammen av farmakologiske undersøkelser. Disse tre referansesubstansene var l-isopropylamino-3-(1-naftyl-oksy)-propan-2-ol-hydroklorid ("Propranololhydrochlorid", Inderal), l-isopropylamino-3-(2-allyloksy-fenoksy)-propan-2-ol-hydroklorid ("Oxprenololhydrochlorid", Trasicor) og 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acetanilid ("Practolol", Dalsic).

Mange av forbindelsene ifolge oppfinnelsen utviser

utmerkede virkninger:'spesielt å fremheve er 1-(1-naftyloksy)-4-cykloheksylamino-butan-2-ol-maleinat, i det folgende forbindelse "A", hvis akutte toksisitet, målt i.v. på mus,ligger ved LD^Q = 5o mg/kg, mens de tilsvarende verdier for "Propranolol" er 37,5 mg/kg, for "Oxprenolol" 45,5 mg/kg og for "Practolol" er 132,5 mg/kg.

Også isolerte froskehjerter etter Straub, viser forbindelsen "A" i likhet med de tre referansesubstansene en negativ kronotrop og

negativ inotrop virkning. Den positive kronotrbpe og inotrope virkningen av isoproterenolene kan ikke noytraliseres av "Oxprenolol og "Proranolol", mens forbindelsen "A" og "Practolol" er i stand til å avverge denne skadelige virkning.

I froskeforsbk etter Trendellenburg forårsaker forbindelsen

i"A" en utvidning av blodårene, manifestert i en 2o - 28%'ig stigning av dråpetallet, mens referansesubstansene ikke har noen innflytelse på dråpetallet.

Av rottehjertepreparatet etter Langendorff blir ved forbindelsen "A" på lignende måte som ved referansesubstansene pulstallet senket. Til senking av pulsforhoyelsen, som blir forårsaket av Isoproterenol, viste det seg at forbindelsen "A" og "Propranolol" var best egnet.

Som det ble fastslått av eksperimenter med harer, ble puste-frekvensen og pustevolumet ikke påvirket av forbindelsen "A" på lignende måte som av referansesubstansene.

Med hensyn til virkningen, som blir bvet på Coronakretslopet

til hunder med kunstig åndedrett og åpnet brystkorg, er forbindelsen "A" nesten likeverdig med forbindelsene Inderal, Trasicor og Dalzic, dvs. mindre mengder har ingen virkning,

mens storre doser senker Coronagjennomblodningen lett.

På hjerte-lunge-preparater,fremstilt etter Starling,for katter

viser forbindelsen "A" ingen hjertesvekkende virkning. Arhytmi, som er fremkalt på!.katter ved "Strophantin", blir

avverget gjennom forbindelsen "A", toksisiteten til strophantinet blir senket. Med hensyn til dette oppviser "Propranolol" den samme virkning, mens virkningen av "Oxprenolol" og "Practolol"

er sterkere.

Det skal fremheves at med hensyn til avvergelse av arhytmi,

som er fremkalt på rotter ved hjelp av "Aconitin", overtreffer beskyttelsesvirkningen av forbindelsen "A" alle de tre anvendte referansesubstansene. Fordelen ved forbindelsene ifolge oppfinnelsen består deri at de er hjertespesifikke og derfor kan forbindelsene på grunn av den betydelige senkning av de uonskede sidevirkningene anvendes mye mere generelt enn de kjente preparater. Dette spesifikke fremgår ganske karak-

teri av at - selvom forbindelsen "A" har ved de forskjellige arrytmieundersokelser den samme eller i mange tilfeller også

en bedre virkning enn de tre referansesubstanser - den samme forbindelse med hensyn til fremkalling av uonskede bronkie-! kramper, fremkaller en vesentlig svakere reaksjon som det

fremgår av det folgende ekseperiment.

Man lot marsvin innånde en o,3%'ig histaminopplosning i form

av en spray. Ved denne behandling inntrådte ved kontrollgruppen , bronkiekramper innen 112 sek. Ved dyr som var forbehandlet med "Propranolol", "Oxprenolol" og "Practolol" inntrådte disse bronkiekramper allerede 2o - 25 sek. etter innåndingen av histaminsprayen, mens det hos marsvin, som var forbehandlet med forbindelsen "A" forst ble iaktatt bronkiekramper etter 75 - 8o sek.

Ved undersøkelser, som likeledes ble gjennomfort på marsvin

til kontroll av disse resultater, ble med hensyn til bronkie-

kramper fremkalt av histamin, oppnådd sammenlignbare resultater.

Mens preparatene "Inderal", Trasicor" og "Dalzic" forkorter

tiden til bronkiekrampene trer frem med ca. 25 - 45%, blir denne tiden praktisk ikke påvirket av forbindelsen "A".

Til foreliggende oppfinnelses gjenstand horer også legemiddelpreparater, som inneholder stoffene ifolge oppfinnelsen.

Forbindelsene av den generelle formel (I) kan formuleres

med farmasoytisk egnede, ikke-toksiske, faste eller flytende strekk- eller bærerstoffer til legemiddelpreparater. Disse preparater kan være faste og foreligge som tabletter, over-

trukne tabletter,enterosolvente dragéer, piller eller kapsler,

eller også i flytende form, som for eksempel.i form av suspensjoner, opplosninger eller emulsjoner. Legemiddelprepa-ratene ifolge oppfinnelsen kan eventuelt også inneholde andre farmasøytiske virksomme substanser.

i

Av de nye forbindelsene ifolge oppfinnelsen utmerker seg spesielt

de folgende ved fordelaktig virkning: 1-(1-. naftyloksy)-2-hydroksy-4-cykloheksyl-aminobutan-maleinat,

1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-(fenyl-l-propyl-2)-amino-butan-maeinat,

1-(2,3-diklorfenoksy)-2-hydroksy-4-isopropylaminobutan-maleinat,

1-fenoksy-2-hydroksy-4-(1-fenylpropyl-2)aminobutan-

maleinat,

1-fenoksy-2-hydroksy-4-cykloheksylaminobutan-maleinat.

Oppfinnelsen blir nærmere forklart ved hjelp av de folgende

eksémpler.

E KSEMPEL 1

|34,6 g (o,15 mol) 3-hydroksy-4-(1-naftyloksy)-butylamin, 14,7 g| (o,15 mol) cykloheksanon og 4oo ml vannfri benzen blir kokt i 80 min. Deretter blir benzenet avdestillert under forminsket

trykk og den Schiffs base, som blir igjen som rest, ble opplost i 4oo ml metanol. Opplosning blir tilsatt 5,8 g natriumborhydrid i lopet av en time under rysting og avkjoling med vann (temperatur maks. 4o°C).Etter tre timers henståen blir 2oo ml vann tilsatt til den metanoliske opplosning, deretter blir blandingen ekstrahert fire ganger med 5o ml klorform. Etter torking og inndamping av opplosning blir basen, som blir igjen som rest, opplost i loo ml etanol og omsatt under svak oppvarming med 16 g maleinsyre.

Man erholder 52,4 g 1-(1-naftyloksy-2-hydroksy-4-cykloheksyl-aminobutan-maleinat, som smelter ved 163-165°C (etanol). LD5q _ 5o mg/kg.

EKSE MPEL 2

En blanding bestående av 3,46 g (o,ol5 mol) 1-(-1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aminobutan, 1,47 g (o,ol5 mol) cykloheksanon,

2g 8%'ig palladiumkarbon og 2o ml etanol blir hydrert ved romtemperatur under atmosfærisk trykk i en rysteapparatur. Etter at hydrogenopptaket er avsluttet blir katalysatoren avfiltrert. Filtratet blir tilsatt 1,6 g maleinsyre under svak oppvarming. Etter avkjoling erholder man 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-cykloheksylaminobutan-maleinat, som smelter ved 163-165°C

i krystallinsk form.

EKSEMPEL_3

5,78 g (o,o25 mol) 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aminobutan og 4 g torr aceton blir kokt i 60 ml benzen i en time.Etter inndamping av den tilbakeblivende rest (teor. vekt) blir den opplost i 60 nil metanol. Denne opplosning blir tilsatt 1 g natriumborhydrid i lopet av en time i porsjoner og hydrert under rysting. Man lot bunnfallet henstå noen timer og fortynnet det så med vann til det dobbelte av sitt volum.

Så ble blandingen ekstrahert fire ganger med 25 ml kloroform, deretter torket og klorformet avdestillert. Resten ble

opplost i 2o ml metanol og tilsatt med 2,27 g maleinsyre. Man erholder 7,2 g 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-isopropyl-aminobutan-maleinat, som smelter, omkrystallisert fra isopropanol,

ved 147 - 149°C.

EKSEMPEL 4

Oppløsningen av 9,2 g (o,o4 mol) 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aminobutan og 5,36 g (o,o4 mol) fenylaceton i loo ml benzen blir kokt i en time. Resten, som erholdes etter inndampning,

blir opplost i loo ml metanol, deretter redusert ifolge eksempel 3 med 2 g natriumborhydrid. Den erholdte base blir omsatt med 4,3 g maleinsyre. Man erholder 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-(1-fenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 152-155°C.

EKSEMPEL 5

En blanding bestående av 1,56 g (0,0068 mol) 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aminobutan, 3,7 g (o,o3 mol) isopropylbromid,

o,7 g (o,oo7 mol) natriumkarbonat, 2oo ml kaliumjodid og 15 ml etanol blir kokt ved tilbakelbp i 3o timer. Etter avdestillering av opplosningmidlet blir resten opptatt i fortynnet saltsyre og en gang utetret. Den sure fasen blir gjort alkalisk med 2o%'ig natronlut og så utrystet med eter. Den eteriske fasen blir forenet, deretter vasket og torket over magnesiumsulfat. Resten, som blir igjen etter avdestilleringen av eter, blir tilsatt o,oo67 mol maleinsyre. Man erholder 1-(1-naftyloksy)-2-hydroksy-4-isopropylaminobutan-maleinat, som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 147 - 149°C.

