DK141935B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141935B
DK141935B DK60875AA DK60875A DK141935B DK 141935 B DK141935 B DK 141935B DK 60875A A DK60875A A DK 60875AA DK 60875 A DK60875 A DK 60875A DK 141935 B DK141935 B DK 141935B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
general formula
hydroxy
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK60875AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK60875A (da
DK141935C (da
Inventor
Kalman Harsanyi
Dezsoe Korbonits
Jozsef Szegi
Erzsebet Molnar
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK60875A publication Critical patent/DK60875A/da
Publication of DK141935B publication Critical patent/DK141935B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141935C publication Critical patent/DK141935C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

C§) (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141935 DANMARK (61) ,nt Cl 3 c 07 c 93/06 §(21) Ansøgning nr. 608/75 (22) Indleveret den 19· f*Ob · 1975 (23) Løbedag 19· fe*5· 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 21 « jul · 1 9θ0
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
20. feb. 197^, Cl 1449, HU
(71) CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., To u. 1-5, Buda= pest IV, HU.
(72) Opfinder: Kalman Hårsanyl, Cirmos utca 4, Budapest XI, HU: Dezsoe Kor= bonits, Verhalom u. 27/a, Budapest II, HU: Erzsebet Molnar, Cservenka utca 58, Budapest XV, HU: Jozsef Szegi, Szondi utca T9, Budapest VI, HU. “ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aryloxyaminobutanoler af den i kravets indledning angivne art, eller deres stereoisomere eller ikke-toksiske syreadditionssalte deraf.
Til behandling af hjerterytmeforstyrrelser samt svækning på grund af besværligheder ved angina pectoris anvendes forskellige β-sympatolytika, for hvilke det er fælles, at de indeholder en l-aryloxy-3-alkylamino-propan-2-ol-molekylgruppe. Astma er en kontraindikation for deres anvendelse, da de nævnte forbindelser ved lamning af β-receptorerne, der befinder sig i bronkierne, kan udløse astmaanfald, rå grund af deres hjertes vaskkende virkning kan disse forbindelser endvidere ikke indgives ved dekompen- 141935 2 sation og infarkt.
Det var målet for den foreliggende opfindelse inden for området af de foretagne undersøgelser for β-receptor-blokeringen at fremstille farmaceutisk virksomme stoffer, ved hvilke under bibeholdelse af henholdsvis stigning af de antiarytmiske og de øvrige fordelagtige farmaceutiske virkninger de ovenfor nævnte uønskede bivirkninger ikke eller kun i formindsket grad optræder.
Det har vist sig, at stoffer, der opfylder den ovennævnte målsætning, kan fremstilles, når man i stedet for de almindeligvis anvendte aryloxyaminopropanoler fremstiller aryloxyaminobutanoler.
Opfindelsen angår følgelig en analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler med den almene formel R-O-CH^-CH-Ci^-CE^-NH-R1 (I)
OH
i hvilken R betyder en eventuelt med 1-4 halogenatomer, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, amino eller nitro substitueret phenylgruppe eller en naphthylgruppe, Rx betyder alkyl med 1-7 carbonatomer, cycloalkyl med 5-9 carbonatomer eller en phenyl-alkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, eller deres stereoisomere eller deres ikke-toksiske syreadditionssalte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) forbindelser med den almene formel R2
X
R-0-CH_-CH-CH„-CH„-N=C (II) Δ , Δ Δ \ 3
OH R
2 i hvilken betydningen af R er den samme som ovenfor, og R og 3 2 ' 3 R har sådanne betydninger, at gruppen R -CH-R er en gruppe R"*· med den ovenfor angivne betydning, reduceres eller b) forbindelser med den almene formel r-o-ch2-ch-ch2-ch2-nh2 (III)
OH
i hvilken betydningen af R er den samme som ovenfor, bringes til reaktion med forbindelser med den almene formel X-R1 (IV) 3 U1935 i hvilken har den ovenfor nævnte betydning, og X betyder en udtrædende gruppe, eller c) forbindelser med den almene formel (III) omsættes med forbin-delser med den almene formel R2 \ C = 0 (V) r3/ 2 3 i hvilken betydningen R og R er den samme som ovenfor, og samtidig eller senere reduceres, og de dannede forbindelser med den almene formel (I) om ønsket opspaltes i deres stereoisomere og/el-ler omsættes til deres ikke-toksiske syreadditionssalte eller frigøres fra deres salte.
Alkylgruppen R1 kan f.eks. være methyl, ethyl, propyl eller isopropyl. Betyder R"*" en cycloalkylgruppe, er eksempler cyclo-hexyl, cyclopentyl eller cycloheptyl. Betyder R^ en aralkylgruppe, kan den f.eks. være benzyl, phenethyl eller phenylpropyl. x betyder en udtrædende gruppe, der fortrinsvis kan alkyleres. Således kan X f.eks. betyde halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller sulfat, phosphat eller en alkylarylsulfonatgruppe, f.eks. tosylat eller mesylat.
Ved udførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevarianten a) reduceres forbindelserne med den almene formel (II) med nascerende hydrogen eller med metalborhydrider, f.eks. kalium-, calcium- eller fortrinsvis imidlertid natriumbor-hydrid. En yderligere mulighed består i den katalytiske hydrogenering, hvorved der som katalysator fortrinsvis anvendes palladium eller nikkel. Reduktionen kan foretages i et vandigt medium, men også i et organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding. Som organiske opløsningsmidler anvendes fortrinsvis alkanoler med 1-3 carbonatomer. Udgangsforbindelserne med den almene formel ¢1) fremstilles ved, at forbindelser med den almene formel (V) kondenseres med forbindelser med den almene formel (III). Kondensationsreaktionen foretages enten ved opløsningsmiddelfri opvarmning eller ved kogning i et organisk opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt i benzen eller toluen, hvorved man kan arbejde i nærværelse eller fraværelse af et vandfraspaltende middel. Som vand-fraspaltende middel kan f.eks. anvendes kaliumcarbonat. Dannelsen af 141935 4 de Schiffsche baser kan fremmes ved tilsætning af katalytiske mængder aminsalte, f.eks. hydrochlorider.
Når man arbejder efter varianten b) for den her omhandlede fremgangsmåde foretages kondensationen af forbindelserne med den almene formel (III) med forbindelserne med den almene formel (IV) ved kogning i et organiske opløsningsmiddel, fortrinsvis i en alkohol, eller i dimethylformamid, hvorved man hensigtsmæssigt anvender et stof, der binder det udtrædende molekyle. Når det drejer sig om hydrogenhalogenidsyrer, kan dette stof f.eks. være basisk, fortrinsvis et alkalimetalcarbonat, såsom kalium- eller natriumcar-bonat eller natriumhydrogencarbonat.
Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen efter fremgangsmådevarianten c) foretages omsætningen af forbindelserne med den almene formel (III) med forbindelserne med denalmene formel (V) ved samtidig eller efterfølgende reduktion i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i alkanoler. Reduktionen gennemføres ved rystning i nærværelse af hydrogen og en katalysator ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk. Som katalysator anvendes palladiumkul, platin eller nikkel. De til fremgangsmådevarianterne b) og c) som udgangsstoffer nødvendige forbindelser med den almene formel (III) fremstilles ved reduktion af forbindelser med den almene formel R-0-CH2-CH-CH2-C5N (VI)
OH
Denne reduktion gennemføres som katalytisk hydrogenering eller med metalhydrider, hvorved man arbejder i et opløsningsmiddelmedium. Reduceres der katalytisk, anvender man som opløsningsmiddel fortrinsvis alkanoler, som katalysator platin eller fortrinsvis Raney--nikkel, og man reducerer ved et tryk på 5-8 atmosfærer.
De ikke-toksiske salte af forbindelserne med den almene formel (I) dannes på kendt måde ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer. Maleinaterne af forbindelserne med den almene formel (I) foretrækkes.
De her omhandlede forbindelser er glimrende, hjertespecifikke β-sympatolytika. De er blevet sammenlignet inden for rammerne af farmakologiske undersøgelser med tre inden for farmacien godt kendte og alment anvendte stoffer, der virker blokerende på (3-recep-torerne. Disse tre referencestoffer var l-isopropylamino-3-(l-naph-thyloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid, ("Propranolol", "Inderal" , 1-iso- 141935 5 propylamino-3-(2-allyloxy-phenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid ("Ox-prenolol”, "Trasicor" ®) og 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--acetanilid ("Practolol", "Dalzic").
Mange af de her omhandlede forbindelser udviser en overordentlig god virkning. Man kan især fremhæve 1-(1-naphthyloxy)--4-cyclohexylamino-butan-2-ol-maleinat - i det følgende forbindelse "A" - hvis akutte toksicitet, målt i.v. på mus, ligger ved LD50 = 50 mg/kg, mens de tilsvarende værdier for "Propranolol" andrager 37,5 mg/kg, for iQxprenolol" andrager 45,5 mg/kg og for "Practolol" andrager 132,5 mg/kg.
Hos ifølge Straub isolerede frøhjerter viser forbindelsen "A" ligesom de tre referencestoffer en negativ chronotrop og negativ inotrop virkning. Den positive chronotrope og inotrope virkning af “isoproterenol* kan ikke neutraliseres af t)xprenolol" og "Propranolol", mens forbindelsen "A" og "Practolol" formår at afværge denne skadelige virkning.
I et frøforsøg ifølge Trendellenburg bevirker forbindelsen "A" en udvidelse af blodkarrene, hvilket viser sig i et forøgelse af dråbetallet på 20-28%, mens referencestofferne ikke har nogen indvirkning på dråbeantallet.
På rottehj ertepræparater ifølge Langendorff sænkes pulstallet af forbindelsen "A" ligesom af referencestofferne.
Til sænkning af den af "Isoproterenol" fremkaldte pulsforøgelse viste forbindelsen "A" og "Propranolol" sig som bedst egnede.
Ved forsøg med hare er det blevet fastslået, at åndefrekvensen og åndevolumenet ikke påvirkes af forbindelsen "A" ligesom ved referencestofferne.
Hvad angår den virkning, der udøves på coronarkredsløbet hos hunde med kunstig ånding med åbnet brystkasse, har forbindelsen "A" omtrent samme virkning som forbindelserne "Inderal®1, "Trasicor^* og "Dalzic", dvs. at små mængder ikke udøver nogen virkning, mens coro-nargennemblødningen falder let ved store doser.
På ifølge Starling fremstillede hjerte-lunge-præparater fra katte viser forbindelsen "A" ingen hjertesvaskkende virkning.
Den hos katte ved hjælp af strophantin fremkaldte arhytmia afværges véd hjælp af forbindelsen "A", og toksiciteten af strophantin formindskes. I denne forbindelser viser "Propranolol" den samme virkning, mens virkningen af "Oxprenolol" og "Practolol" er stærkere.
6 U1935
Det skal fremhæves, at forbindelsen "A" overgår beskyttelsesvirkningen af alle tre anvendte referencestoffer hvad angår afværgningen af hos rotter ved hjælp af aconitin fremkaldt arhytmia. Fordelen ved de her omhandlede forbindelser består i, at de er hjertespecifikke, og at forbindelserne på grund af den betydende formindskning af uønskede bivirkninger kan anvendes meget mere alment end de kendte præparater. Denne specificitet fremgår helt karakteristisk af, at - skønt forbindelsen "A" ved de forskellige arhytmiaunder-søgelser har den samme eller i mange tilfælde også en bedre virkning end de tre referencestoffer - fremkalder den samme forbindelse hvad angår fremkaldelsen af uønskede bronkiekramper en væsentlig svagere reaktion, hvilket fremgår af følgende forsøg.
Man lader marsvin indånde en 0,3%'s histaminopløsning i form af en spray. Hos kontrolgruppen fremkalder denne behandling i løbet af 112 sekunder bronkiekramper. Ved med "Propranolol", "Oxprenolol" og "Practolol" forbehandlede dyr indtræder bronkiekramperne allerede 20-25 sekunder efter indåndingen af histaminsprayen, mens bronkiekramper først iagttages 75-80 sekunder hos marsvin, der er blevet forbehandlet med forbindelse "A".
Véd ligeledes på marsvin gennemførte undersøgelser til kontrol af disse resultater blev der opnået samme resultater ved med histamin fremkaldte bronkiekramper. Mens præparater med "Inderal®", "Trasicor®" og "Dalzic" forkorter tiden til indtrængningen af bronkiekramperne med 25-45%, påvirkes denne tid praktisk ikke af forbindelsen "A".
Af de her omhandlede hidtil ukendte forbindelser udmærker især følgende sig ved fordelagtige virkninger: 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexyl-aminobutan-maleinat, 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-(phenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat, 1-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-maleinat, l-phenoxy-2-hydroxy-4-.(l-phenylpropyl-2) -aminobutan-maleinat og l-phenoxy-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat.
Opfindelsen skal belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 34,6 g (0,15 mol) 3-hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-butylamin, 14,7 g (0,15 mol) cyclohexanon og 400 ml vandfri benzen koges i 7 141935 80 minutter. Derpå afdestilleres benzenen under formindsket tryk, og den som remanens tilbageblevne Schiffske base opløses i 400 ml methanol. Under omrystning og afkøling med vand (maksimaltemperatur 40°C) sættes der i løbet af 1 time 5,8 g natriumborhydrid til opløsningen. Efter tre timers henstand tilsættes der 200 ml vand til den me-thanoliske opløsning, og derpå ekstraheres blandingen fire gange med hver gang 50 ml chloroform. Efter tørring og inddampning af opløsningen opløses den som remanens tilbageblevne base i 100 ml ethanol' og omsættes under svag opvarmning med 16 g maleinsyre. Der fås 52,4 g 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat, der smelter ved 163-165°C (ethanol). LD5Q = 50 mg/kg.
Udgangsmaterialet fremstilles således:
En blanding, der består af 92,4 g (0,406 mol) 3-(1-naphthyloxy )-3-hydroxysmørsyrenitril, 500 ml 10%'s methanolisk ammoniakopløsning og 20 g Raneynikkel, hydrogeneres i en rysteautoklav ved 6-7 atmosfæres tryk. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen filtreres der, og filtratet koncentreres ved formindsket tryk til tørhed. Remanensen digereres i 100 ml ether. Der fås 8,46 g (90%) 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, der smelter ved 73-75°C.
Eksempel 2
En blanding, der består af 3,46 g (0,015 mol) l-(l-naph-thyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 1,47 g (0,015 mol) cyclohexanon, 2 g 8%'s palladiumkul og 20 ml ethanol, hydrogeneres ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk i et rysteapparatur. Efter afslufning af hydrogenoptagelsen fraskilles katalysatoren ved filtrering.
Til filtratet sættes under svag opvarmning 1,6 g maleinsyre.
Efter afkøling fås l-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylamino-butan-maleinat på krystallinsk form, der smelter ved 163-165°C.
Eksempel 3 5,78 U (0,025 mol) 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan og 4 g tør acetone koges i en time i 60 ml benzen. Den efter inddampning tiloversblevne remanens (teoretisk vægt) opløses i 60 ml methanol. Til denne opløsning sættes i løbet af en time 8 141935 1 portioner 1 g natriumborhydrid, og der hydrogeneres under omrystning. Blandingen henstilles i nogle timer og fortyndes derpå med vand til det dobbelte rumfang. Derpå ekstraheres blandingen fire gange med hver gang 25 ml chloroform og tørres derpå. Chlorofor-men afdestilleres, og remanensen opløses i 20 ml methanol og tilsættes 2,27 g maleinsyre. Der fås 7,2 g l-(l-naphthyloxy)-2--hydroxy-4-isopropylaminobutan-maleinat, der smelter ved 147-149°C omkrystalliseret fra isopropanol.
Eksempel 4
En opløsning af 9,2 g (0,04 mol) l-(l-naphthyloxy)-2-hy-droxy-4-aminobutan og 5,36 g (0,04 mol) phenylacetone i 100 ml benzen koges i en time. Den efter inddampning dannede remanens opløses i 100 ml methanol, hvorpå der reduceres med 2 g natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 3. Den dannede base omsættes med 4,3 g maleinsyre. Der fås l-(l-naphthyloxy)-2--hydroxy-4-(l-phenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat, der efter omkrystallisation fra ethanol smelter ved 152-155°C.
Eksempel 5
En blanding, der består af 1,56 g (0,0068 mol) 1-(1-naphthyl-oxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 3,7 g (0,03 mol) isopropylbromid, 0,7 g (0,007 mol) natriumcarbonat, 200 ml kaliumiodid og 15 ml ethanol, koges i 30 timer under omrøring ved tilbagesvaling. Efter afdestillering af opløsningsmidlet optages remanensen i fortyndet saltsyre og udrystes én gang med ether. Den sure fase gøres alkalisk med 20%'s natronlud og udrystes med ether. De etheriske faser forenes, vaskes derpå og tørres over magnesiumsulfat.
Den efter afdestillering af etheren tilbageblevne remanens tilsættes 0,0067 mol maleinsyre. Der fås 1-(1-naphthyloxy)-2-hydroxy--4-isopropylaminobutan-maleinat, der efter omkrystallisation fra isopropanol smelter ved 147-149°C.
Eksempel 6
En blanding, der består af 18,1 g (0,1 mol) 1-phenoxy--2-hydroxy-4-aminobutan, 9,8 g (0,1 mol) cyclohexanon og 180 ml absolut benzen, koges i 1,5 timer. Efter afdestillering af benzenen opløses remanensen i 170 ml methanol og bringes under omrystning U1935 9 og omrøring til reaktion med 2,5 g natriumborhydrid. Blandingen henstilles 1 dag, fortyndes med vand til det dobbelte rumfang, ekstraheres med ether, tørres og inddampes. Den tiloversblevne base (smeltepunkt 92°C) omsættes i ethanol med maleinsyre.
Der fås det ved 110-112°C smeltende l-phenoxy-2-hydroxy-4-cyclo-hexylaminobutan-maleinat, der kan omrkystalliseres fra dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 88,6 g (0,5 mol) 4-phenoxy-3-hydroxysmøresyrenitril hydrogeneres i 500 ml 10%'s methanolisk ammoniakopløsning i nærværelse af 20 g Raneynikkel ved 6-7 atmosfæres tryk i en rysteautoklav. Efter filtrering og inddampning fås 85 g (94%) 1-phen-oxy-2-hydroxy-4-aminobutan i form af en viskos olie. Produktet størkner langsomt ved henstand og kan umiddelbart videreanvendes.
Eksempel 7 9,05 g (0,05 mol) l-phenoxy-2-hydroxy-4-aminobutan og 6,7 g (0,05 mol) phenylacetone opløst i 125 ml benzen koges i en time. Den efter afdestillering af benzenen tilbageblevne Schiff-ske base opløses i 80 ml methanol og reduceres med 2,5 g natriumborhydrid, der tilsættes portionsvis i løbet af 1 time. Blandingen henstilles i en dag, fortyndes derpå med 100 ml vand, ekstraheres 3 gange med hver gang 50 ml ether, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 50 ml ethanol og omsættes med 4,45 g maleinsyre. Der fås det ved 123-124°C smeltende l-phenoxy-2-hydroxy-4-(l-phenylpropyl--2-amino)-butan-maleinat.
Eksempel 8 5 g 1-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amino-butan, 4 g vandfri acetone og 50 ml benzen koges i en time. Efter afdestillering af benzenen og den overskydende acetone opløses den som remanens tiloversblevne Schiffske base i 50 ml methanol og reduceres ved 0,76 g natriumborhydrid, der tilsættes portionsvis. Efter behandling med vand, ekstraktion med chloroform, tørring og inddampning opløses remanensen i 10 ml ethanol og omsættes med 2,14 g maleinsyre. Der fås 5,9 g 1-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-iso-propylaminobutan-maleinat, der efter omkrystallisation-ethyl-acetat smelter ved 127°C.
141935 10
Udgangsmaterialet fremstilles således: 42,7 g (0,174 mol) 1-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-cy-anopropan hydrogeneres i 200 ml 10%'s methanolisk ammoniakopløsning 1 nærværelse af Raneynikkel ved 5 atmosfæres tryk. Den efter filtrering og inddampning tiloversblevne remanens (næsten kvantitativ udbytte) størkner. Den fra ethylacetat omkrystalliserede 1-(2,3--dichlorphenoxy)-2—hydroxy-4-aminobutan smelter ved 102-104°C.
Til videreforarbejdning kan også råproduktet anvendes.
Eksempel 9
En blanding af 21,1 g (0,1 mol) 1-(2-methoxy-phenoxy)--2-hydroxy-4-amino-butan, 20 g absolut acetone og 240 ml benzen opvarmes i 1 time. Blandingen inddampes, og remanensen opløses i 240 ml methanol og reduceres i 1 time ved tilsætning af 4 g natriumborhydrid i små portioner. Blandingen henstilles i 2 timer, fortyndes med vand til det dobbelte volumen, ekstraheres med chloroform, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 80 ml methanol og behandles med 9,8 g maleinsyre. Efter omkrystallisering fra isopropanol fås 22,8 g 1-(2-methoxy-phenoxy)-2-hy-droxy-4-isopropylamino-butan-maleinat med smp. 125-127°C.
Eksempel 10
En blanding af 4,87 g (0,025 mol) 1-(tolyloxy)-2-hydroxy--4-amino-butan, 2,45 g (0,025 mol) cyclohexanon og 25 ml benzen opvarmes i 1 time, benzenet afdestilleres, og remanensen opløses i 40 ml methanol, reduceres med 1 g natriumborhydrid, og efter endt omsætning fortyndes blandingen med vand til det dobbelte volumen. Blandingen ekstraheres med chloroform, og ekstrakten tørres over natriumsulfat, filtreres og destilleres.
Remanensen opløses i 20 ml methanol, der tilsættes 2,27 g maleinsyre til dannelse af et maleinatsalt, og der fås 5,6 g 1-(4-tolyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat efter omkrystallisering fra ethylacetat.

Claims (1)

141935 IX Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobuta-nolforbindelser med den almene formel R-O-CHj-CH-CH^CH^NH-R1 (I) OH i hvilken R betyder en eventuelt med 1-4 halogenatomer, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, amino eller nitro substitueret phenylgruppe eller en naphthylgruppe, R^ betyder alkyl med 1-7 carbonatomer, cycloalkyl med 5-9 carbonatomer eller en phenyl-alkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, eller deres stereoisomere eller deres ikke-toksiske syreadditionssalte, kendetegnet ved, at a) forbindelser med den almene formel R2 y R-0-CH2-CH-CH2-CH2-N=Cs (II) OH R3 2 3 i hvilken betydningen af R er den samme som ovenfor, og R og R 2 · 3 i har sådanne betydninger, at gruppen R -CH-R er en gruppe R med den ovenfor angivne betydning, reduceres, eller b) forbindelser med den almene formel r-o-ch2-ch-ch2-ch2-nh2 (III) OH i hvilken betydningen af R er den samme som ovenfor, bringes til reaktion med forbindelser med den almene formel X-R1 (IV) i hvilken betydningen af R"^ er den samme som ovenfor, og X betyder en udtrædende gruppe, eller c) forbindelserne med den almene formel (III) omsættes med forbindelser med den almene formel R2 \ C = 0 (V) R3/ 2 3 i hvilken betydningen af R og R er den samme som ovenfor, og samtidig eller senere reduceres, og de dannede forbindelser med den almene formel (I) om ønsket op-
DK60875AA 1974-02-20 1975-02-19 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf. DK141935B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001449 1974-02-20
HUCI1449A HU169464B (da) 1974-02-20 1974-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK60875A DK60875A (da) 1975-10-20
DK141935B true DK141935B (da) 1980-07-21
DK141935C DK141935C (da) 1980-12-08

Family

ID=10994508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK60875AA DK141935B (da) 1974-02-20 1975-02-19 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5929063B2 (da)
AT (1) AT339281B (da)
BE (1) BE825745A (da)
BG (2) BG26366A3 (da)
CA (1) CA1074338A (da)
CH (1) CH619684A5 (da)
CS (1) CS199578B2 (da)
DD (1) DD119414A5 (da)
DE (1) DE2506355C2 (da)
DK (1) DK141935B (da)
ES (2) ES434784A1 (da)
FI (1) FI61304C (da)
FR (1) FR2261001B1 (da)
GB (1) GB1457086A (da)
HU (1) HU169464B (da)
IL (1) IL46634A (da)
NL (1) NL182698C (da)
NO (1) NO141754C (da)
PL (2) PL99023B1 (da)
SE (1) SE433935B (da)
SU (1) SU1025327A3 (da)
YU (2) YU36916B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154288B (da) * 1974-10-25 1988-10-31 Robins Co Inc A H Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097000B1 (en) * 1982-06-10 1987-09-09 Beecham Wuelfing GmbH & Co KG Amine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES373606A1 (es) * 1968-11-18 1972-06-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados depropanolamina.
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
CH556817A (de) * 1969-09-24 1974-12-13 Ici Ltd Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154288B (da) * 1974-10-25 1988-10-31 Robins Co Inc A H Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler

Also Published As

Publication number Publication date
YU167681A (en) 1983-04-27
ES453326A1 (es) 1977-11-16
DD119414A5 (da) 1976-04-20
JPS5929063B2 (ja) 1984-07-18
NO750566L (da) 1975-08-21
ES434784A1 (es) 1977-03-16
PL99023B1 (pl) 1978-06-30
PL99025B1 (pl) 1978-06-30
FI750443A7 (da) 1975-08-21
DE2506355A1 (de) 1975-08-21
NL182698C (nl) 1988-05-02
DK60875A (da) 1975-10-20
CH619684A5 (en) 1980-10-15
FR2261001A1 (da) 1975-09-12
HU169464B (da) 1976-11-28
SE7501801L (da) 1975-08-21
NL7501951A (nl) 1975-08-22
DE2506355C2 (de) 1983-10-06
ATA114075A (de) 1977-02-15
NO141754B (no) 1980-01-28
BG26366A3 (bg) 1979-03-15
BE825745A (fr) 1975-06-16
YU37375A (en) 1982-06-18
CA1074338A (en) 1980-03-25
SU1025327A3 (ru) 1983-06-23
FI61304B (fi) 1982-03-31
FR2261001B1 (da) 1978-07-21
FI61304C (fi) 1982-07-12
CS199578B2 (en) 1980-07-31
NO141754C (no) 1980-05-07
JPS50117728A (da) 1975-09-16
AT339281B (de) 1977-10-10
YU37116B (en) 1984-08-31
BG26367A4 (bg) 1979-03-15
IL46634A (en) 1979-01-31
GB1457086A (en) 1976-12-01
IL46634A0 (en) 1975-04-25
SE433935B (sv) 1984-06-25
YU36916B (en) 1984-08-31
DK141935C (da) 1980-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
NO143046B (no) Innretning for renskjaering av frukt og groennsaker
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
EP0004532A1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
DE3881842T2 (de) Substituierte alkylamin-derivate.
HU184359B (en) Process for preparing substituted acyl-carbamides
DK141935B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf.
US3255249A (en) 2-branched lower alkyl-amino-1-(indan-, hydrogenated indan- and hydrogenated naphth-2-yl) lower alkanols
Casadio et al. Synthesis and pharmacological properties of N-derivatives of 5, 6-dihydro-7H, 12H-dibenz [c, f] azocine, a new tricyclic system
JPS6360750B2 (da)
IE59151B1 (en) New derivatives of 4-phenylpropyl indole and their salts, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE2409313A1 (de) Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5821624B2 (ja) ３ カンジフエニルアミン − ユウドウタイノ セイホウ
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
FI85465B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat.
DE2324584A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
NO164771B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater.
US3989844A (en) Basic oximes and their preparation
NO800660L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater
CS199579B2 (cs) Způsob výroby nových aryloxyamlnobntanolů, Jejich stereoisomerů a netoxických adičních solí s kyselinami
NO843906L (no) Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner
DD153682A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
SU741796A3 (ru) Способ получени замещенных - 2-(фурил-2)-этил -пропиниламина или их солей,или их оптических изомеров
CH581654A5 (en) 1,10-trimethylene-8-methyl-tetrahydropyrazin - anti-depressant

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed