PL99023B1 - Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami Download PDF

Info

Publication number
PL99023B1
PL99023B1 PL1975178154A PL17815475A PL99023B1 PL 99023 B1 PL99023 B1 PL 99023B1 PL 1975178154 A PL1975178154 A PL 1975178154A PL 17815475 A PL17815475 A PL 17815475A PL 99023 B1 PL99023 B1 PL 99023B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
general formula
compounds
alkyl group
cho
Prior art date
Application number
PL1975178154A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL99023B1 publication Critical patent/PL99023B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aryloksyaminobutanoli, ich stereoizo¬ merów i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, nadajacych sie do stosowania jako sub¬ stancje czynne w preparatach leczniczych.
W zaburzeniach miarowosci rytmu serca oraz przy oslabieniu chorych na angine pectoris stosuje sie rózne /5-sympatholitica, majace te wspólna ce¬ che, ze zawieraja igrupe l-aryloksy-3-alkiloamino- propanolu-2. Przeciwskazanieim do ich stosowania jest astma, poniewaz zwiazki te skutkiem poraze¬ nia znajdujacych sie w oskrzelach /^receptorów moga powodowac ataki astmy. Prócz tego zwiazki te nie moga byc podawane przy zawalach i nie- wyrównaniach.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania substancji czynnych farmakologicznie na bazie badan mechanizmu blokowania ^-recepto¬ rów, które zachowujac, ewentualnie wzmagajac przeciwarytmiczne i inne korzystne dzialanie far¬ makologiczne, nie wywoluja wymienionych nieko¬ rzystnych dzialan ubocznych, lub wywoluja je w zmniejszonej skali.
Stwierdzono, ze mozna otrzymac substancje od¬ powiadajace tak postawionemu celowi, jesli wy¬ twarzac sie bedzie zamiast stosowanych ogólnie aryloksyaminopropanoli — aryloksyaminofoutanole.
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli o ogólnym wzorze 1, w któr rym R oznacza grupe fenylowa, chlorofenylowa al- bo naftylowa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, cylkloalkilowa o 5—7 atomach wejg- la lub fenyloalkilowa, oraz ich stereoizomerów i nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem polega na tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, fenyloalkilowa albo fenylo¬ wa i R3 oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, fenyloalkilowa, albo fenylowa lufo R2 i RV razem oznaczaja grupe, cykloalki^ Iowa o 5—7 atomach wegla, równoczesnie lulb na¬ stepnie przeprowadzajac redukcje, a nastepnie o- trzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przetwarza sie w ich nietoksyczne sole addycyjne :z kwasem, lub uwalnia z ich soli.
Grupa alkilowa R1 ma 2—4 atomów wegla i nip. jest to grupa etylowa, propylowa lub izojpropylowa.
Jesli R1 oznacza grupe cyMoalkilowa, to ma ona —7 atomów wegla jak np. grupa cykloheksylowa, cyklopentylowa lub cykloheptylowa. Jesli R1 ozna¬ cza grupe fenyloalkilowa, to moze to byc np. gru¬ pa benzylowa, fenyloetylowa lulb fenylopropylowa, R2 moze oznaczac rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, R* oznacza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla np. grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa. R3 moze równiez o- znaczac grupe fenyloalkilowa, np. benzylowa, fe- nyloetylowa i fenyloprojpylowa. R2 i R8 lacznie 99 02399 023 3 moga tworzyc razem grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla. £ Sposobem wedlug wynalazku reakcje wymiany zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 przy równoczesnej lub pózniej¬ szej redukcji prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie w alkanolach. Reakcje prowa¬ dzi sie przez wytrzasanie w obecnosci wodoru i katalizatora w temperaturze pokojowej i przy cis¬ nieniu atmosferycznymi. Jako katalizator stosuje sie pallad, platyne lub nikiel osadzone na weglu.
Nietoksyczne sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 tworzy sie w znany sposób za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych. Korzystne sa maleiniany zwiazków o ogólnym wzorze 1.
Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa Ibardzo dobrymi specyficznie nasercowymi /?- -synrpatholytica. W ramach badan farmakologicz¬ nych porównano je z trzema dobrze znanymi w farmakopei substancjami dzialajacymi blokujaco na ^-receptory. Te trzy substancje testowe to: chlorowodorek l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)- -propanolu-2, chlorowodorek propranololu, Inderal), chlorowodorek 1-izapropyloamino-3-<2-allilolksyfe- noksy)-propanolu-2 (chlorowodorek Oxprenololu, Trasicor) A 4-<2-hydroiksy-3-izopropyloaminopropo- ksy)-acetanilid (practolol, Dalzic).
Wiele zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje znakomite dzialanie. Szczegól¬ nie korzystny jest (maleinian l-(l-naftyloksyM-cy- kloheksyloaminobutanolu-2, "ponizej okreslony jako zwiazek A, którego ostra toksycznosc mierzona in vitro u myszy wynosi LD50=50 mg/kg, podczas gdy odpowieldnie wartosci dla substancji testowych wynosza: dla propranololu 37,5 mg/kgr ox,prenololu 45,5 mg/lkg i practololu 132,2 mg/kg.
W wyizolowanym wedlug Strauba sercu zaby zwiazek A wykazuje, podobnie jak i trzy substan¬ cje testowe, dzialanie ujemnie chronotropowe i u- jemnie inotropowe. Dodatnie chronotropowe i ino- tropowe dzialanie izoproterenoru nie moze zostac neutralizowane oxprenoloiem i propranolonem,. podczas gdy dzialanie zwiazku A i practololu po¬ zwala na zwalczenie tego szkodliwego dzialania.
W badaniu zab wedlug Trendelen^urga zwiazek A powoduje rozszerzenie naczyn krwionosnych wy¬ kazywane 26—28°/»-wym wzrostem , liczby kropli, podczas gdy substancje testowe nie maja wplywu na liczibe kropli.
W preparacie serca szczurzego wedlug Langen- dorfa zwiazek A powoduje, podobnie jak substan¬ cja testowa, obnizenie liczby uderzen pulsu. Do ob¬ nizenia przyspieszenia pulsu wywolanego izoprote- renolem najlepiej nadaija sie zwiazek A i propra- nolol.
Jak to wykazaly doswiadczenia z zajacami, cze¬ stotliwosc i pojemnosc oddechu nie podlegaja wplywowi zwiazku A, podobnie jak i substancji testowych.
Ze wzgledu na dzialanie wywolywane na naczy¬ nia wiencowe sztucznie oddychajacych psów z otwarta klatka piersiowa, zwiazek A jest w przy- fblizen!iu równowartosciowy z substancjami Inderal, Trasicor i Dalzic, to jest male ilosci nie wywieraja 4 dzialania, a przy duzych dawkach ukrwienie wien¬ cowe lekko opada.
Preparaty serca-pluca kotów wykonane wedlug: Starlinga nie wykazuja oslabiajacego serca dziala¬ nia zwiazku A. Arytmie wywolana u kotów za po¬ moca strofantyny usuwa sie zwiazkiem A, przy aspekcie propranolol wykazuje takie same dzia- lanie, zas Oxprenolol i Tractolol sa silniejsze.
Nalezy podkreslic, w zwalczaniu arytmii u szczu¬ rów wywolanej za pomoca akonityny zwiazek A. wykazuje dzialanie skuteczniejsze niz wszystkie trzy substancje testowe. Zaleta zwiazków wytwo- rzonych sposobem wedlug wynalazku jest to, ze sa one specyficznie nasercowe i skutkiem istotne¬ go obnizenia niepozadanych dzialan ubocznych moga byc stosowane w znacznie szerszym zakresie niz znane preparaty. Specyfika ta wynika charak- terystycznie z tego, ze poniewaz zwiazek A przy róznych badaniach arytmii wykazuje takie same,, a w licznych przypadkach i lepsze dzialanie niz., substancje testowe — zwiazki te odnosnie wywo¬ lania niepozadanego skurczu oskrzeli wywoluja znacznie slabsza reakcje, jak to wynika z poniz¬ szego doswiadczenia. Pozwala sie Wdychac swin¬ kom 0,3%-owy roztwór histaminy w postaci sprey'u. W grupie kontrolnej wywoluje to skurcze oskrzeli w czasie 112 sekund.
