DK154288B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK154288B DK154288B DK480675AA DK480675A DK154288B DK 154288 B DK154288 B DK 154288B DK 480675A A DK480675A A DK 480675AA DK 480675 A DK480675 A DK 480675A DK 154288 B DK154288 B DK 154288B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- butanol
- group
- aryloxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 154288 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 1-ary1oxy-4-amino-2-butanoler med formlen:
ArO-CH2-CHOH-CH2-CH2-NRlR2 (I) 5 hvori Ar, Ri og R2 har de i kravets indledning angivne betydninger eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
I definitionerne af symbolerne i formel I, og hvor disse 10 ellers optræder i den foreliggende tekst, har følgende udtryk de anførte betydninger.
Udtrykket "Ci_4alkyl" betegner ligekædede og forgrenede grupper med højst 4 carbonatomer, og som eksempler herpå kan næv-15 nes sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl og tertiær butyl.
Udtrykket "Cg-scykloalky1" betegner cykliske alkylgrupper med 5 til 8 carbonatomer og omfatter sådanne grupper som cyklopen-20 tyl, cyklohexyl, cykloheptyl og cyklooctyl.
Udtrykket "phenyl-C-i^al kyl" omfatter benzyl og phenethyl .
De omhandlede forbindelser er generelt karakteriseret ved far-25 makologisk aktivitet. Forbindelserne er lokalbedøvelsesmidler, α-adrenergisk blokeringsmidler, /3-adrenergi sk blokerings-midler og antiatymiske midler.
Der kendes forskellige l-aryloxy-3-amino-2-propanoler med β-30 adrenergisk blokerende virkning, antikonvulsiv virkning, sedativ virkning og beroligende virkning. Blandt de US patentskrifter, som omhandler de førnævnte 1,3-disubsti tuerede 2-propanoler og deres farmakologiske virkninger, er US patentskrifterne nr. 3.337.628, 3.415.873, 3.432.545 og 3.520.919.
35 US patentskrift nr. 3.337.628 vedrører specielt 1-isopropyla-mino-3-{1-naphthyloxy)-2-propanol, hvilken forbindelse er et virksomt j3-adrenerg i sk blokeringsmiddel.
DK 154288 B
2
De omhandlede forbindelser blev undersøgt med hensyn til farmakologisk virkning, og det viste sig, at de havde antiaryt-misk anvendelighed mod eksperimentelt induceret kardialaryt-mias i hunde. De kendte homologe 1,3-disubstituerede 2-propa-5 noler har også antiarytmisk virkning. I modsætning til de kendte 2-propanoler har forbindelserne ifølge den foreliggende opf i ndel se imidlertid minimal β-adrenergisk blokerende virkning, hvilket gør det muligt at anvende dem til påvirkning af moderat til alvorlig arytmi uden fare for kadialfejl og res-10 pirationsvanskeligheder, hvilke farer opstår, når de kendte 1,3-disubstituerede 2-propanoler med virksom /3-adrenergisk blokerende virkning anvendes til behandling af kardi al arytmi.
Forbindelser med formlen I, hvori Ar er 1-napthyl, og -NRIr2 15 er alkylamino, cykl oal y1 ami no, hvori cykloalkylgruppen har 5, 6 eller 7 carbonatomer og phenyl al kyl ami no er foretrukne forbindelser på grund af deres antiarytmiske virkning.
Forbindelser med formlen I, hvori Ar er en ortho-alkoxyphenyl-20 gruppe, og -NRIr2 er alkylamino, cykloalkylamino, hvori cykloalkylgruppen har 5, 6 eller 7 carbonatomer, eller phenylalkyl-amino, er også af særlig interesse på grund af deres antiaryt-miske virkning.
25 Forbindelserne anvendes mest hensigtsmæssigt i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte har forbedret vandopløselighed i forhold til de frie baser. Passende syreadditionssalte er de, der er afledt af mineralsyre, såsom saltsyre, hydrogenbrom idsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og u-30 organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, mælkesyre, ma-leinsyre, oxalsyre, fumarsyre og vinsyre. Det foretrukne syreadditionssalt er hydrochloridet. Syreadditionssaltene kan fremstilles på sædvanlig måde ved reaktion af de basiske forbindelser med den valgte syre, som hver eller begge kan fore-35 ligge i form af ether-, alkohol- eller acetoneopløsninger.
Forbindelserne kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
DK 154288 B
3 l-aryloxy-4-chlor~2-butanoler med formlen IV er nyttige som mellemprodukter til fremstillingen af forbindelserne med formlen I. Disse mellemprodukter kan fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der skematisk er illustreret i skema I, hvori 5 symbolet Ar har den tidligere anførte betydning.
Skema I
Fremstilling af l-arvloxv-4-chlor-2-butanoludganqsforbindelser 10 _IV
ArOH + C1CH2-CH0H-CH2-CH2C1 OH-^ (II) (III)
Ar0-CH2-CH0H-CH2-CH2C1 15 (IV) l-aryloxy-4-chlor-2-butanolerne med formlen IV kan fremstilles ved at behandle en vandig basisk opløsning eller en vandig-al-koholisk basisk opløsning af en phenol, en substitueret phenol 20 eller en anden arylforbi ndel se med en sur hydroxy1 gruppe med formlen II med l,4-dichlor-2-butanol med formlen III. Tilsætningen gennemføres ved eller under 70°C, fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra 30°C til 65°C, i løbet af en periode fra ca. 3 timer til ca. 8 timer. Efter tilsætningen op-25 varmes reaktionsblandingen til en temperatur i intervallet fra ca. 50 ° C til ca. 75eC, fortrinsvis fra 60°C til 70°C, i et tidsrum fra ca. 6 timer til ca. 48 timer, sædvanligvis i et tidsrum fra 12 til 18 timer. l-aryloxy-4-chlor-2-butanolen med formlen IV isoleres fra reaktionsblandingen ved ekstraktion 30 under anvendelse af et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. ether, isopropylether eller chloroform, og fordampning af opløsningsmidlet, hvilket giver l-aryloxy-4-chlor-2-butanol, der kan renses på passende måde, såsom ved destillation eller krystallisation. Alternativt kan l-aryloxy-4-chlor-2-butanolen 35 fremstilles ved at sætte en vandig basisk opløsning til en blanding af forbindelsen ArOH med en sur hydroxy1 gruppe og 1,4-dichlor-2-butanol med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens pH-værdi holdes i intervallet fra 9,0 til 10,5,
DK 154288B
4 fortrinsvis 9,5-10,0. Produktet isoleres som beskrevet oven for.
Følgende fremstillingsmetoder er angivet til illustration af 5 fremgangsmåderne til fremstilling af mellemprodukterne med formlen IV.
Fremstillingsmetode 6 10 4-chlor-l-(1-naphthyloxy)-2-butanol
Til en blanding af 1 mol (147 g) 1-naphthol, 350 ml vand og 2 mol (112 g) kaliumhydroxid blev der ved 54°C sat 1 mol (143 g) 1,4-dichlor-2-butanol. Reaktionsblandingens temperatur blev 15 holdt under 60°C under tilsætningen af chlorbutanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 65°C i 12 timer, derpå blandet med 500 ml vand og 350 ml chloroform. Chloroformlaget blev skilt fra, vasket med vand, tørret over natriumsulfat, koncentreret, og olieresten destilleret under reduceret tryk til 20 fremstilling af 128 g af et krystallinsk fast stof, som blev destilleret ved 162-165°C/0,01 mm Hg. Det faste stof blev omkrystalliseret med ether og petroleumsether (30-60°C) til fremstilling af et materiale, som smelter ved 75-77 °C.
25 Analyse: Beregnet for 0^^150201: C 67,07%, H 6,03%
Fundet : C 67,19%, H 6,19%.
Fremstillingsmetode 10 30 4-chlor-l-(2-methoxyphenoxv)-2-butanol
Til en blanding af 2 mol (248,26 g) 2-methoxypheno 1, 4 mol (160 g) natriumhydroxid, 250 ml vand og 1 liter isopropanol blev der under omrøring tilsat 2,2 mol (314,64 g) 1,4-dichlor-35 2-butanol. Blandingen blev ti 1bagesva1 et jævnt natten over. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 1 liter isopropyl-ether, tørret over natriumsulfat og destilleret under reduceret tryk. Destillatet, som blev opsamlet ved 136-138°C/0,015 5
DK 154288 B
mm Hg (396,8 g), størknede til et hvidt krystallinsk fast stof, som smeltede ved 48-50eC.
Analyse: Beregnet for CnH^OsCl: C 57,52%, H 6,14% 5 Fundet : C 57,49%, H 6,54%.
Under anvendelse af fremgangsmåderne, som er angivet i forbindelse med fremsti 11 ingsmetoderne 6 og 10, og ved at starte med den passende phenol (II) og l,4-dichlor-2-butanol (III) frem-10 stilles talrige andre l-aryloxy-4-chlor-2-butanoler (IV).
Fremstillingsmetode 12 4-chlor-l-(2-naphthyloxy)“2-butanol, smeltepunkt 101-102eC, 15 blev fremstillet ud fra 2-naphthol og 1,4-dich1or-2-butanol .
Fremstillingsmetode 14 4-chlor-l-(4-methoxyphenoxy)-2-butanol, smeltepunkt 61-63°C, 20 blev fremstillet ud fra 4-methoxypheno1 og 1,4-dich1or-2-bu-tanol.
Fremstillingsmetode 19 25 4-chlor-l-(2-ethoxyphenoxy)-2-butanol, kogepunkt 130-132°C/ 0,01 mm Hg, blev fremstillet ud fra 2-ethoxyphenol og 1,4-di-chlor-2-butanol.
En fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte 1-aryl-30 oxy-4-amino-2-butanoler (I) ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved følgende reaktionsskema: 35
DK 154288 B
6
Skema II
Fremstilling af l-arvloxv-4-amino-2-butanoler 5 Ar0-CH2-CH0H-CH2-CH2C1 + HNRlR2--^ (IV) (V)
ArO-CH2-CHOH-CH2-CH2-NR1R2 (I) 10 hvori alle symbolerne har de tidligere anførte betydninger.
I reaktionsskemaet omsættes l-aryloxy-4-chlor-2-butanol (IV) med en amin (V) til fremstilling af de hidtil ukendte 1-aryl-oxy-4-amino-2-butanoler (I). Den foregående reaktion kan gen-15 nemføres ved (A) opvarmning af en blanding af chlorforbindel- sen (IV) og aminen (V) med et opløsningsmiddel i en stålbombe, (B) opvarmning af en blanding af chlorforbindelsen og aminen uden et opløsningsmiddel i en stålbombe, (C) ti 1 bagesva-ling af en blanding af chlorforbindelsen, aminen og et opløs-20 ningsmiddel ved atmosfæretryk, eller (D) opvarmning af en blanding af chlorforbindelsen og aminen uden et opløsningsmiddel ved atmosfæretryk og ved en egnet temperatur. Den valgte metoder afhænger delvis af arten af am i nreaktanten. Når aminen således er en lavmolekulær flygtig amin, foretrækkes frem-25 gangsmåde (A) eller (B), og bombeindholdet opvarmes til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 150°C i en periode fra ca. 12 timer til ca. 24 timer. Når aminen er en højmolekulær ikke-flygtig amin eller en amin med ringe flygtighed, foretrækkes fremgangsmåde (C) eller (D), og reakt ionsbland ingen tilbage-30 svales ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmid del, eller blandingen opvarmes til en temperatur fra ca. 100°C til ca 150°C. Reaktionstiden kan varieres, idet reaktionstiden er noget kortere, når chlorforbindelsen og aminen omsættes sammen uden nærværelse af et opløsningsmiddel, og der anvendes 35 en højere reakt i onstemperatur. I hvert tilfælde isoleres reaktionsproduktet ved hjælp af sædvanlige syre-base-ekstrakti onsmetoder, og den fri base omdannes om ønsket til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, som renses yderligere ved
DK 154288 B
7 krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem. 1-ary1oxy-4-amino-2-butanol er, som ikke danner veldefinerede salte, kan renses ved vakuumdestillation.
5 Eksemplerne 1 og 3 illustrerer fremstillingen af de hidtil ukendte l-aryloxy-4-amino-2-butanolforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Tabel 1 angiver de fysiske data for yderligere forbindelser med formlen I og angiver den til fremstillingen af hver forbindelse anvendte proces.
10
Tabel 2 indeholder de analytiske data for forbindelserne, som er angivet i tabel 1.
Eksempel 1 15 4-i sopropylam i no-1-(1-naphthyloxy)-2-butanolhydrochlorid
En blanding af 27,1 g (0,1 mol) l-(l-naphthyloxy)-2-hydroxy-butylchlorid og 100 ml i sopropyl ami n i en stålbombe blev op-20 varmet til 120°C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev blandet med 300 ml 6N saltsyre og ekstraheret med ether ved stuetemperatur. Den sure vandige opløsning blev gjort basisk, ekstraheret med isopropylether, tørret over natriumsulfat og derpå koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i isopropanol og 25 blandet med etherisk hydrogenchlorid. Det hvide krystallinske bundfald blev omkrystalliseret fra isopropanol og isopropyl-ether til fremstilling af hydrochloridsaltet, der smeltede ved 125-128°C.
30 Analyse: Beregnet for Ci7H24C!N02: C 65,90%, H 7,81%, N 4,52% Fundet : C 65,67%, H 7,91%, N 4,34%.
Eksempel 3 3 5 1-(l-naphthyloxy)-4-phenethvlami no-2-butanolhydrochlor id
En blanding af 12,5 g (0,05 mol) 1-(l-naphthyloxy)-2-hydroxy-butylchlorid og 14,5 g (0,1 mol) phenethylamin blev opvarmet
DK 154288 B
s til 120° C i 20 minutter på en varm plade. Den resulterende blanding blev blandet med 250 ml acetone, opvarmet til kogning og derpå filtreret ved stuetemperatur. Filtratet blev behandlet med 50 ml etherisk hydrogenchlorid. Det resulterende hvide 5 bundfald blev filtreret. Det hvide krystallinske faste stof blev omkrystalliseret fra acetone og gav 11,8 g af hydrochlo-ridsaltet, som smeltede ved 163-165°C.
Analys: Beregnet for C22H26N02C'1: C 71,05%, H 7,05%, N 3,77% 10 Fundet : C 70,99%, H 6,98%, N 3,61%.
De fys i ske konstanter for nogle repræsentative l-aryloxy-4-a-mino-2-butanoler fremstillet ud fra l-aryloxy-4-chlor-2-buta-noler og en valgt amin ved hjælp af fremgangsmåderne (A), (B), 15 (C) og (D) er angivet i table 1 og tabel 2.
20 25 30 35 9
DK 154288 B
Tabel 1 - Eksemplerne 7 - 72 r1 /
Ar-0-CH2-CH0H-CH2-CH2-N 5 \ R2 r1 /
-N
Eks. \ Smp.
nr .__Ar_ ___Sal t °C Proces
7 1-C10H7 -NHC2H5 HC1 153-5 A
8 1-C10H7 -NHC øHii HC1 158-60 D
11 1-C10H7 -N(CH3)C5H11 - 62-5 D
13 1-C10H7 -NHCH2C6H5 HC1*H20 83-5 D
28 2-CH30C6H4 -NH(CH2)2C6H5 - 112-14 D
30 2-CH3OC6H4 -NHCøHu H20 55-7 C
42 2-CH30CgH4 -N(CH3)C6Hh maleat 109-11 D
45 2-CH3OCgH4 -NHC5H9 i ί HC1 112-14 D
47 2-C10H7 -NHCH(CH3}2 - 96-8 B
20 48 4-CH3OC6H4 -NtCHsJCøHu - 50-2 C
50 4-CH3OC6H4 -NHCøHh - 93-5 C
58 1-C10H7 -N(CH3)C8H15 HC1 143-5 C
59 4-CH3OC6H4 -NHCH(CH3)2 HC1 118-20 C
60 4-CH3OC6H4 -NHCgHn HC1 136-8 C
64 1“CjqH7 -NHCgHg HC1 148-50 D
b O
67 2-C2H5OC6H4 -NHCH2C6H5 HC1 107-9 C
68 2-C2H50C6H4 -NHCgH!! - 83-5 C
69 2-C2H50CgH4 -NCgH^ø m) HC1 140-2 C
72 1-C10h7 -NHCøHn _ 96-8 C
30 i) cyklopenty1 amino m) 1-decahydroquinol in.
35
DK 154288 B
10
Tabel 2.
Analytiske data vedrørende eksemplerne 7 - 72 5 Beregnet_ Fundet_
Eks. Emperisk
nr. formel_ C Η N _C___H_ N
7 C16H23C1N02 64,75 7,81 4,72 63,97 7,52 4,51 8 C20H28C1N02 68,65 8,07 4,00 68,46 8,16 4,03 10 11 C21H2gN02 77,02 8,93 4,28 76,89 8,95 4,17 13 C21H26C1N03 67,10 6,97 3,73 67,33 6,89 3,88 28 C^gH25N03 72,35 7,79 4,44 72,23 7,99 4,39 30 C17H29N04 65,57 9,38 4,50 65,53 8,86 4,46 42 C22H33N07 62,39 7,85 3,31 62,15 7,68 3,15 15 45 C16H26C1N03 60,85 8,30 4,43 60,71 8,12 4,34 47 C17H23N02 74,69 8,48 5,12 74,21 8,50 5,02 48 C18H29N03 70,32 9,51 4,56 70,15 9,41 4,56 50 C17H27N03 70,79 8,91 4,59 70,71 8,91 4,76 58 C23H34C1N02 70,48 8,73 3,57 69,98 8,64 3,45 20 59 C14H24C1N03 58,02 8,35 4,83 57,68 8,27 4,81 60 C17H28C1N03 61,90 8,56 4,25 61,37 3,44 4,01 64 C19H26C1N02 67,94 7,80 4,17 67,76 7,78 4,21 67 C19H26C1N03 64,86 7,45 3,98 64,83 7,35 4,23 68 C18H29N03 70,32 9,51 4,56 70,40 9,58 4,59 25 69 C21H34C1N03 65,69 8,93 3,65 65,78 8,77 3,60 72 C16H24N02C1 64,53 8,12 4,70 64,40 8,17 4,55
Produkterne tilberedes fortrinsvis som doseringsenheder, idet hver enhed er beregnet til at tilføre en bestemt dosis virk-30 somme bestanddele. Hver doseringsenhed, som er egnet til oral administration, kan hensigtsmæssigt indeholde 10-40 mg virksom bestanddel. Hver doseringsenhed, som er beregnet til in-trakardial eller intravenøs administration, kan hensigtsmæssigt indeholde 1-2 mg af den virksomme bestanddel pr. cm3.
35 Hver doseringsenhed, som er beregnet til intramuskulær administration, . kan derimod hensigtsmæssigt indeholde 5-10 mg virksom bestanddel pr. cm3.
11 ·
DK 154288 B
Biologiske sammen!iqninqsforsøg
Disse forsøg belyser de nyttige og uventede biologiske virkninger hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil-5 lede forbindelser sammenlignet med egenskaberne hos kendte forbindelser.
Ved disse sammenligninger er den antiarytmi ske virkning og den /3-adrenerg-receptor-blokerende virkning hos de :nedenfor viste 10 forbindelser I-III, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, afprøvet i sammenligning med propanol homologen til forbindelse I, hvilken homolog også betegnes som propranolol. Forsøgsbetingelserne og prøveresultaterne ved undersøgelsen er opstillet i tabel 3, 4 og 5 nedenfor.
15
Forbindelse I er:
4-isopropylamino-l-(2-naphthyloxy)-2-butanol og har strukturen 20 OH
0-C:H2-CH-CH2-CH2NHCH(CH3)2.; 2 5 og er den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Forbindelse II er: 30 4-ethylamino-l-(l-naphthyloxy)-2-butanol og har strukturen:
OH
Q-CH2-CH-CH2-CH2-NHC2H5; og er forbindelsen ifølge eksempel 7.
35
DK 154288 B
12
Forbindelse III er: 4-phenethylamino-l-(i-naphthyloxy)-2-butanol og har strukturen : 5 0H f—
1 /A
O-CH2-CH-CH2-CH2-NHC2H4-C /
HrS
og er forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3.
Propranolol er: 15 3-isopropy1amino-1-(i-naphthyloxy)-2-propanol og har strukturen:
OH
20 I
0-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2;
OO
25 Prøve for ventrikulære arvtmier
Ventrikulære arytmier fremkaldtes i phenobarbital-pentobarbi-tal-bedøvede hunde ved indgift af ouabain 40 ug/kg i.v. efterfulgt i 30 minutter med indgift af 20pg/kg og 10 pg/kg hver 30 15. minut, indtil der udviklede sig arytmi. Den unormale ryt me fik lov til at fortsætte uafbrudt i mindst 15 minutter for at sikre mod spontant omslag i den hurtige ektope rytme. Prøveforbindelsen eller referencestandard blev indgivet ved infusion i en hastighed på 1 mg/kg/minut indtil genetablering af 35 en normal sinusrytme. Opfyldelse af følgende kriterier var nødvendige for at fastslå lægemidlets effektivitet mod denne type arytmi: l) ved etablering af normal sinusrytme må forbindelsen være i stand til at holde den i 60 minutter eller 13 '
DK 154288B
længere; 2) vagal stimulering bør ikke fremvise et automatisk extopt ventrikulært fokus, selv om det kan fremkalde hjertestop eller sparsomme knudeudslipsslag (eng.: infrequent nodal escape beats); 3) i.v. indgift af 80 I.U. insulin bør forår-5 sage tilbagevending af den unormale rytme. Sidstnævnte procedure foretages for at siikre tilstedeværelsen af ouabain i tilstrækkelige koncentrationer til at fremkalde hjertetoksicitet.
Tabel 3 10
Antiarvtmiske virkninger mod ouabainfremkaldte arvtmier Gennemsnitlig
Prøvefor- korrigerende Antal hunde 15 bi ndel se dosis i(mq/kq i.v.) afprøvet_
Forbindelse I(a) 2„75 2
Forbindelse Il(&) 1„75 .2
Forbindelse III (c) 3,, 5 2
Propranolol (d) 2,,.85 2 20 (a) 4-isopropyl ami no-1-(1-naphthy1oxy)-2-butanol (b) 4-(ethylamino)-1-(1-naphthy1oxy)-2-butanol (c) 1-(1-naphthyloxy)-4-phenethyl ami no-2-butanol (d) 3-isopropylamino- -(l-;naphthyloxy)-2-propanol.
25
Prøve for β-adrenerq-receptor-blokerende virkning
Evnen til at antagonisere isoproteronol-fremkaldt stigning i hjerterytmen på bedøvede hunde med åbnet brystkasse anvendtes 30 som et mål for β-adrenerg-receptor-blokerende virkning. Geometrisk adskilte doser af isoproteronol blev indgive intravenøst, indtil der blev opnået maksimal forøgelse af hjerterytmen. Efter indgift i.v. af den under afprøvning værende forbindelse eller referencestandard blev isoproteronolrækkerne 35 gentaget og dosis blev yderligere forøget til punktet for maksimal reaktion. Dosis-reaktions-kurver for isoproteronol i nærværelse af antagonisten blev optegnet og den maksimale dosiS5Q (MD50) for isoproteronol blev bestemt for hver kon- 14
DK 154288B
centration af antagonist. De under afprøvning værende forbindelsers styrke blev fastslået i forhold til propranolol ved sammenligning af forholdet mellem MD50 og antagonisttilvækst.
5 Tabel 4 β-adrenerg-receptor-blokerende styrke i forhold til propranolol 10 Prøveforbindelse Relativ styrke
Propranolol(®) 100,0
Forbindelse l(b) 3,3
Forbindelse Il(°) 3,3
Forbindelse Ill(d) 5,0 15 (a) 3-isopropylamino-1-(1-naphthyloxy)-2-propanol (b) 4-isopropyl ami no-1-(1-naphthyloxy)-2-butanol (c) 4-(ethylamino)-l-(l-naphthyloxy)-2-butanol (d) 4-phenethylamino-l-(l-naphthyloxy)-2-butanol.
20
Det fremgår af tabel 3 og 4 at forbindelserne I — 111 udviser antiarytmisk aktivitet af samme størrelsesorden som propranolol, og at forbindelserne I — 111 kun udviste en brøkdel af propranolols Ø-adrenerg-blokerende styrke. Det er kendt, at pro-25 pranolols udtalte β-adrenerg-blokerende styrke kan "fremskynde bronchospasme, 1aryngospasme eller andet åndedrætsbesvær" (Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. udgave Mack Publ., Easton, Pa., side 835). Prøveresultaterne i tabel 3 og 4 viste, at forbindelserne I—III udviser en fordelagtig kombina-30 tion af antiarytmisk virkning og minimal Ø-adrenerg-blokernede virkning sammenlignet med propranolol.
Den hypotensive virkning af forbindelse I (4-isopropylamino-1-(l-naphthyloxy)-2-butanol) afprøvedes i sammenligning med pro-35 pranolol (3-isopropylamino-l-(l-naphthyloxy)-2-propanol). Afprøvningsprotokollen og prøveresultaterne ved sammenlignings-undersøgelsen er opstillet i tabel 5.
Prøve for hypotensiv virkning.
15 '
DK 154288 B
Spontant hypertensive rotter anvendtes til at bestemme den blodtrykssænkende virkniing af forbindelse I og propranolol.
5 Faste arteriekatetere blev anbragt enten i caudal arterien eller i den abdominale aorta. De anbragte katetere anvendtes til direkte målinger af blodtrykket hos bevidste dyr under anvendelse af en Statham tryktransducer registreret med en Grass polygraf.
10
De i tabel 5 opsummerede resultater viser, at “forbindelse I sænkede blodtrykket mere konsekvent end propranolol. Som opsummeret i tabel 5 hævede propranolol blodtrykket ved 5 mg/kg dosisniveauet i de første to timer og fremkaldte svingninger i 15 blodtrykket, mens forbindelse I fastholdt en bladtrykssænkende virkning under den samme to-timers periode. En fastholdt blodtrykssænkningsvirkning er en vigtig og fordelagtig egenskab hos et hypotensivt middel. Før de i tabel i opsummerede undersøgelser over den hypotensive virkning var :det ikke for-2Q udsigeligt, at forbindelse I ville udvise en fastholdt blodtrykssænkende virkning samtidigt med at propranolo.l på samme dosisniveau og under den samme prøveperiode udviste en blodtryksforøgende virkning og fremkaldte svingninger i blodet.
25 30 35
16 DK 154288 B
Φ t_ +» W Φ +» -r- £ Ο W *<- ί_ ο +> W C0 ΙΟ
Ό rH ΙΟ Ο rH CO
> Hf I 11+ γ- ί_ «Μ « φ * -Κ
c +> Ο Ο ΟΙ Η CM
φ 4-10 CM τ-ι CO CM
+> Φ CO I III
t_ Φ -K *
Q CO c- O to CO CO
> ·γ- o CM rH rH CM CM
.£ E CO > till w * COO ¢- CO to
(D ·γ> Hf CM CM CM rH CD
+> +> CM I + I I I
c Ο Ό
Q φ O CM
t/ι > co r-ι σι ο o co
rH I + I
+> — « σ TJ X * •I- o to rH ¢0
> E CM rH rH tO rH O
Φ £ rH I + I I
n — HO 0. rH Hf
Q COO ΙΟ O 00 CM rH
< to I + I I + >— Σ o
i— -r- -JC
O Hf C WO CM rH to CM σι (0 C CO + I +1+ + £- Φ ^
Q £_ lO
to o a> © I_ 4- CM s
r— Q 4-10 lO 00 rl ffl rl Π O
φ *r- rH I I +1++ · n u xs v . r- (0 Ο I— 1-0 I— φ Q. O c
►ΗΌ * too 'r' c CO
Ό O CM σι rHrHO't (OQ- φ -i- rH II +1 + 1- +>0 W 3E (1) 3 i- r— 3 Λ Ω.
Φ re i i
D -ie LO Φ CM CM
c ΐΛοσι rH Ht nt to > ii •I- I +1++ -Γ- ^ ' X2 C > >
L. r- — ι- X X
OOXJ O rH CM 0*00 l|_ C-'-r HfrH to rH rH to t_l— i— r— +( OL +1+1 +1 +1 +1 +1 +>«·>> 4- CCQ CM rH Ο ΙΩ CM rH C T- Jli .£ .£ re o < to t~ co to oo oo o s- > +> +1 y: Σ rH rH rH rH rH rH -it! Φ £- -C .£ u +> +> a a.
Φ i. re L· 73 re re Q r— φ c_ re o c c
C (0+1 4 ΙΟ -M· CO CO 00 4- ro Y— I
•r- +i +1 £_ X2 rH rH
C CO Οβ+'Φ'-'·-'
^ < t_ ·»- C ··“ I I
c. r *i- t_ rH CO
•r- --. r- φ I I
> re re t- +> ο o
— X. Φ L. C C
φ w σ w i— re ·ι- ·γ-
> -i- L.r-1— EE
•i- tn*v oo oooo ο φ φ re re to 03 - - « . . . 4- Ό<— ΙΟ OE rH to rH CM CM to W 73 > >
Φ +( Q ‘c Q. CL
+> C £ E Ο O
t_ re Φ t_ t- φ i x > π a. a cl i i— i ·>- re o o >ί_ΦΦ o 4- t_ a. w w JZ O tfl "Ό r~> C τ +» CO «- t-
•I- 4-r-CO β rr. c C < I I
+> β)φ·Γ·^Η t_ 73 3) I-H Σ: Hi rH
C > 73 J3 i—I Ω. -r· < QCt- Or- C/3 -—- '—- — '—' I_ ·- Ο Φ L. O re JD O 73 O. JO UL W 0.1- * — 17 '
DK 154288B
Undersøgelse af forbindelsen 4-(cyklohexvlamino)-l-(ortho-me-thoxyphenoxy)-2-butanol
Ved nærværende undersøgelse blev antiarytmivirkningen og β-ad-5 renerg-receptor-blokerende virkning af den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse IV undersøgt i sammenligning med den propanolhomologe forbindelse til forbindelse IV, dvs. forbindelse V, og med propranolol. Undersøgelsesmetoden og prøveresultaterne er vist nedenfor.
10
Forbindelse IV er: 4- (cyklohexy 1 am i no) -1- (o rit ho-me thoxyphenoxy) -2-butanol med følgende struktur: 15 OCH3
/ OH H
/q \ -0-ch2-ch-ch2-ch2-n-/~\ 20 og er den ifølge eksempel 30 fremstillede forbindelse.
Forbindelse V er: 25 1-(cyklohexy1 am i no)-3-(ortho-methoxyphenoxy)-2-propanol med følgende struktur: och3
/ OH H
30 /“t\ i i /—\ / Q Vo-CH2 -CH-CH2-N-^_2
Forbindelse IV er en butanol forbi ndel se og er homolog med for-35 bindelse V, som er et propanolderi vat som kun afviger fra forbindelse IV med en methylengruppe.
Propranolol er beskrevet ovenfor.
Prøve for ventrikulære arytmier 18
DK 154288 B
Ventrikulære arytmi er fremkaldtes i phenobarbital-pentobarbi-tal-bedøvede hunde ved indgift af ouabain 40 Mg/kg i.v. efter-5 fulgt i 30 minutter af 20 pg/kg og 10 Mg/kg hvert 15. minut, indtil der blev fremkaldt arytmi. Den unormale rytme fik lov til at fortsætte uafbrudt i mindst 15 minutter for at sikre mod spontant omslag af den hurtige ektope rytme. Den under afprøvning værende forbindelse eller referencestandard blev ind-10 givet ved infusion i en hastighed på 1 mg/kg/minut, indtil den normale sinusrytme var genetableret. Opfyldelsen af følgende kriterier var nødvendig for at fastslå lægemidlets effektivitet mod denne type arytmi: 1) efter etablering af normal sinusrytme må forbindelsen være i stand til at holde den i 60 15 minutter eller længere; 2) vagalstimulering må ikke fremvise en automatisk ektop ventrikulær fokus, selv om den kan fremkalde hjertestop eller sparsomme knudeudslipsslag; 3) ved i.v. indgift af 80 I.U. insulin skal den unormale rytme vende tilbage. Sidstnævnte foranstaltning blev foretaget for at sikre 20 tilstedeværelsen af ouabain i tilstrækkelige koncentrationer til at fremkalde hjertetoksicitet.
Tabel 6 25 Antiarytmiske virkninger mod ouabain-fremkaldte arytmier
Gennem- Antal
Ouabain-fremkaldte aryt- snitlig afprø- 30 Prøvefor- mier, korrektionsdosis korrigeren- vede bi ndel se for hver prøve_ de dosis__hunde
Forbindelse IV 1,0; 10,0; 3,25; 4,0 4,6 4
Forbindelse V 8,0; 12,0 10,0 2
Propranolol 4,0; 3,5; 1,0; 1,0; 8,25 5,2 10 35 5,5; 4,25; 8,0; 10,0; 7,0
DK 154288B
Prøve for g-adrenerg-receptor-blokerende virkning 19
Evnen til at antagonisere isoproterenol-fremkaldt stigning i hjerterytmen hos barbi tu-ratbedøvede hunde blev anvendt som et 5 mål for ø-receptor-blokerende virkning. Geometrisk adskilte dosér af isoproterenol liggende mellem 0,5 og 20 pg/kg blev indgivet intravenøst for at fremkalde en dosisafhængig stigning af hjerterytmen. Efter intravenøs indgift af prøveforbindelserne eller referencestandard blev isoproterenolrækkerne 10 gentaget og dosisreaktionskurver for isoproterenol i nærværelse af antagonisten blev afbildet. Hjerterytmestigninger, der blev fremkaldt ved den mellemliggende isoproterenoldosis på 2,5 pg/kg, var submaksimaT og passende til efterfølgende fastlæggelse af den relative /3-adrenerg-blokerencfe aktivitet, β-15 adrenerg-blokerings-aktiviteten hos prøveforbindelserne blev fastslået i forhold til propranolol i hvert af de tre dosisniveauer (0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg), og den relative aktivitet blev beregnet.
20 Tabel 7 j3-adrenerg-receptor-bl okerende virkning i forhold til propranolol 25 Relativ ø-blokerende virkning ved dosis af prøveforbindelse (mg/kg)
Prøvef o rb inde lse(a) 0,3_1,0_3,0 X ± -s E._
Forbindelse IV 12 24 16 16±3(b)/(c) 30 Forbindelse V 70 59 55 61±4(b)
Propranolol 10o('d) ioo(d) ioo(d) 100 ± 0 (a) Hver forbindelse blev afprøvet på en separat hund. Tre geometrisk adskilte doser af samme prøveforbindelse blev ind,- 35 givet til et dyr.
(b) Signifikant (p < 0,05) mindre end propranolol.
(c) Signifikant (p < 0,05) mindre end forbindelse V.
(d) Tilskrevet værdi til sammenligning.
Claims (1)
- DK 154288 B Det fremgår af tabel 6 og 7, at forbindelse IV udviser anti-arytmisk aktivitet af samme størrelseorden som propranolol og forbindelse V. Det fremgår af tabel 7, at forbindelse IV kun udviser en brøkdel af den β-adrenerg-blokerende styrke som 5 propranolol og forbindelse V. Ligesom de tidligere undersøgte forbindelser udviser forbindelse IV således en fordelagtig kombination af antiarytmisk virkning kombineret med en minimal j8-adrenerg-blokerende virkning. 10 Patentkrav. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-15 butanoler med formlen: Ar0-CH2-CH0H-CH2-CH2-NR1R2 hvor Ar betegner en 1-naphthylgruppe, en orthomethoxyphenyl-20 gruppe, en paramethoxyphenyIgruppe eller en orthoethoxypheny1 -gruppe, R1 repræsenterer en Ci_4alkylgruppe, en phenyl-Cj_2al-kylgruppe eller en C5_8cykloalkylgruppe, og R2 betegner hydrogen eller methyl, eller hvor gruppen NR1r2 betegner decahydro-q u i η o 1 i n , 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, successiv udførelse af trinene: (1) omsætning af 1,4-dichlor-2-butanol med en forbindelse med formlen ArOH, hvor Ar har den ovenfor definerede betydning, til dannelse af en l-aryloxy-4-chlor-2-butanol med formlen: 30 ArO-CH2-CHOH-CH2-CH2-Cl, hvor Ar har den ovenfor definerede betydning, og (2) omsætning af sidstnævnte forbindelse med en forbindelse 35 med formlen HNRlR2, hvor R1 og R2 har de ovenfor definerede betydninger, og (3) eventuel omsætning af produktet fra trin (2) med en egnet syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK432379A DK155660C (da) | 1974-10-25 | 1979-10-12 | 1-aryloxy-4-chlor-2-butanoler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51812274A | 1974-10-25 | 1974-10-25 | |
| US51812274 | 1974-10-25 | ||
| US61898475A | 1975-10-02 | 1975-10-02 | |
| US61898475 | 1975-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK480675A DK480675A (da) | 1976-04-26 |
| DK154288B true DK154288B (da) | 1988-10-31 |
| DK154288C DK154288C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=27059352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK480675A DK154288C (da) | 1974-10-25 | 1975-10-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6023100B2 (da) |
| AU (1) | AU507312B2 (da) |
| BR (1) | BR7506930A (da) |
| CA (1) | CA1077474A (da) |
| CH (1) | CH612907A5 (da) |
| DE (1) | DE2547570A1 (da) |
| DK (1) | DK154288C (da) |
| ES (1) | ES442077A1 (da) |
| FI (1) | FI60201C (da) |
| FR (2) | FR2289169A1 (da) |
| GB (1) | GB1520931A (da) |
| HU (1) | HU172525B (da) |
| IE (1) | IE43402B1 (da) |
| IL (1) | IL48309A (da) |
| IN (1) | IN142736B (da) |
| NL (1) | NL7512488A (da) |
| NO (1) | NO142666C (da) |
| NZ (1) | NZ178962A (da) |
| PH (2) | PH16403A (da) |
| SE (2) | SE434047B (da) |
| YU (1) | YU39950B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2779240B2 (ja) * | 1987-12-11 | 1998-07-23 | 三井化学株式会社 | 新規アミン類およびその用途 |
| DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK141935B (da) * | 1974-02-20 | 1980-07-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1245148A (en) * | 1968-11-18 | 1971-09-08 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| SE384853B (sv) * | 1972-04-04 | 1976-05-24 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer |
| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
-
1975
- 1975-10-15 IL IL48309A patent/IL48309A/xx unknown
- 1975-10-16 AU AU85778/75A patent/AU507312B2/en not_active Ceased
- 1975-10-16 NZ NZ178962A patent/NZ178962A/xx unknown
- 1975-10-20 CH CH1358275A patent/CH612907A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-22 PH PH17681A patent/PH16403A/en unknown
- 1975-10-22 HU HU75RO00000864A patent/HU172525B/hu unknown
- 1975-10-23 FI FI752966A patent/FI60201C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-23 BR BR7506930*A patent/BR7506930A/pt unknown
- 1975-10-23 GB GB43649/75A patent/GB1520931A/en not_active Expired
- 1975-10-23 DE DE19752547570 patent/DE2547570A1/de not_active Ceased
- 1975-10-24 CA CA238,243A patent/CA1077474A/en not_active Expired
- 1975-10-24 ES ES442077A patent/ES442077A1/es not_active Expired
- 1975-10-24 YU YU2694/75A patent/YU39950B/xx unknown
- 1975-10-24 NL NL7512488A patent/NL7512488A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-10-24 FR FR7532695A patent/FR2289169A1/fr active Granted
- 1975-10-24 SE SE7511934A patent/SE434047B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-24 IE IE2328/75A patent/IE43402B1/en unknown
- 1975-10-24 DK DK480675A patent/DK154288C/da active
- 1975-10-24 NO NO753575A patent/NO142666C/no unknown
- 1975-10-25 JP JP50128804A patent/JPS6023100B2/ja not_active Expired
- 1975-12-30 IN IN2411/CAL/75A patent/IN142736B/en unknown
-
1976
- 1976-12-22 FR FR7638732A patent/FR2361888A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-04 SE SE7903894A patent/SE449357B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-10-02 PH PH24655A patent/PH16233A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK141935B (da) * | 1974-02-20 | 1980-07-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyaminobutanoler eller deres stereoisomere eller syreadditionssalte deraf. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| NO142034B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoletere | |
| BG60761B2 (bg) | Арилоксифенилпропиламини | |
| US3522319A (en) | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| NO125723B (da) | ||
| NO146432B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et dihydrokarbostyrilderivat | |
| NO144455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater | |
| DK142750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| HU184359B (en) | Process for preparing substituted acyl-carbamides | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| DK154288B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler | |
| KR19990067083A (ko) | 신규 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체 및 국소 마취제로서 이들의 용도 | |
| FI78459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| US4329367A (en) | 1-(Aralkoxyphenyl)-2-(bis-arylalkylamino)-alkanes | |
| DK155660B (da) | 1-aryloxy-4-chlor-2-butanoler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| NO135902B (da) | ||
| NO803047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere | |
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
| DE2404328A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha(l-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen | |
| CA1069923A (en) | Process for the manufacture of new 1-(aralkoxyphenyl)-2-or-3-(bis-arylalkylamino)-alkanes | |
| FI62065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr | |
| NO164771B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater. |