EKSEMPEL 6

En blanding bestående av 18,1 g (o,1 mol) 1-fenoksy-2-hydroksy-4-aminobutan, 9,8 (o,1 mol) cykloheksanon og 18o ml avs. benzen blir kokt i 1,5 timer. Etter avdestillering av benzenet blir resten opplost i 17o ml metanol og brakt til reaksjon med 2,5 g natriumborhydrid under rysting og omroring. Man lar blandingen henstå en dag, fortynner med vann til det dobbelte, ekstrahert med eter, torket og inndampes. Den tilbakeblivende base (smp. 92°C) blir omsatt med maleinsyre i etanol. Man erholdes 1-fenoksy-2-hydroksy-4-cykloheksylaminobutan-maleinat som. smelter ved llo - 112°C, som kan omkrystalliseres fra dioksan.

EKSEMPEL_7

9,o5 g (o,o5 mol) 1-fenoksy-2-hydroksy-4-aminobutan og 6,7 g

(o,o5 mol) fenylaceton, opplost i 125 ml benzen blir kokt en time. Schiffs basen som blir igjen etter avdestillering av benzenet blir opplost i 80 ml metanol og redusert med 2,5 g natriumborhydrid, som blir tilsatt i porsjoner i lopet av 1 time. Man lar blandingen henstå en dag. fortynner så med loo ml vann, ekstraherer tre ganger med hver 5o ml eter, torket og inndamper. Resten blir opplost i 5o ml etanol og omsatt med 4,45 g maleinsyre. Man erholder 1-fenoksy-2-hydroksy-4-(1-fenylpropyl-2-amino)butan-maleinat, som smelter ved 123 - 124°C.

E KSEMPEL 8

5 g 1-(2,3-diklorfenoksy)-2-hydroksy-4-amino-butan, 4 g vannfri aceton og 5o ml benzen blir kokt i en time. Etter avdestillering av benzenet og det overflodige acetonet, blir Schiffs basen, som blir igjen som rest, opplost i 5o ml metanol og redusert med o,76 g natriumborhydrid tilsatt i porsjoner. Etter behandling med vann, ekstraksjon med kloroform, torking og inndamping blir resten opplost i lo ml etanol og omsatt med 2,14 g maleinsyre. Man erholder 5,9 g 1-(2,3-diklorfenoksy)-2-hydroksy-4-isopropylaminobutan-maleinat, som etter om-krystallisasjon fra etylacetat smelter ved 127°C.

E KSEMPEL 9

En blanding av 21,1 g (0,1 mol) 1- (2-metoksy-fenoksy)-2-hydroksy-4-amino-butan, 20 g abs. aceton og 240 ml benzen oppvarmes 1 time. Blandingen inndampes og resten oppløses i 240 ml metanol og reduseres i 1 time ved tilsetning av små porsjoner av 4 g natirumborhydrid. Blandingen får stå 2 timer og fortynnes med vann til det dobbelte volum, ekstraheres med kloroform, tørkes og inndampes. Resten løses i 80 ml metanol, be-handles med 9,8 g maleinsyre. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 22,8 g 1-(2-metoksy-fenoksy)-2-hydroksy-4-isopropylamino-butan-maleinat. Smp. 125-127°C.

EKSEMPEL 10

En blanding av 4,87 g (0,025 mol) 1-(tolyloksy)-2-hydroksy-4-amino-butan, 2,45 g (0,025 mol) cykloheksanon og 25 ml benzen oppvarmes 1 time, benzenet avdestilleres og resten oppløses i 40 ml metanol, reduseres med 1 g natriumborhydrid og blandingen fortynnes etter reaksjonens slutt med vann til det dobbelte volum. Blandingen ekstraheres med kloroform, ekstrakt-et tørkes over natriumsulfat, filtreres og destilleres. Resten oppløses i 20 ml metanol, man tilsetter 2,27 g maleinsyre for å danne et maleinatsalt, og man får 5,6 g 1-(4-tolyloksy)-2-hydroksy-4-cykloheksylaminobutan-maleinat etter omkrystallisering fra etylacetat.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved? fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)

hvori R betyr en 1-naftylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 2 halogenatom-er eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe, og R"*" betyr en lavere alkyl-, lavere alkylfenyl- eller en C^- Cg cykloalkylgruppe, samt ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) reduserer en forbindelse med den generelle formel (II) hvori R har den ovenforgitte betydning og R 2 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkylfenyl eller fenyl, 3 2 3 R betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller R og R er valgt slik at R<2->CH-R<3> = R1 eller b)omsetter forbindelser av den generelle formel (III) hvori betydningen av R er den samme som ovenfor, med forbindelser av den generelle formel (IV) hvori betydningen av R"<*>" er den samme som ovenfor og X står for en utgående gruppe, eller c) omsetter forbindelser^av den generelle formel (III) med forbindelser av den generelle formel (V) 2 3 hvori betydningen av R og R er som ovenfor angitt, og samtidig eller etterfølgende reduserer, og eventuelt, hvis ønsket, omsetter de erholdte forbindelser av den generelle formel (I) til deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter eller setter dem fri for deres salter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1-(1-naftoksy)-2-hydroksy-4-cykloheksylaminobutanmal-einat fremstilles.