W przypadku zwierzat traktowanych uprzednio propranolonem, oxpranololem i practololem kurcze^ osWzeli wystepuja juz po 20—25 sekundach, po Wdychaniu spray'u histaminowego, podczas gdy ir swinek traktowanych uprzednio zwiazkiem A moz¬ na zaobserwowac skurcze oskrzeli dopiero po 78—80 sekundach.
W trakcie badan przeprowadzonych równiez na swinkach morskich w celu kontroli tych rezulta¬ tów otrzymano przy skurczach oskrzeli wywola- nyclThistamina porównywalne rezultaty, przy czyni preparaty Inderal, Trasicor i Dalzic skracaja czas; do wystapienia skurczów oskrzeli o 25—45°/*, a zwiazek A praktycznie nie ma wplywu na ten czas. ^wiazki, o wzorze 1, otrzymane 'sposobem we¬ dlug wynalazku, moga stanowic podstawe dla pre- 4S paratów leczniczych, korzystnych farmakologicznie^ nietoksycznych, wykonywanych ze stalymi i cie¬ klymi srodkami rozcienczajacymi lub nosnymk Preparaty te moga miec postac cial stalych, np- tabletek powleczonych, tabletek drazetek rozpu- 50 szczalnych w przewodzie pokarmowym, pigulek lub kapsulek, jak równiez cieczy np. zawiesin roztwo¬ rów i emulsji. Preparaty te moga zawierac równiez: inne srodki czynne farmakologicznie.
Wsród zwiazków otrzymywanych sposobem we- 55 dlug wynalazku wyrózniaja sie szczególnie z u- wagi na korzystne dzialania: l- droksy-4-cyfkloheksyloaminobutanomaleinian, 1-(1- -naftyloksy)-2-hydroksy-4-'(fenylopropylo-2)-amino- butanomaleinian, 1-i(2,3-dwuchlorofenoksy)-2-hydro- 60 ksy-4-izopropyloaminolbutanomaleinian, 1-fenoksy- -2-hydroksy-4- maleinian, 1-fenoksy-2-hydroksy-4-cykioheksyloa- minobutanomaleinian. Wynalazek wyjasniono (bli¬ zej w przykladach bez ograniczenia go do tych: « przykladów.99 023 Przyklad I. 34,6 g {0,15 mola) 3-hydroksy-4- -(l-naftyloksy)-butyioaiininy, 14,7 g (0,16 mola).cy- kloheksanomu i 400 ml bezwodnego benzenu gotuje sie w ciagu 80 minut. Nastepnie benzen oddesty- lowu'je sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza stanowiaca pozostalosc zasade Schiffa w 400 ml imetanolii Miszajac i chlodzac woda (temperatura maksymalna 40°C) dodaje sie do roztworu w cia¬ gu godziny 5,8 g borowodorku sodowego. Po trzy- godzinym odstawieniu dodaje sie do roztworu me¬ tanolowego 200 ml wody, a nastepnie czterokrotnie ekstrahuje mieszanine porcjami po 50 ml chloro¬ formem. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu rozpuszcza sie zasade stanowiaca pozostalosc w 100 ml etanolu i slabo ogrzewajac poddaje reakcji z 16 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 52,4 g 1- (1-naftyloksy) -2-hydroksy-4-cykloheksyloamino- butanomaleinlan, o temperaturze topnienia 163— -165°C (etanol) LD50 = 50 mg/kg.
„Przyklad II. Mieszanine zawierajaca 3,46 g (0,015 mola) l-(l-naftyloksy)-2-hydroksy-4-amino- butanu, 1,47 g (0,015 mola) cyklóheksanonu, 2 g 8%-wego palladu na weglu i 20 ml etanolu pod¬ daje sie uwodornieniu w aparacie mieszalnikowym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym. Po zakonczeniu przyjmowania wodoru katalizator odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie slabo ogrzewajac 1,6 g kwasu maleinowego. Po ochlodzeniu otrzymuje sie l-i(l-naftyloksy)-2-hy- droksy-4-cykloheJksyloaminobutanomaleinian o tem¬ peraturze topnienia 163—165°C w postaci krysta¬ licznej.
Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 92,4 g (0,406 mola) nitrylu kwasu 3- (l-naftyloksy)-3-hydroksymaslowego,. 500 ml 10°/o- -owego roztworu amoniaku w metanolu i 10 g ni¬ klu Raney'a uwodornia sie w autoklawie mieszad- lowym przy cisnieniu 6—7 atmosfer. Po zakoncze¬ niu przyjmowania wodoru mieszanine odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do suchej pozostalosci. Pozostalosc ekstrahu¬ je sie 1O0 ml eteru. Otrzymuje sie *8,46 g (900/0) 1-i(l-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aimiriobutanu o tem¬ peraturze topnienia 73—75°C.
Przyklad III. 5,78 g (0,025 mola) l-a-nafty- Joksy^E-hydroksy^-aminobutanu, otrzymanego jak w przykladzie I i 4 g suchego acetonu gotuje sie w ciagu 1 godziny w 60 ml benzenu. Pozostalosc po odparowaniu (teoretyczna waga) rozpuszcza sie w 60 ml metanolu. Do roztworu tego dodaje sie w porcjach w ciagu 1 godziny 1 g borowodorku sodo¬ wego i~uwodornia mieszajac. Odstawia sie nastep¬ nie mieszanine na kilka godzin i rozciencza woda do podwójnej objetosci. Mieszanine ekstrahuje sie czterokrotnie porcjami po 25 ml chloroformu na¬ stepnie suszy i oddestylowuje chloroform. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i dodaje sie 2,27 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie'7,2 g ln(l-naftyloksy - 2-hydroksy-izopropyloaminofouta- nomaleinianu, który po przekrystalizowaniu z izo- propanolu ma temperature topnienia 147—149°C.
Przyklad IV. Roztwór 9,2 g (0,04 mola) 1-(1- -naftyloksy!)-2-hydroksy-4-aminobutaiiu, otrzyma¬ nego jak w przykladzie I i 5,36 g (0,04 Jmola) fe- nyloacetonu w 100 ml benzenu gotuje sie/ w ciagu 6 1 godziny. Po odparowaniu pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a nas|gpnie redukuje 2 g borowodorku sodowego wedlug przykladu III.
Otrzymana zasade poddaje sie reakcji z 4,3 g kwa- su maleinowego. Otrzymuje sie l-(l-naftyloksy)-2- -hydroksy-4- (1-fenylopropylo-2)-aminobutanomale- inian, który po przekrystalizowaniu z etanolem ma temperature topnienia 152—155°C.
Przyklad V. Mieszanine zldzona z 184 6 (0,1 mola) l-fenoksy-2-hydroksy-4-aminobutanu, 9,8 g (0,1 mola) cyklóheksanonu i 100 ml absolutnego ben¬ zenu gotuje sie w ciagu 1,5 godziny. Po oddestylo¬ waniu benzenu pozostalosc rozpuszcza sie w 170 ml metanolu i mieszajac poddaje reakcji z 2,5 g boro- wodorku sodowego. Ostawia sie nastepnie miesza¬ nine na 1 dzien, rozciencza woda do podwójnej objetosci, ekstrahuje eterem, suszy i odparowuje.
Pozostala zasade (temperatura topnienia 92°C) pod¬ daje sie reakcji z k^wasem maleinowym w etanolu: Otrzymuje sie l-fenoksy-2-hydroksy-4-cykloheksy- loaminobutanomaleinian, o temperaturze topnienia 110—112°C, który moze byc przekrystalizowany z dioksanu.
Sulbstancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 88,6 g (0,5 mola) nitrylu kwasu 4-fenoksy-3-hydro-^ ksymaslowego uwodornia sie w 500 ml 10°/o-owego roztworu amoniaku w metanolu w obecnosci 20 g • niklu Raney'a w autoklawie mieszalnikowym pod cisnieniem 6—7 atmosfer* Po odsaczeniu i odparo- waniu otrzymuje sie 85 g i(94*/o) 1 -fenoksy-2-hy- droksy-4-aminobutanu w postaci lepkiego oleju.
Produkt stojac utwardza sie powoli i moze byc stosowany bezposrednio dalej.
Przyklad VI. 9,05 g (0,05 moja) i l-fenoksy-2- -hydrdksy-4-aminobutanu, otrzymanego jak w przykladzie V i 6,7 g »(0,05 mola) fenyloacetonu roz¬ puszcza sie w 125 ml benzenu i gotuje w ciagu 1 godziny. Zasade Schiffa, stanowiaca pozostalosc po oddestylowaniu benzenu, rozpuszcza sie w 80 ml 40 metanolu i redukuje 2,5 g borowodorku sodu, do¬ dawanego porcjami w ciagu 1 godziny. Mieszanine odstawia sie na 1 dzien, rozciencza 100 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 45 50 ml etanolu i poddaje reakcji z 4,45 g kwasu N maleinowego. Otrzymuje sie l-fenoksy-2^hydroksy- -4-butanomaleinian o tem¬ peraturze topnienia 123—1I24^C.
Przyklad VII. 5 g l^&Jdwuchlorofenoksy)- 50' -2-hydroksy-4-aminobutanu, 4 g bezwodnego ace¬ tonu i 50 ml benzenu gotuje sie w ciagu 1 godziny.
Po oddestylowaniu benzenu i nadmiaru acetonu " zasade Schiffa, stanowiaca pozostalosc, rozpuszcza sie w 50 ml metanblu i redukuje za pomoca do- 55 dawanego porcjami 0,76 g borowodorku sodowego.
Po dodaniu wody, ekstrakcji za pomoca chlorofor¬ mu, suszeniu i odparowaniu rozpuszcza sie pozo¬ stalosc w 10 ml etanolu i poddaje reakcji z 2;14 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 5,9 g 4-(2,3- 60 -dwuchiorofenoksy) - 2 - hydroksy-4-izopropyioami- nobutanamaleinian, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu ma temperature topnienia 127°C.
Sulbstancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: 42,7 g (0,174 mola) l-i(2,5-dwuchlorofenolksy)-2-hy- 65 droksy-3-cyjanopropanu uwodornia sie w 200 ml /.99 023 °/o-wego roztworu amoniaku w metanolu w obec¬ nosci niklu Raney'a» pod cisnieniem 5 atmosfer. Po odsaczeniu i odparowaniu pozostalosc (prawie ilos¬ ciowa wytdajnosc) krzepnie. Przekrystalizowany z octanu etylu l-(2,3-dwuehlorofenoksy)-2-hydroksy- -4-aminobutan ma temperature topnienia 102— —a04°C.
Do dalszej przeróbki mozna stosowac równiez produkt w stanie surowym.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych aryloksyamino- ibutanoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa, chlorofenylowa albo naftylowa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, cyMoalkilowa o 5—7 atomach wegla lub fenyloal- kilowa oraz ich stereoizomerów i nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze 15 8 zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których R ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku rozpuszczalnika organicznego ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w których R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, fe- nyloalkilowa albo fenylowa i R3 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, fenyloalkilowa al¬ bo fenylowa, lub R2 i R3 razem oznaczaja grupe cyfcloalkilowa o 5—7 atomach wegla, równoczesnie lub nastepnie przeprowadzajac redukcje, a nastep¬ nie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przetwarza sie w ich nietoksyczne sole ad¬ dycyjne z kwasem, lub uwalnia z ich soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przez wytrzasanie w obec¬ nosci wodoru i katalizatora.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie alkanole, a jako katalizator pallad osadzony na weglu. R-0-CHo-CH-ChL-CI-L-NH-R z i 11 OH WZÓR 1 R-0-CHo-CH-CHo-CHo-NHo 2 | 2 2 2 OH WZÓR 2 R' R 3/ C = 0 WZÓR 3 LZG Z-3 w Pab. zam. 8©3-78 maki. 185+feO egz Cena 45 zl
PL1975178154A 1974-02-20 1975-02-19 Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami PL99023B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI1449A HU169464B (pl) 1974-02-20 1974-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL99023B1 true PL99023B1 (pl) 1978-06-30

Family

ID=10994508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975193962A PL99025B1 (pl) 1974-02-20 1975-02-19 Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami
PL1975178154A PL99023B1 (pl) 1974-02-20 1975-02-19 Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975193962A PL99025B1 (pl) 1974-02-20 1975-02-19 Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5929063B2 (pl)
AT (1) AT339281B (pl)
BE (1) BE825745A (pl)
BG (2) BG26367A4 (pl)
CA (1) CA1074338A (pl)
CH (1) CH619684A5 (pl)
CS (1) CS199578B2 (pl)
DD (1) DD119414A5 (pl)
DE (1) DE2506355C2 (pl)
DK (1) DK141935B (pl)
ES (2) ES434784A1 (pl)
FI (1) FI61304C (pl)
FR (1) FR2261001B1 (pl)
GB (1) GB1457086A (pl)
HU (1) HU169464B (pl)
IL (1) IL46634A (pl)
NL (1) NL182698C (pl)
NO (1) NO141754C (pl)
PL (2) PL99025B1 (pl)
SE (1) SE433935B (pl)
SU (1) SU1025327A3 (pl)
YU (2) YU36916B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48309A (en) * 1974-10-25 1980-01-31 Robins Co Inc A H 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharmaceutical compositions containing them
EP0097000B1 (en) * 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH &amp; Co KG Amine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
DE1957706C3 (de) * 1968-11-18 1978-06-29 Pfizer Corp., Colon (Panama) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
AT305245B (de) * 1969-09-24 1973-02-12 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen und von deren Säureadditionssalzen

Also Published As

Publication number Publication date
CS199578B2 (en) 1980-07-31
GB1457086A (en) 1976-12-01
DK141935C (pl) 1980-12-08
ES453326A1 (es) 1977-11-16
DE2506355A1 (de) 1975-08-21
IL46634A (en) 1979-01-31
BG26366A3 (pl) 1979-03-15
NL182698C (nl) 1988-05-02
YU37116B (en) 1984-08-31
DE2506355C2 (de) 1983-10-06
SE7501801L (pl) 1975-08-21
FI61304B (fi) 1982-03-31
NO750566L (pl) 1975-08-21
FI750443A (pl) 1975-08-21
NL7501951A (nl) 1975-08-22
FR2261001B1 (pl) 1978-07-21
FR2261001A1 (pl) 1975-09-12
JPS50117728A (pl) 1975-09-16
IL46634A0 (en) 1975-04-25
YU167681A (en) 1983-04-27
ATA114075A (de) 1977-02-15
DD119414A5 (pl) 1976-04-20
BE825745A (fr) 1975-06-16
BG26367A4 (pl) 1979-03-15
SE433935B (sv) 1984-06-25
JPS5929063B2 (ja) 1984-07-18
DK60875A (pl) 1975-10-20
FI61304C (fi) 1982-07-12
PL99025B1 (pl) 1978-06-30
CH619684A5 (en) 1980-10-15
YU37375A (en) 1982-06-18
HU169464B (pl) 1976-11-28
CA1074338A (en) 1980-03-25
ES434784A1 (es) 1977-03-16
NO141754B (no) 1980-01-28
YU36916B (en) 1984-08-31
SU1025327A3 (ru) 1983-06-23
AT339281B (de) 1977-10-10
DK141935B (da) 1980-07-21
NO141754C (no) 1980-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU613984B2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
FI66000B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
IL31246A (en) Phenylethananolamine compounds, their preparations and veterinary medicinal products containing them
PL117155B1 (en) Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola
EP0140243A2 (de) Phenoxypropanolamine
EP0094595B1 (de) Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate
US3205136A (en) Antidepressant phenyloxyalkylamines
PL107628B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych o-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu
HRP20020517A2 (en) Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds
US3701808A (en) Phenylethanolamines
PL99023B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami
NO150734B (no) Fremgangsmaate ved produksjon av olje eller gass gjennom en broenn som strekker seg gjennom en olje- eller gassholdig formasjon
CH649547A5 (de) 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, sowie pharmazeutische mittel die solche derivate enthalten.
DE2424742C3 (de) Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2166359A1 (de) Bis- eckige klammer auf (4-acylamidophenoxy)-alkyl eckige klammer zu -aether und ein verfahren zu ihrer herstellung
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
HRP970081A2 (en) Substituted thiophenylalkenylcarbonylguanidides, method for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicament containing them
US4992459A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0260814B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
JPS6320426B2 (pl)
US3988454A (en) Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US3884954A (en) 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo{8 a,d{9 cyclooctenes
DD153682A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine