Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aryloksyaminobutanoli, ich stereoizo¬ merów i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, nadajacych sie do stosowania jako sub¬ stancje czynne w preparatach leczniczych. W zaburzeniach miarowosci rytmu serca oraz przy oslabieniu chorych na angine pectoris stosuje sie rózne /5-sympatholitica, majace te wspólna ce¬ che, ze zawieraja igrupe l-aryloksy-3-alkiloamino- propanolu-2. Przeciwskazanieim do ich stosowania jest astma, poniewaz zwiazki te skutkiem poraze¬ nia znajdujacych sie w oskrzelach /^receptorów moga powodowac ataki astmy. Prócz tego zwiazki te nie moga byc podawane przy zawalach i nie- wyrównaniach. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania substancji czynnych farmakologicznie na bazie badan mechanizmu blokowania ^-recepto¬ rów, które zachowujac, ewentualnie wzmagajac przeciwarytmiczne i inne korzystne dzialanie far¬ makologiczne, nie wywoluja wymienionych nieko¬ rzystnych dzialan ubocznych, lub wywoluja je w zmniejszonej skali. Stwierdzono, ze mozna otrzymac substancje od¬ powiadajace tak postawionemu celowi, jesli wy¬ twarzac sie bedzie zamiast stosowanych ogólnie aryloksyaminopropanoli — aryloksyaminofoutanole. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli o ogólnym wzorze 1, w któr rym R oznacza grupe fenylowa, chlorofenylowa al- bo naftylowa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, cylkloalkilowa o 5—7 atomach wejg- la lub fenyloalkilowa, oraz ich stereoizomerów i nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem polega na tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, fenyloalkilowa albo fenylo¬ wa i R3 oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, fenyloalkilowa, albo fenylowa lufo R2 i RV razem oznaczaja grupe, cykloalki^ Iowa o 5—7 atomach wegla, równoczesnie lulb na¬ stepnie przeprowadzajac redukcje, a nastepnie o- trzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przetwarza sie w ich nietoksyczne sole addycyjne :z kwasem, lub uwalnia z ich soli. Grupa alkilowa R1 ma 2—4 atomów wegla i nip. jest to grupa etylowa, propylowa lub izojpropylowa. Jesli R1 oznacza grupe cyMoalkilowa, to ma ona —7 atomów wegla jak np. grupa cykloheksylowa, cyklopentylowa lub cykloheptylowa. Jesli R1 ozna¬ cza grupe fenyloalkilowa, to moze to byc np. gru¬ pa benzylowa, fenyloetylowa lulb fenylopropylowa, R2 moze oznaczac rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, R* oznacza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla np. grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa. R3 moze równiez o- znaczac grupe fenyloalkilowa, np. benzylowa, fe- nyloetylowa i fenyloprojpylowa. R2 i R8 lacznie 99 02399 023 3 moga tworzyc razem grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla. £ Sposobem wedlug wynalazku reakcje wymiany zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 przy równoczesnej lub pózniej¬ szej redukcji prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie w alkanolach. Reakcje prowa¬ dzi sie przez wytrzasanie w obecnosci wodoru i katalizatora w temperaturze pokojowej i przy cis¬ nieniu atmosferycznymi. Jako katalizator stosuje sie pallad, platyne lub nikiel osadzone na weglu. Nietoksyczne sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 tworzy sie w znany sposób za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych. Korzystne sa maleiniany zwiazków o ogólnym wzorze 1. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa Ibardzo dobrymi specyficznie nasercowymi /?- -synrpatholytica. W ramach badan farmakologicz¬ nych porównano je z trzema dobrze znanymi w farmakopei substancjami dzialajacymi blokujaco na ^-receptory. Te trzy substancje testowe to: chlorowodorek l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)- -propanolu-2, chlorowodorek propranololu, Inderal), chlorowodorek 1-izapropyloamino-3-<2-allilolksyfe- noksy)-propanolu-2 (chlorowodorek Oxprenololu, Trasicor) A 4-<2-hydroiksy-3-izopropyloaminopropo- ksy)-acetanilid (practolol, Dalzic). Wiele zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje znakomite dzialanie. Szczegól¬ nie korzystny jest (maleinian l-(l-naftyloksyM-cy- kloheksyloaminobutanolu-2, "ponizej okreslony jako zwiazek A, którego ostra toksycznosc mierzona in vitro u myszy wynosi LD50=50 mg/kg, podczas gdy odpowieldnie wartosci dla substancji testowych wynosza: dla propranololu 37,5 mg/kgr ox,prenololu 45,5 mg/lkg i practololu 132,2 mg/kg. W wyizolowanym wedlug Strauba sercu zaby zwiazek A wykazuje, podobnie jak i trzy substan¬ cje testowe, dzialanie ujemnie chronotropowe i u- jemnie inotropowe. Dodatnie chronotropowe i ino- tropowe dzialanie izoproterenoru nie moze zostac neutralizowane oxprenoloiem i propranolonem,. podczas gdy dzialanie zwiazku A i practololu po¬ zwala na zwalczenie tego szkodliwego dzialania. W badaniu zab wedlug Trendelen^urga zwiazek A powoduje rozszerzenie naczyn krwionosnych wy¬ kazywane 26—28°/»-wym wzrostem , liczby kropli, podczas gdy substancje testowe nie maja wplywu na liczibe kropli. W preparacie serca szczurzego wedlug Langen- dorfa zwiazek A powoduje, podobnie jak substan¬ cja testowa, obnizenie liczby uderzen pulsu. Do ob¬ nizenia przyspieszenia pulsu wywolanego izoprote- renolem najlepiej nadaija sie zwiazek A i propra- nolol. Jak to wykazaly doswiadczenia z zajacami, cze¬ stotliwosc i pojemnosc oddechu nie podlegaja wplywowi zwiazku A, podobnie jak i substancji testowych. Ze wzgledu na dzialanie wywolywane na naczy¬ nia wiencowe sztucznie oddychajacych psów z otwarta klatka piersiowa, zwiazek A jest w przy- fblizen!iu równowartosciowy z substancjami Inderal, Trasicor i Dalzic, to jest male ilosci nie wywieraja 4 dzialania, a przy duzych dawkach ukrwienie wien¬ cowe lekko opada. Preparaty serca-pluca kotów wykonane wedlug: Starlinga nie wykazuja oslabiajacego serca dziala¬ nia zwiazku A. Arytmie wywolana u kotów za po¬ moca strofantyny usuwa sie zwiazkiem A, przy aspekcie propranolol wykazuje takie same dzia- lanie, zas Oxprenolol i Tractolol sa silniejsze. Nalezy podkreslic, w zwalczaniu arytmii u szczu¬ rów wywolanej za pomoca akonityny zwiazek A. wykazuje dzialanie skuteczniejsze niz wszystkie trzy substancje testowe. Zaleta zwiazków wytwo- rzonych sposobem wedlug wynalazku jest to, ze sa one specyficznie nasercowe i skutkiem istotne¬ go obnizenia niepozadanych dzialan ubocznych moga byc stosowane w znacznie szerszym zakresie niz znane preparaty. Specyfika ta wynika charak- terystycznie z tego, ze poniewaz zwiazek A przy róznych badaniach arytmii wykazuje takie same,, a w licznych przypadkach i lepsze dzialanie niz., substancje testowe — zwiazki te odnosnie wywo¬ lania niepozadanego skurczu oskrzeli wywoluja znacznie slabsza reakcje, jak to wynika z poniz¬ szego doswiadczenia. Pozwala sie Wdychac swin¬ kom 0,3%-owy roztwór histaminy w postaci sprey'u. W grupie kontrolnej wywoluje to skurcze oskrzeli w czasie 112 sekund. W przypadku zwierzat traktowanych uprzednio propranolonem, oxpranololem i practololem kurcze^ osWzeli wystepuja juz po 20—25 sekundach, po Wdychaniu spray'u histaminowego, podczas gdy ir swinek traktowanych uprzednio zwiazkiem A moz¬ na zaobserwowac skurcze oskrzeli dopiero po 78—80 sekundach. W trakcie badan przeprowadzonych równiez na swinkach morskich w celu kontroli tych rezulta¬ tów otrzymano przy skurczach oskrzeli wywola- nyclThistamina porównywalne rezultaty, przy czyni preparaty Inderal, Trasicor i Dalzic skracaja czas; do wystapienia skurczów oskrzeli o 25—45°/*, a zwiazek A praktycznie nie ma wplywu na ten czas. ^wiazki, o wzorze 1, otrzymane 'sposobem we¬ dlug wynalazku, moga stanowic podstawe dla pre- 4S paratów leczniczych, korzystnych farmakologicznie^ nietoksycznych, wykonywanych ze stalymi i cie¬ klymi srodkami rozcienczajacymi lub nosnymk Preparaty te moga miec postac cial stalych, np- tabletek powleczonych, tabletek drazetek rozpu- 50 szczalnych w przewodzie pokarmowym, pigulek lub kapsulek, jak równiez cieczy np. zawiesin roztwo¬ rów i emulsji. Preparaty te moga zawierac równiez: inne srodki czynne farmakologicznie. Wsród zwiazków otrzymywanych sposobem we- 55 dlug wynalazku wyrózniaja sie szczególnie z u- wagi na korzystne dzialania: l- droksy-4-cyfkloheksyloaminobutanomaleinian, 1-(1- -naftyloksy)-2-hydroksy-4-'(fenylopropylo-2)-amino- butanomaleinian, 1-i(2,3-dwuchlorofenoksy)-2-hydro- 60 ksy-4-izopropyloaminolbutanomaleinian, 1-fenoksy- -2-hydroksy-4- maleinian, 1-fenoksy-2-hydroksy-4-cykioheksyloa- minobutanomaleinian. Wynalazek wyjasniono (bli¬ zej w przykladach bez ograniczenia go do tych: « przykladów.99 023 Przyklad I. 34,6 g {0,15 mola) 3-hydroksy-4- -(l-naftyloksy)-butyioaiininy, 14,7 g (0,16 mola).cy- kloheksanomu i 400 ml bezwodnego benzenu gotuje sie w ciagu 80 minut. Nastepnie benzen oddesty- lowu'je sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza stanowiaca pozostalosc zasade Schiffa w 400 ml imetanolii Miszajac i chlodzac woda (temperatura maksymalna 40°C) dodaje sie do roztworu w cia¬ gu godziny 5,8 g borowodorku sodowego. Po trzy- godzinym odstawieniu dodaje sie do roztworu me¬ tanolowego 200 ml wody, a nastepnie czterokrotnie ekstrahuje mieszanine porcjami po 50 ml chloro¬ formem. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu rozpuszcza sie zasade stanowiaca pozostalosc w 100 ml etanolu i slabo ogrzewajac poddaje reakcji z 16 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 52,4 g 1- (1-naftyloksy) -2-hydroksy-4-cykloheksyloamino- butanomaleinlan, o temperaturze topnienia 163— -165°C (etanol) LD50 = 50 mg/kg. „Przyklad II. Mieszanine zawierajaca 3,46 g (0,015 mola) l-(l-naftyloksy)-2-hydroksy-4-amino- butanu, 1,47 g (0,015 mola) cyklóheksanonu, 2 g 8%-wego palladu na weglu i 20 ml etanolu pod¬ daje sie uwodornieniu w aparacie mieszalnikowym w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym. Po zakonczeniu przyjmowania wodoru katalizator odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie slabo ogrzewajac 1,6 g kwasu maleinowego. Po ochlodzeniu otrzymuje sie l-i(l-naftyloksy)-2-hy- droksy-4-cykloheJksyloaminobutanomaleinian o tem¬ peraturze topnienia 163—165°C w postaci krysta¬ licznej. Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 92,4 g (0,406 mola) nitrylu kwasu 3- (l-naftyloksy)-3-hydroksymaslowego,. 500 ml 10°/o- -owego roztworu amoniaku w metanolu i 10 g ni¬ klu Raney'a uwodornia sie w autoklawie mieszad- lowym przy cisnieniu 6—7 atmosfer. Po zakoncze¬ niu przyjmowania wodoru mieszanine odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do suchej pozostalosci. Pozostalosc ekstrahu¬ je sie 1O0 ml eteru. Otrzymuje sie *8,46 g (900/0) 1-i(l-naftyloksy)-2-hydroksy-4-aimiriobutanu o tem¬ peraturze topnienia 73—75°C. Przyklad III. 5,78 g (0,025 mola) l-a-nafty- Joksy^E-hydroksy^-aminobutanu, otrzymanego jak w przykladzie I i 4 g suchego acetonu gotuje sie w ciagu 1 godziny w 60 ml benzenu. Pozostalosc po odparowaniu (teoretyczna waga) rozpuszcza sie w 60 ml metanolu. Do roztworu tego dodaje sie w porcjach w ciagu 1 godziny 1 g borowodorku sodo¬ wego i~uwodornia mieszajac. Odstawia sie nastep¬ nie mieszanine na kilka godzin i rozciencza woda do podwójnej objetosci. Mieszanine ekstrahuje sie czterokrotnie porcjami po 25 ml chloroformu na¬ stepnie suszy i oddestylowuje chloroform. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i dodaje sie 2,27 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie'7,2 g ln(l-naftyloksy - 2-hydroksy-izopropyloaminofouta- nomaleinianu, który po przekrystalizowaniu z izo- propanolu ma temperature topnienia 147—149°C. Przyklad IV. Roztwór 9,2 g (0,04 mola) 1-(1- -naftyloksy!)-2-hydroksy-4-aminobutaiiu, otrzyma¬ nego jak w przykladzie I i 5,36 g (0,04 Jmola) fe- nyloacetonu w 100 ml benzenu gotuje sie/ w ciagu 6 1 godziny. Po odparowaniu pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a nas|gpnie redukuje 2 g borowodorku sodowego wedlug przykladu III. Otrzymana zasade poddaje sie reakcji z 4,3 g kwa- su maleinowego. Otrzymuje sie l-(l-naftyloksy)-2- -hydroksy-4- (1-fenylopropylo-2)-aminobutanomale- inian, który po przekrystalizowaniu z etanolem ma temperature topnienia 152—155°C. Przyklad V. Mieszanine zldzona z 184 6 (0,1 mola) l-fenoksy-2-hydroksy-4-aminobutanu, 9,8 g (0,1 mola) cyklóheksanonu i 100 ml absolutnego ben¬ zenu gotuje sie w ciagu 1,5 godziny. Po oddestylo¬ waniu benzenu pozostalosc rozpuszcza sie w 170 ml metanolu i mieszajac poddaje reakcji z 2,5 g boro- wodorku sodowego. Ostawia sie nastepnie miesza¬ nine na 1 dzien, rozciencza woda do podwójnej objetosci, ekstrahuje eterem, suszy i odparowuje. Pozostala zasade (temperatura topnienia 92°C) pod¬ daje sie reakcji z k^wasem maleinowym w etanolu: Otrzymuje sie l-fenoksy-2-hydroksy-4-cykloheksy- loaminobutanomaleinian, o temperaturze topnienia 110—112°C, który moze byc przekrystalizowany z dioksanu. Sulbstancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: 88,6 g (0,5 mola) nitrylu kwasu 4-fenoksy-3-hydro-^ ksymaslowego uwodornia sie w 500 ml 10°/o-owego roztworu amoniaku w metanolu w obecnosci 20 g • niklu Raney'a w autoklawie mieszalnikowym pod cisnieniem 6—7 atmosfer* Po odsaczeniu i odparo- waniu otrzymuje sie 85 g i(94*/o) 1 -fenoksy-2-hy- droksy-4-aminobutanu w postaci lepkiego oleju. Produkt stojac utwardza sie powoli i moze byc stosowany bezposrednio dalej. Przyklad VI. 9,05 g (0,05 moja) i l-fenoksy-2- -hydrdksy-4-aminobutanu, otrzymanego jak w przykladzie V i 6,7 g »(0,05 mola) fenyloacetonu roz¬ puszcza sie w 125 ml benzenu i gotuje w ciagu 1 godziny. Zasade Schiffa, stanowiaca pozostalosc po oddestylowaniu benzenu, rozpuszcza sie w 80 ml 40 metanolu i redukuje 2,5 g borowodorku sodu, do¬ dawanego porcjami w ciagu 1 godziny. Mieszanine odstawia sie na 1 dzien, rozciencza 100 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 45 50 ml etanolu i poddaje reakcji z 4,45 g kwasu N maleinowego. Otrzymuje sie l-fenoksy-2^hydroksy- -4-butanomaleinian o tem¬ peraturze topnienia 123—1I24^C. Przyklad VII. 5 g l^&Jdwuchlorofenoksy)- 50' -2-hydroksy-4-aminobutanu, 4 g bezwodnego ace¬ tonu i 50 ml benzenu gotuje sie w ciagu 1 godziny. Po oddestylowaniu benzenu i nadmiaru acetonu " zasade Schiffa, stanowiaca pozostalosc, rozpuszcza sie w 50 ml metanblu i redukuje za pomoca do- 55 dawanego porcjami 0,76 g borowodorku sodowego. Po dodaniu wody, ekstrakcji za pomoca chlorofor¬ mu, suszeniu i odparowaniu rozpuszcza sie pozo¬ stalosc w 10 ml etanolu i poddaje reakcji z 2;14 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 5,9 g 4-(2,3- 60 -dwuchiorofenoksy) - 2 - hydroksy-4-izopropyioami- nobutanamaleinian, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu ma temperature topnienia 127°C. Sulbstancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: 42,7 g (0,174 mola) l-i(2,5-dwuchlorofenolksy)-2-hy- 65 droksy-3-cyjanopropanu uwodornia sie w 200 ml /.99 023 °/o-wego roztworu amoniaku w metanolu w obec¬ nosci niklu Raney'a» pod cisnieniem 5 atmosfer. Po odsaczeniu i odparowaniu pozostalosc (prawie ilos¬ ciowa wytdajnosc) krzepnie. Przekrystalizowany z octanu etylu l-(2,3-dwuehlorofenoksy)-2-hydroksy- -4-aminobutan ma temperature topnienia 102— —a04°C. Do dalszej przeróbki mozna stosowac równiez produkt w stanie surowym. PL PL PL PL PL PL