DE2547570A1

DE2547570A1 - 1-aryloxy-4-amino-2-butanole und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2547570A1
Application number: DE19752547570
Authority: DE
Inventors: Ying-Ho Chen; Carl Dalton Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1974-10-25
Filing date: 1975-10-23
Publication date: 1976-04-29
Also published as: SE434047B; GB1520931A; IN142736B; NO142666C; IL48309A; PH16403A; DK154288C; JPS51131838A; FR2361888A1; YU269475A; FR2289169B1; DK480675A; SE7511934L; NO142666B; DK154288B; CH612907A5; BR7506930A; IE43402B1; JPS6023100B2; PH16233A

Description

DR.. 3ERG DiPL.-iNG. STAPF

PATENTANWÄLTE ο MÖNCHEN 86, POSTFACH 860245 2547570

Dr. Berg Dip!.-Ing. Siapf, 8 München 86, P. O. Box 86 0245

MauerkircherstraSe 45

Anwalt sakte 26 502 2 3. ⁰^' ^wi

Be/Ro

A.Hο Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia / USA

"1-Arylox2T-4-aaino-2-butanole und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"

Diese Anmeldung ist eine "continuation-in-part" der anhängigen Anmeldung Serial Nr. 518.122 vom 25» Oktober 1974.

AHE-310-CIP ■ -2-

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254757Q

Die vorliegende Erfindung betrifft "bestimmte organische Verbindungen, die als disubstituierte-2-Butanole bezeichnet werden können, und sie betrifft im besonderen 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, die zur Herstellung derselben geeignet sind sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte, Zubereitungen, die 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole als Wirkstoffe enthalten und Verfahren zu ihrer Verwendung.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂-NE¹R² (Formel I),

worin

Ar eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Inden-4(oder 5~)yl, 3-(oder 5-)-Chlor-2-pyridyl-, Phenyl-, monosubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Phenylgruppe,

R eine Niedrigalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, 2-Hydroxymethyl-2-propyl-, Adamantyl- oder Niedrigcycloalkylgruppe,

ρ
R ein Wasserstoff atom oder eine Ni edrigalkyl gruppe ist,

1 2

und die Reste R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden kjönnen, sowie.

die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben.

Die Verbindungen der Erfindung der vorausgehend angegebenen allgemeinen Formel I haben eine bedeutende und wichtige

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pharmakologisclae Aktivität, worauf ihre Verwendbarkeit, bestimmten physiologischen Abnormitäten im Körper entgegen zu wirken, hinweist. Die Verbindungen sind lokale Anästhesierungsmittel, alpha-adrenergische Blockierungsmittel, beta-adrenergisehe Blockierungsmittel und antiarrhythmische Mittel.

Bisher beschrieben wurden verschiedene 1-Aryloxy-5-amino-2-propanole, die beta-adrenergische Blockierungs-, antlconvulsische, seditative und beruhigende Aktivität aufweisen sollen. Zu den US-Patentschriften, die die voraus bezeichneten 1,3~disubstituierten-2-Propanole und ihre pharmakologischen Eigenschaften beschreiben, gehören die US-Patentschriften 5.537.628, 5.415.875,. 5.432.545 und 5.520.919. Im besonderen ist in der US-Patentschrift 5.357.628 1-Isopropyl-amino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol als potentes betaadrenergisches Blockierungsmittel beschrieben.

Die neuen 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit bewertet und es wurde festgestellt, daß sie antiarrhythmische Brauchbarkeit gegenüber experimentell induzierten Herzarrhythmien bei Hunden aufweisen· Die bisherigen homologen 1,3-disubstituierten-2-Propanole haben ebenso antiarrhythmische Wirksamkeit. Jedoch haben im Gegensatz zu den bisherigen 2-Propanolen die neuen 2-Butanole der vorliegenden Erfindung minimale beta-adrenergische Blockierungswirk-

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samkeit, wodurch es möglich ist, sie zur Kontrolle von mäßigen Ms ernsthaften Arrhythmien ohne die Gefahr von Herzmuskelschwäche und AtmungsSchwierigkeiten zu verwenden, Gefahren, die zu erwarten sind, wenn die "bisherigen 1,3-disubstituierten-2-Propanole mit ihrer potenten beta-adrenergischen Blockierungswirksamkeit zur Kontrolle von Herzarrhythmien verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ar ein 1-Naphthylrest

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und -NR R ein Niedrig-alkylamino-, Niedrigcycloalkylamino-, worin die Niedrigcycloalkylaminogruppe 5 "bis 7 Kohlenstoff- " atome hat, Phenylalkylamino-, 2-Hydroxy-methyl-2-propylamino- oder Phenylaminorest ist, sind "bevorzugte Verbindungen wegen ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ar ein ortho-Niedrigalkoxyphenoxyrest, besonders Methoxy- und A'thoxyphenoxy-

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reste ist, und -NR R ein Niedrig-alkylamino-, Niedrigcycloalkylamino-, worin die Niedrigcycloalkylgruppe 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, Phenylalkylamino-, 2-Hydroxymethyl-2-propylamino- oder Phenylaminorest ist, sind ebenso von besonderem Interesse wegen ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit O

Gegenstand dieser Erfindung sind demgemäß 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole, die pharmakologisch wertvoll sind wegen der beschriebenen Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und

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Zwischenprodukte, die zu ihrer Herstellung geeignet sind, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte, die als solche wieder brauchbare pharmakologische Wirksamkeit haben.

In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung Zubereitungen, die 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole als Wirkstoffe enthalten und Verfahren zu ihrer Verwendung.

Die Symbole der vorausgehenden Formel I in der Beschreibung sowie in den Ansprüchen werden wie folgt definiert:

Die Bezeichnung "Medrigalkyl" wird hier so verwendet, daß darunter gerade oder verzweigtkettige Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen zu verstehen sind und hierzu gehören beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Tertiärbutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und dergleichen.

Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" hat die Formel -Q-Niedrigalkyl.

Wenn hier Halogene erwähnt werden, so werden hier Halogene, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise mit einem Atomgewicht über achtzehn, jedoch nicht höher als achzig verwendet .

Die Bezeichnung "iieterocyclischer Rest", wie sie hier ver-

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wendet wird, "beinhaltet basische gesättigte monocyclische heterocyclische Reste und basische ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste von weniger als zwölf Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Piperidin-, (Niedrigalkyl)-piperidin-, z_oB. 2-, 3- oder 4-(Medrigalkyl)-piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Di-(niedrigalkyl)-morpholin-, z.B„ 3^5-Dimethylmorpholin-, 2,6-Dimethylmorpholin-, Piperazin-, (liedrigalkyl)-piperazin-, (z.B. N-Methylpiperazin-), Phenylpiperazin-, (z_oB. ΪΓ -Phenylpiperazin-), 1,2,3,^Tetrahydroisochinolyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-, 4-(2-Pyridyl)-piperazin- und Phthalimidreste.

Die Bezeichnung "Phenylalkyl" umfaßt Gruppen wie Benzyl-, Phenäthyl-, Methylbenzyl-, Phenpropylgruppen und dergleichen.

Die Bezeichnung "Wiedrigcycloalkyl" beinhaltet cyclische Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen und hierzu gehören Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste.

Die Bezeichnung "Phenyl" beinhaltet die nicht substituierten Phenylreste, substituierte Phenylreste und disubstituierte Phenylreste. Zu den geeignet substituierten und disubstituierten Phenylresten gehören solche, die durch irgendeinen Rest oder Reste substituiert sind, die unter den Reaktionsbedingungen zur Herstellung der gewünschten

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Verbindung nicht reaktionsfähig sind oder sonstwie die Reaktion beeinträchtigen, wie Niedrigalkyl-, Hiedrigalkoxy-, Srifluormethyl-, Acetyl-, Äcetylamino-, Halogen-, Trifluormethyl- und Phenylreste. Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, wie oben angegeben und weiterhin können die Substituenten verschiedene verfügbare Stellungen am Phenylkern einnehmen und sofern mehr als ein Substituent vorhanden, können die Substituenten gleich und verschieden sein und sie können im Verhältnis zueinander in verschiedenen Kombinationen vorliegen« Die Medrigalkyl- und Hiedrigalkoxysubstituenten haben jeweils vorzugsweise eins bis vier Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl von neun Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten unter Bildung einer Gesamtzahl von fünfzehn Kohlenstoffatomen in dem Rest, ist das bevorzugte Maximum.

Die Verbindungen der Erfindung werden am zweckmäßigstens in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet. Derartige Salze haben verbesserte Wasserloslichkeit gegenüber den freien Basen. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören solche, die von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Oxal-, 3?umar- und Weinsäure abstammen. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid. Die Säure-

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additionssalze werden zweckmaßigerweise dadurch hergestellt, daß man die Basenverbindungen mit der ausgewählten Säure umsetzt, wobei einer oder beide in Form von Äther-, Alkohol- oder Acetonlösungen eingesetzt werden könnenο

Die vorliegende Erfindung beinhaltet weiterhin 1-Aryloxy-4-ehlor-2-butanole der allgemeinen Formel IY, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Endaminprodukte der Formel I geeignet sind und die nach dem folgenden, in Diagrammform aufgezeichneten Verfahren, Reaktionsablauf I, hergestellt werden können,_ worin alle Symbole die vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben.

Reaktionsablauf I - Herstellung der 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanol (IV)-Ausgangsmaterialien

ArOH + GICH₂-CHOh-CH₂-CH₂CI OH

II III

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂Cl IV

Die 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanole (IV) werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man eine wäßrige basische Lösung oder eine wäßrig-aikohoIlsehe basische lösung eines Phenols, substituierten Phenols oder einer Arylverbindung mit einer sauren Hydroxylgruppe der Formel II mit 1,4-Di-

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chlor-2-butanol III behandelt. Die Zugabe erfolgt bei oder unter 1O⁰G, vorzugsweise bei etwa 30 bis etwa 65 C während etwa 3 Stunden bis etwa 8 Stunden. Nach der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch bei etwa 50 bis etwa 75 C, vorzugsweise 60 bis 70⁰C etwa 6 Stunden bis etwa 48 Stunden, gewöhnlich 12 bis 13 Stunden. Das 1~Aryloxy-4-chlor-2-butanol isoliert man aus dein Reaktionsgemiseh durch Extraktion unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äther, Isopropyläther oder Chloroform, verdampft das lösungsmittel nach dem Trocknen unter Bildung des 2-Butanols, das durch geeignete Mittel wie Destillation oder Kristallisation isoliert wird.

Man kann auch 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanol dadurch herstellen, daß man eine wäßrige basische Lösung zu einem Gemisch des Phenols oder der Verbindung, die eine saure Hydroxylgruppe aufweist und ein 1,4-Dichlor-2-butanol in einer solchen Geschwindigkeit zugibt, daß man ein Reaktionsgemisch mit einem p^-Wert von etwa 9,0 bis etwa 10,5» vorzugsweise 9,5 bis 10,0 erhält. Das Produkt isoliert man wie vorausgehend beschrieben.

Die nachfolgenden Herstellungsverfahren dienen ausschließlich der Erläuterung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

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Herstellung 1

4-Chlor-1-phenoxy-2-butanol

Zu einem Gemisch mit einem Gehalt von 282 g (3 Mol) Phenol, 1 Liter Wasser und 300 ml 50$igem Natriumhydroxid gibt man langsam unter Rühren bei 60⁰C 443,36 g (3,1 Mol) 1,4-Dichlorbutanol. Man rührt bei 60 C 16 Stunden. Das erhaltene Gemisch extrahiert man zweimal mit einem Liter Äther und wäscht die kombinierten Ätherextrakte mit Wasser zur Neutralität und trocknet über Nacht über Natriumsulfat. Das getrocknete Äthergemisch konzentriert man unter reduziertem Druck zur Trockne. Den Rückstand destilliert man und erhält auf diese Weise 435 g Produkt, das man bei 135 bis 138°C/0,05 mm sammelt. Das Produkt verfestigt sich und man kristallisiert es unter Verwendung von Petroläther (60 bis 110⁰C) unter Bildung eines weißen kristallinen i?eststoffsj Schmelzpunkt 52 - 54°C_β

Analyse:

Errechnet für C₁₀H₁₃ClO₂: 59,86 C, 6,53 H

gefunden : 59,72 C, 6,37 H

Herstellung 2

4-Chlor-1-(2-chlorphenoxy)-2-butanol

Zu einem Gemisch von 129 g (1 Mol) 2-Chlorphenol, 60 g Kaliumhydroxid, 100 ml Wasser und 400 ml Isopropanol gibt man 1,3 Mol (185,9 g) 1,4-Dichlor-2-butanol unter Rühren bei 50 C. Das erhaltene Gemisch erhitzt man in einem Dampfbad bei 65 C übernacht und extrahiert mit 300 ml Isopropyl-

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äther. Den Atherextrakt wäscht man nacheinander mit IN Natriumhydroxid, Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die getrocknete Ätherlösung konzentriert man und destilliert den öligen Rückstand unter reduziertem Druck, wodurch man 152 g ölige Substanz (Siedepunkt I30 - 131⁰C/ 0,01 Torr) erhält.
Analyse:

Errechnet für C₁₀H₁5ClO₂: 51,08 C, 5,15 H gefunden : 51,13 C, 5,HH

Herstellung 3

4-Chlor-1-(3t5-dimethylphenoxy)-2-butanol Zu einem Gemisch von 245 g (2 Mol) 3,5-Dimethylphenol und 2 Litern 21 Natriumhydroxid gibt man 2,5 Mol 1,4-Dichlorbutanol unter Rühren bei 65 C Übernacht zu. Den festen, nach Abkühlen abgetrennten Niederschlag filtriert man und wäscht ihn mit Wasser zur Neutralität. Nach Umkristallisieren mit Isopropyläther erhält man 375 g weißen, kristallinen Feststoffj Schmelzpunkt 74 - 76⁰C. Analyse:

Errechnet für C₁₂H₁₇ClO₂: 62,02 C, 7,49 H gefunden : 63,96 C, 7,66 H

Herstellung 4

4-Chlor-1-(4-chlor-3-methylphenoxy)-2-butanol

Zu einem Gemisch von 286 g (2 Mol) 3-Methyl-4-chlorphenol, 700 ml tert-Butanol, 700 ml Wasser und 3,0 Mol 1,4-Dichlor-

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2-butanol gibt man Natriumhydroxid (2,9 Mol, 230 g in 700 ml Wasser) unter Rühren bei 4O⁰C zu, um einen Pg von 9,5 - 10 bei fortschreitender Reaktion beizubehalten. Die Zugabe erfolgt 10 Stunden lang; die Reaktion rührt man bei 40⁰C 48 Stunden. Das erhaltene Reaktionsgemisch extrahiert man mit Chloroform, Natriumhydroxid bei 25°C. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumsulfat. Die getrocknete Chloroformlösung konzentriert man, destilliert den Rückstand unter reduziertem Druck und erhält 110,9 g Produkt, das bei 135 - H3°C/O,OO7 Torr destilliert und bei 87 - 89°C nach Umkristallisieren mit Isopropanol und Petroläther (30.60°) schmilzt.
Analyse:

Errechnet für C₁₁H₁₄Cl₂O₂: 53,03 C, 5,66 H gefunden : 53,11 C, 5,61 H

Herstellung 5

4-Chlor-1-(4-chlor-2-methy!phenoxy)-2-butanol 4-Chlor-1-(4-chlor-2-methylphenoxy)-2-butanol stellt man nach dem Verfahren der Herstellung 4 her, wozu man 105 g (0,74 Mol) 2-Methyl-4-chlorphenol, 171,5 g (1,2 Mol) 1,4-Dichior-2-butanol, 50,3 g Natriumhydroxid, 300 ml Wasser und 300 ml tert.Butanol verwendet. Man erhält auf diese Weise 84 g (45,5 1») Produkt, das bei 135°C/O,O1 Torr destilliert.

Analyse:

Errechnet für C₁₁H₁₄O₂Cl₂: 53,03 C, 5,66 H

gefunden : 53,41 C, 5,70 H

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Herstellung 6

4-Chlor-1-(1-naphthyloxy)-2-butanol

Zu einem Gemisch von 1 Mol (147 g) 1-Naphthol, 350 ml Wasser und 2 Mol (112 g) Kaliumhydroxid gibt man bei 54°C 1 Mol (143 g) 1,4-Dichlor-2-butanol. Man hält die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 60 C während der Zugabe des Chlorbutanols. Das Reaktionsgemisch erhitzt man bei 65⁰C 12 Stunden und mischt dann mit 500 ml Wasser und 350 ml Chloroform. Man trennt die Chloroformschicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert und destilliert das rückständige öl unter reduziertem Druck unter Bildung von 128 g kristallinem Feststoff, der bei 162 - 165°C/O,O1 Torr destilliert wurde. Der Feststoff wurde mit Äther und Petroläther (30-60⁰C) unter Bildung eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 75 - 77⁰C um kristallisiert.

Analyse:

Errechnet für C₁^H₁₅O₂CIj 67,07 C, 6,03 H

gefunden ! 67,19 C, 6,19 H

Herstellung 7

4-Chlor-(4-biphenylyloxy)-2-butanol

Zu einer Lösung von 1 Mol (158 g) 4-Phenylphenol, 100 g Natriumhydroxid und 500 ml Wasser gibt man 1 Mol (143,02 g) 1,4-¹¹I chi or-2-butanol unter Rühren bei 4O⁰C. Das erhaltene Gemisch erhitzt man bei 68⁰C im Dampfbad 6 Stunden, kühlt und extrahiert mit 300 ml Chloroform. Den Chloroformextrakt

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wäscht man mit Wasser zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Den festen Rückstand kristallisiert man mit Isopropanol um und erhält 180 g weißen kristallinen Feststoff; Schmelzpunkt 123 bis 124°C.

Analyse:

Errechnet für C₁₆H₁₇ClO₂: 69,44 C, 6,19 H

gefunden : 69,79 C, 6,22 H

Herstellung 8

4-Chlor-1 - (3-t rif luormethylphenoxy) ~2-but anol

Zu einem Gemisch von 0,5 Mol (75 g) m-Trifluormethylphenol,

1 Mol (56 g) Kaliumhydroxid, 100 ml Wasser und 400 ml Isopropanol gibt man 0,6 Mol (84 g) 1,4-Dichlor-2-butanol unter Rühren bei einer Temperatur unter 55 C. Das erhaltene Reaktionsgemisch erhitzt man 65°C 20 Stunden, mischt mit

2 Liter Wasser und extrahiert mit 400 ml Isopropyläther. Den Ätherextrakt wäscht man mit 0,5N Natriumhydroxid und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert unter reduziertem Druck. Das Destillat, das man bei 120 - 124°C/0,01 Torr sammelt, verfestigt sich bei Raumtemperatur und hat einen Schmelzpunkt von 50 - 52⁰C

Analyse:

Errechnet für C₁₁H₁₂ClP₅O₂: 49,18 C, 4,50 H

gefunden : 49,35 C, 4,47 H

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Herstellung 9,

4-Chlor-1-(4-chlorphenoxy)-2-butanol

4-Chlor-1-(4~chlorphenoxy)-2-butanol stellt man unter Verwendung des Verfahrens der Herstellung 7 aus 45 g (0,5 Mol) p-Chlorphenol, 72 g (0,5 Mol) 1,4-Dichlor-2-butanol, 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxid und 400 ml Wasser her, wodurch man 85 g (36,1 fo) Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 62 bis 64 C nach Umkristallxsation aus Isopropanol erhält.

Analyse:

Errechnet für C₁₀H₁₅ClO₂: 51,09 C, 5,14 H

gefunden : 51,76 C, 5,12 H

Herstellung 10

4-0hlor~1-(2-methoxyphenoxy)-2-butanol Zu einem Gemisch von 2 Mol (248,26 g) 2-Methoxyphenol, 4 Mol (160 g) Natriumhydroxid, 250 ml Wasser und 1 Liter Isopropanol gibt man unter Rühren 2,2 Mol (314,64 g) 1,4-Dichlor-2—butanol. Das Gemisch hält man Übernacht unter mäßigem Rückfluß. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit 1 liter Isopropyläther, trocknet über Natriumsulfat und destilliert unter reduziertem Druck. Das Destillat, das man bei 136 - 138°C/0,015 Torr (396,8 g) sammelt, verfestigt sich zu einem festen kristallinen Feststoffj Schmelzpunkt 48 - 50⁰C.

Analyse:

Errechnet für C₁₁H₁₄O₅Cl: 57,52 C, 6,14 H

gefunden : 57,49 C, 6,54 H

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Unter Verwendung der in den Herstellungen 1-10 beschriebenen Verfahren und mit dem geeigneten Phenol II und 1,4-Dichlor-2-butanol III als Ausgangsmaterial, erhält man "verschiedene andere 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanole IV₀

Herstellung 11

4-Chlor-1-(2-methyl-5-chlorphenoxy)-2-butanol, Siedepunkt 135 - 138°C/O,O5 Torr, stellt man aus 2-Methyl-5-chlorphenol und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung 12

4-Chlor-1-(2-naphthyloxy)-2-butanol, Schmelzpunkt 101 bis 102⁰C, stellt man aus 2-Haphthol und 1 ,4-Dichlor-2-butanol

Herstellung 13

4-Chlor~1-(4-acetylaminophenoxy)-2-butanol, Schmelzpunkt 125 bis 128 C, stellt man aus 4-Acetylaminophenol und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung 14

4-Chlor-1-(4-methoxyphenoxy)-2-butanol, Schmelzpunkt bis 63 C, stellt man aus 4-Methoxyphenol und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung' 1 5

4-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridyloxy)-2-butanol, Schmelzpunkt 56 - 58°C, stellt man aus 3-Chlor-2-hydroxypyridin und 1,4-

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Dichlor-2-"butanol her.

Herstellung 16

4-Chlor-1~(5-chlor~2—pyridyloxy)-2-butanol stellt man aus 5-Chlor-2-hydroxypyridin und 1, 4-Mchlor-2-butanol her.

Herstellung 17

4-Chlor-1-(inden-5-yloxy)-2-butanol, Schmelzpunkt 56 bis 58 C, stellt man aus 6-Hydroxyinden und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung 18

4-Chlor-1-(5-chlorphenoxy)-2-butanol, 60 - 62⁰C, stellt man aus 3-Chlorphenol und 1,4-Dichlor-2-Dutanol her.

Herstellung 19

4-Chlor-1-(2-äthoxyphenoxy)-2-butanol, Siedepunkt 130 bis 132⁰0/0,01 Torr, stellt man aus 2-Äthoxyphenol und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung 20

4-Chlor-1-(4-aeetylphenoxy)-2-butanol, Schmelzpunkt 125 bis 128°C, stellt man aus 4-Acetylphenol und 1,4-Dichlor-2-butanol her.

Herstellung 21

4-Chlor-1-(c—phenylphenoxy)-2-butanol, Siedepunkt 156 bis 16O°C/O,25 Torr, stellt man aus o-Phenylphenol und 1,4-Diohlor-2-butanol her.

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¹⁸ " 254 7 57Ό

Die Herstellung der 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole I der vorliegenden Erfindung erreicht man nach dem folgenden Reaktionsablauf:

Reaktionsablauf 2 - Herstellung von 1-Aryloxy—4-amino-2-butanolen

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂-Cl + HNR¹R²

IV V

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂-NR¹R²

worin alle Symbole,die oben angegebenen Bedeutungen haben₀

Nach dem Reaktionsablauf setzt man 1-Aryloxy-4-chlor-2~ butanol (IV) mit einem Amin (V) unter Bildung von 1-Aryloxy—4-amino-2-butanolen (i) um. Die vorausbeschriebenen Reaktion kann durchgeführt werden durch (A) Erhitzen eines G-emischs der Chlorverbindung und des Amins mit einem Lösungsmittel in einer Stahlbombe, (B) Erhitzen eines G-emischs der Chlorverbindung und des Amins ohne ein Lösungsmittel in einer Stahlbombe, (C) am Rückflußhalten eines G-emischs der Chlorverbindung, des Amins und eines Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck oder (D) Erhitzen eines Gemische der Chlorverbindung und des Amins ohne ein Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck und einer geeigneten Temperatur. Das ausgewählte Verfahren ist etwas abhängig von

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der Uatur des Aminreaktionspartners. Wenn daher das Amin ein flüchtiges Amin mit niederem Molekulargewicht ist, bevorzugt man das Verfahren A oder B und erhitzt den Inhalt des Reaktors auf Temperaturen von etwa 100 Ms etwa 15O⁰C etwa 12 bis etwa 24 Stunden. Wenn das Amin ein nicht flüchtiges Amin mit hohem Molekulargewicht oder ein Amin mit geringer Flüchtigkeit ist, bevorzugt man das Verfahren^Goder D und hält das Reaktionsgemisch bei der Temperatur des verwendeten Lösungsmittels am Rückfluß oder erhitzt das Gemisch, bei Temperaturen von etwa 100 bis etwa 150⁰C. Die Reaktionszeit kann variiert werden, wobei etwas kürzere Reaktionszeiten verwendet werden können, wenn die Chlorverbindung und das Amin zusammen ohne ein Lösungsmittel umgesetzt werden und höhere Reaktionstemperaturen verwendet werden. Das Reaktionsprodukt wird in jedem Falle mittels herkömmlicher Säure-Base-Extraktionsverfahren isoliert und die freie Base wandelt man, wenn gewünscht, in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz um, das weiter durch Auskristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem gereinigt werden kann. 1-Aryloxy-4-amino-2~butanole, die keine genau definierten Salze liefern, können mittels Vakuumdestillation gereinigt werden,

Die Beispiele 1-6 erläutern die Herstellung der 1-Aryloxy-4-amino~2-butanolverbindungen der vorliegenden Erfindung durch eines der vier wahlweisen Verfahren. Die Tabelle I faßt die physikalischen Werte weiterer Verbindungen im

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_ pn —

Bereich der Formel I zusammen und gibt gleichzeitig das zur Herstellung jeder Verbindung verwendete Verfahren an.

Die Tabelle II enthält die analytischen Werte der in der Tabelle I angegebenen Verbindungen.

Beispiel 1

4-Isopropylamino-i -(1-naphthyloxy)-2-butanol *Hydrochlorid Ein Gemisch von 27,1 g (0,1 Mol) von 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxybutylehlorid und 100 ml Isopropylamin erhitzt man in einer Stahlbombe bei 120⁰C 24 Stunden. Man mischt das Reaktionsgemisch mit 300 ml 6Ή Salzsäure und extrahiert mit Äther bei Raumtemperatur. Die saure wäßrige Lösung macht man basisch, extrahiert mit Isopropyläther, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Den Rückstand löst man in Isopropanol und mischt mit ätherischem Chlorwasserstoff. Den weißen kristallinen Niederschlag kristallisiert man aus Isopropanol und Isopropyläther um, unter Bildung des Hydroohloridsalzes; Schmelzpunkt 126 bis

Analyse:

Errechnet für C₁₇H₂₄ClEO₂: 65,90 C, 7,81 H, 4,52 Ή

gefunden : 65,67 C, 7,91 H, 4,34 N

Beispiel 2

4-(1.2.3.4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)-1-(1-naphthyloxy)-2-butanol·Hydrochlorid

-21-609818/1130

Ein Gemisch von 12,5 g (0,05 Mol) von 1-(1-Naphthyloxy-2-hydroxybutylchlorid, 9,97 g (0,075 Mol) von 1,2,3,4-ü?etrahydroisochinolin und 300 ml Isopropanol hält man 15 Stunden am Rückfluß. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Das Gemisch filtriert man, konzentriert das Filtrat zur Trockne unterreduziertem Druck und kristallisiert den halbfesten Rückstand aus Aceton um. Man erhält 12,2 g kristallines festes Material; Schmelzpunkt 169 - 171⁰C.

Analyses

Errechnet für C₂₅H₂₆ClITO₂; 71,96 C, 6,83 H, 3,65 N

gefunden : 71,69 C, 6,76 H, 3,60 N

Beispiel 3

1-(1-Naphthyloxy)-4-phenäth.ylamino-2-butanol·Hydrochlorid Ein Gemisch von 12,5 g (0,05 Mol) 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxybutylchlorid und 14,5 g (0,1 Mol) Phenäthylamin erhitzt man bei 120⁰C 20 Minuten auf einer heißen Platte. Das erhaltene Gemisch mischt man mit 250 ml Aceton, erhitzt zum Siedepunkt und filtriert bei Raumtemperatur. Das Filtrat behandelt man mit 50 ml ätherischem Chlorwasserstoff. Den erhaltenen weißen Niederschlag filtriert man. Den weißen kristallinen Peststoff kristallisiert man aus Aceton um und erhält 11,8 g Hydrochloridsalz} Schmelzpunkt 163 - 165°C.

Analyse:

Errechnet für C₂₂H₂₆NO₂Cl: 71,05 C, 7,05 H, 3,77 N

gefunden : 70,99 C, 6,98 H, 3,61 N

609818/1130 "²²~

Beispiel 4

1-(2-Chlorphenoxy)-4-(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)-2-butanol°Hydrochlorid Hydrat

Ein Gemisch von 11,8 g (0,05 Mol) 1-(2-Chlorphenoxy)-2-hydroxybutylchlorid, 13,3 g (0,1 Mol) 1,2,3,4-Ietrahydroisochinolin und 100 ml n-Butanol erhitzt man in einer Stahlbombe bei 12O⁰C 24 Stunden. Man filtriert das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur, mischt das Filtrat mit 200 ml 3N Salzsäure und extrahiert zweimal mit 100 ml Isopropyläther. Die wäßrige saure Lösung macht man basisch,, extrahiert mit Isopropyläther und behandelt mit ätherischem Chlorwasserstoff. Nach Umkristallisieren mit Isopropanol erhält man 6 g Hydrochlorid-Hydrat des Produkts» Schmelzpunkt 118 - 120°Co

Analyse:

Errechnet für C₁₉H₂₅Cl₂NO₅: 59,07 C, 6,52 H, 3,63 Ή

gefunden { 59,08 C, 6,51 H, 3,55 U

Beispiel 5

4-(Is opropylamino)-1-(o-methoxyphenoxy)-2-but anol«Hydr ochlorid

Ein Gemisch aus 11,6 g (0,05 Mol) 1-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxybutylchlorid, 50 ml Isopropylamin und 100 ml n-Butanol gibt man in eine Stahlbombe und erhitzt bei 120⁰C 24 Stunden. Das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert man. Das Filtrat konzentriert man zur Trockne und mischt es mit 200 ml 3N Salzsäure, extrahiert mit Äther und macht die

-23-609818/1130

-23- 254757Q

wäßrige Schicht basisch. Das basische unlösliche Ql extrahiert man mit Isopropyläther, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Den Rückstand löst man in Isopropanol und mischt mit 20 ml ätherischem Chlorwasserstoff. Den harzigen Niederschlag kristallisiert man unter Verwendung von Isopropyläther und Isopropanol um. Das Hydrochlorid (8,3 g) hat einen Schmelzpunkt bei 83 bis 85°C

Analyse:

Errechnet für G₁₄H₂₄ClNO₅: 58,02 C, 6,35 H, 4,83 N

gefunden : 57,44 C, 8,31 H, 4,72 N

Beispiel 6

1_(o-Chlorphenoxy)-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-butanol Ein Gemisch von 35,1 g (0,15 Mol) 1-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxybutylchlorid, 32,6 g (0,2 Mol) N-Phenylpiperazin und 400 ml Isopropanol hält man 48 Stunden am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch läßt man in einem Kühler Übernacht stehen und filtriert. Das FiItrat behandelt man ätherischem Chlorwasserstoff und fällt das Salz durch Zugabe von Äther aus. Den weißen kristallinen Feststoff, der sich bildet, löst man in 0,1 Mol Salzsäure und neutralisiert dann mit Natriumhydroxid unter Bildung einer kristallinen Ausfällung. Diese kristallisiert man mit Isopropanol um unter Bildung von 36 g freier Base des Produkts; Schmelzpunkt

100 - 1O1,5°C.

-24-

8 18/1130

Analyse:

Errechnet für G₂₀H₂₅N₂O₂Cl: 66,56 G, 6,98 H, 7,76 Ή

gefunden : 66,49 C, 7,03 H, 7,86 N

Die physikalischen Konstanten einiger typischer 1-Aryloxy-4-amino-2-butanole, hergestellt aus i-Aryloxy-4-chlor-2-butanolen und einem ausgewählten Amin nach den Verfahren A, B, C und D sind in den Tabellen I und II angegeben.

Tabelle I: -25-

609818/113

Tabelle I - Beispiele 7 bis 72

	Ar	OH	-NHCH(CH₃)₂	-NHC(CHg)₂CH₂OH	£2	-NH(CHa)₂C₆H₅	E¹	153-5	Ver fahren	_# )
	1-Ci₀H₇	Ar-O-CH₂-CH-CH₂-CH₂	2-CH₃-5-ClC_eH₃ -N(CH₃)CH₂C₆H₅	-NHf CHo ) oCeHe	-NH(CHa)₂C₆H₅	-NH(CHa)₂C₆H₅	"^H/ 2	158-60	A
Beispiel Nummer	1-Ci₀H₇	< I**	3-CH₃-4-ClC₆H₃ -NH(CH₂J₂C₆H₅	2-CH₃-4-ClC₆H₃ -NC₅H₉^-C₆H₅	2-CH₃^-ClC₆H₄ -NH(CHa)₂C₆H₅	-NHCH₂C₆H₅		54-6	D
7	1-Ci₀H₇	-NHC₂H₅	2-CH₃-4-ClC₆H₃ -NH(CHo)₂C₆H₅	2-CH₃-4-ClC₆H₃ -NC₄H₈N-C₆H₅ ^e	3-ClC₆H₄	-NHC₆Hn		118-20	D
8	1-Ci₀H₇	-NHC₆Hn	2-ClC₆H₄	2-ClC₆H₄	2-CH₃OC₆H₄	-NHCH₂C₆H₅		62-5	D
9	1-Ci₀H₇	-NOC₄H₈ ^a _b	C₆H₅	3-CF₃C₆H₄	C₆H₅	i -NCgHi₀	HCl	135-7	D
10	1-Ci₀H₇	-NOC₄H₆(CH₃ )₂	2-CH₃OC₆H₄	-NH(CH₂J₂C₆H₅	HCl	83-5	D
ill	1-Gi₀H₇	-N(CH₃)C₆Hn	3-ClC₆H₄	-NC₄H₈N-C₆H₅ ^β	-	190-2	D
12	4-C₆H₅-C₆H₄	-NC₅Hi₀ ^c	2-CH₃^-ClC₆H;	-NC₈Hi₀ ^f	HCl-H₂O	74-6	B
13	-NHCH₂C₆H₃	3,5-CH₃C₆H₃	-NC₅H₇^-C₆H₅ ^g	—	92-4	A
14	-NHCH( CH₃J₂ ·	3,5-CH₃C₆H₃	-N(CH₃)CeHn	HCl	169-71	B
15	3-CH₃-^-ClC₆H₃ -NHCH( CH₃ ) ₂	3,5"CH₃C₆H₃	-NH(CHa)₂C₆H₅:	HCl-H₂O	163-5	C
16	3-CF₃C₆H₄	3,5"CH₃C₆H₃	-NC₄H₈N^-C₅H₄N	HCl	128-30	A
17	3,5-CH₃C₆H₃	-N(CH₃)C₆Hn	—	117-119	A
18	2-ClC₆H₄	-N(CH₃)CH₂C₆H₅	HCl	143-4	C
19	C₆H₅	-N(CH₃)C₆Hn	HCl	148-50	D
20	C₆H₃	-NOC₄H₆( CH₃J_{2 h}	HCl	186-8	D
21	C₆H₃	-NC₄H₈N-? -C₅H₄N	HCL	159-60	C
22	2 -CH₃OC₆H₄		HCl	131-3	C
23	2-CH₃OC₆H₄	HCl	141-3	D
24	2-CH₃OC₆H₄	HCl	154-6	D
25		di-HCl	112-14	D
26	HCl	IO8-IO	D
27	HCl	55-7	D
28	HCl	139-41	C
29	HCl	149-51	D
30	—	117-20	D
31	HCl-IZSH₂O	88-90	D
32	H₂O	141-3	D
33	HCl	162-4	D
34	HCl	158-60	D
35	HCl-1/2H₂O	92-4	D
36	—	123-5	D
37	HCl. 1/2 H₂O	50-2	D
38	HCl	118-20	D
39	HCl	109-11	D
40	-	-	D
41	di-maleate	0 95-7	D
42	—	(Ports	D
43	maleate
44	maleate
	-
	3 HCl-1/2H₂

609818/1130

-26-

Tabelle I (Ports.)

Beispiel Nummer Ar Salz Schmelz- Ver-

punlct°C fahren

2-CH₃OC₆H

2 4-CH₃OC₀H₄

4-CH₃CONHC₆H₄ 4-CH₃COC₆H₄ 1-C₁OH₇ 3,5-CH₃C₆H₃

5-C₉H₇ 2-CH₃-5-ClC₆H₃ 4-CH₃OC₆H₄ 1-C₁₀H₇ 1-C₁₀H₇ 4-CH₃OC₆H₄ 4-CH₃OC₆H₄

5-C₉H₇ ^k 5-ClC₅H₃N 1-C₁₀H₇ 1-C₁₀H₇ 5-ClC₅H₃N 4-C₆H₅-C₆H₄ 2-C₂H₅OC₆H₄ 2-C₂H₅OCeH₄ 2-C₂H₅OC₆H₄ 2-C₂H₅OC₆H₄ 1-C₁₀H₇ 1-C₁₀H₇

-NHC₅H₉ ^x
-NC₅H₇-4-C₆H₅ ^g -NHCH(CH₃) a
-N(CH₃)C₆H₁₁

-NHC₆H₁₁

-NHC(CH₃) 2-.CH₂ OH

-NHC₁₀H₁₅

-NHC₆H₁₁

-NHCH(CH₃)₂

-NHC₆H₁₁

-NHC₁₀H₁₅ ¹?

-NHC₁₀H₁₅3

-N(CH₃)C₆H₁₅

-NHCH(CH₃)₂

-NHC₆H₁₁

-NHC(CH₃ J₂CH₂OH

-NHC₆H₁₁

N(CH₃)CH₂CH₂OH

NHC₅H₉

NHCH( CH₃ ) s

NHC(CHa)₂CH₂OH

NHCH₂C₆H₅

NHC₆H₁₁

NC₉H₁₆"¹

NOC₄H_S(CH₃)

NHC₅H₉^-CH₃,

NHC₆H₁₁ (HCl
!HCl

HCl

HCl-H₂O
HCl

HCl
HCl
HCl
HCl

HCl-H₂O

HCl

2^1-^0174-77

HCl I55-57

HCl 107-7

83-5
HCl 140-2

HCl II5-I7

HCl I76-8

96-8

112-14

I68-70
96-98
50-2

l40-2

93-5
98-100
229-31

95-7

103-5
189-92

78-80
195-7
143-5
118-20
136-8

93-5

115-17
148-50

D C B C

C C C C C C C C C C C C C C C D C C C C C D C C

a. Morpholin t>. 3,5-Dimethylmorpholinyl c. Piperidin d. 4-Phenylpiperidin e. 4-Phenylpiperazin f. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl g. 4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridin h. 4-(2-Pyridyl)-piperazin i. Cyclopentylamin j. 1-Adamantylamino k. Inden-5-yl 1. 5-Chlor-2-pyridyl m. 1-Decahydrochinolin n. 1-(2,6-Dimethyl)-morpholin.

-27-

60981 8/1130

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I^OOC^OHCUKN-sriXSVOS-COC^OHWKN^UNVDSOOC^OHcuKN-sfLrvVOS-COCJVOHCUlA^ UNVO S-HHHHHHHHHHCVJCVICVICVICVICVJCVICVICVICVIKN KN KNKNKNKNKN KNKNKN^r J* ·=!■ <=t Ai- ^r ^r at ■

Tatteile II (Forts.)

Beispiel	Emp rische	iSrr	G	sehnet	N
Nummer	Formel	70.32	H	4.56
48	CX₆HSeNO₃	67.47	9.5I	8.74
49	CXaH₂₈N₂O₃	70.79	8.81	4.59
50	C₁₈H₂₇NO₃	71.26	8.91	4.62
51	C₁₈H₂SNO₃	69-5¹I	8.3O	3-69
52	C₂₂H₃₄ClNO₂	75.21	9.02	4.62
53	Cx₉H₂₃NO₂	60.46	9.63	4.41
3*	C₁₆H₂₈ClNO₃	58.79	8.88	4.03
55	C₁₇H₂₀ClNO₂	69.58	7-55	3.86
56	C₂IH₃₂NOa	65.96	8.90	3.20
57	C₂₄H₃₅ClNO₄	70.48	8.07	3.57
58	C₂₃H₃₄ClNO₂	58.02	8-73	4.83 j
59	C₁₄H₂₄ClNO₃	61.90	8.35	4.25 ;
60	CxTH₂SClNO₃	69-59	8.56	4.77 !
61	C₁₇H₂₅NO₃	51.OO	9.27	7-93
62	Cx₅H₂₀Cl₂NO₂	62.67	7.42	4.30
63	Cx₇H₂₄ClNO₃	67.94	7.42	4.17
64	Ci₉H₂₆ClNO₂	41.22	7.80	8.01
65	C₁₂H₂₃Cl₃N₂O₃	65.65	6.63	3.83
66	C₂₀H₂₈ClNO₃	64.86	7.71	3.98
67	C₁₉H₂₆ClNO₃	70.32	7.45	4.56
68	C₁₈H₂₉NO₃	65.69	9.51	3.65
69	C₂ XH₃₄ClNO₃	60.07	8.93	3.89
70	C₁₈H₃₀ClNO₄	68.65	8.40	4.00
71	C₂ C)H₂₈NO₂Cl	64.53	8.06	4.70
72	C₁₆H₂₄NO₂Cl	8.12

Gefunden
H

70.15 9.4l 4.56

67-35 8.75 8.65

70.71 8.91 4.76

71.34 8.23 4.46

69.26
75-04
59.81
¹

69.29
66.31
69.98
57-68

61.37
69.66

62.58

67.76

42.27

65.37

64.83

70.40

65.78

60.04

68.28

64.40

8.95
9-55 8.05 7.70 8.89 7-85 8.64

8.27 8.44 9.24 7-32 7.40

7-78 6.27

3-73 4.60

4.47 3.93 4.20

3-25

7-67 7-35 9-58 8.77 8.28 8.06 8.17

45 4.81 4.01 4.65 8.02 4.20 4.21 8.09 3-75 4.23 4,-59 3.60 3.8l 3.85 4-55!

-29-

609818/1 130

Beispiel 75

1-(2-Methoxyphenoxy)-4-phthalimido-2-butanol Ein Gemisch von 24,6 g (0,1 Mol) 1-(2-Methoxyphenoxy)-4-chlor-2-butanol, 18,5 g (0,1 Mol) Kaliumphthalimid, 150 ml Dimethylformamid und 150 ml Toluol hält man 8 Stunden am Rückfluß. Die gekühlte, filtrierte Lösung verdünnt man mit 500 ml Wasser, trennt die Toluolschichten und wäscht mit Wasser bis die Waschlaugen neutral sind. Das aus der gewaschenen Toluollösung abgetrennte Produkt ist ein kristalliner Feststoff, den man aus Aceton umkristallisiert. Das umkristallisierte Material hat einen Schmelzpunkt bei bis 110⁰C.

Analyse:

Errechnet für C₁₉H₁₉EO₅: 66,85 C, 5,61 H, 4,10 Ή

gefunden : 66,94 C 5,74 H 4,15 N

Beispiel 74

1 - (2-Ä'thoxyphenoxy) -4-phthalimido-2-butanol Ein Gemisch von 50 g (0,12 Mol) 1-(2-lthoxyphenoxy)-4-chlor-2-butanol und 18,5 g (0,10 Mol) Kaliumphthalimid erhitzt man langsam unter Rühren 10 Minuten auf 150⁰C und 1 Stunde bei 160⁰C. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit 250 ml heißem Toluol. Ein kristalliner Feststoff trennt sich von dem Toluolextrakt bei Kühlen auf Raumtemperatur ab. Den Feststoff kristallisiert man aus Toluol; Schmelzpunkt 95 - 95⁰C.

609818/1130

Analyse:

Errechnet für C₂₀H₂₁NO₅: 67,59 C, 5,96 H, 3,94 ΪΓ

gefunden : 67,78 C, 6,03 H, 4,06 Ή

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen zur Yerabfolgung an Lebewesen, die als Wirkstoffe wenigstens einen der Verbindung nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten. Die Verbindungen werden dargeboten in einer Form, die zur oralen, rektalen, parenteralen oder intrakardialen Verabfolgung geeignet ist. So sind beispielsweise Zubereitungen zur oralen Verabfolgung vorzugsweise Peststoffe und sie können in Form von Kapseln, Tabletten oder beschichteten Tabletten, die herkömmlicherweise verwendete Träger enthalten, verabfolgt werden. Zu geeigneten Tablettenexcipienten gehören Laktose, Kartoffel- und Maisstärke, Talkum, Gelatine und Stearin- und Kieselsäuren, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.

Zur parenteralen Verabfolgung kann der Träger oder Exeipient eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z.B. Wasser oder ein parenteral verträgliches öl, z.B_o Erdnußöl, enthalten in Ampullen, sein.

Die Zubereitungen zur rektalen Verabfolgung können als Träger eine Suppositorienbasis, z.B. Kakaobutter oder G-Iy-

zerid enthaltene

-31-

609818/1130

Zweckmäßigerweise werden die Zubereitungen als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Einheit vorgesehen ist, eine bestimmte Dosis Wirkstoff zuzuführen. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und Suppositorien sind Beispiele für bevorzugte Dosierungseinheitsformen nach, der vorliegenden Erfindung. Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabfolgung geeignet, kann geeigneterweise 10 bis 40 mg Wirkstoff enthalten. Jede Dosierungseinheit, die zur intrakardialen oder intravenösen Verabfolgung geeignet ist, kann zweckmaßigerweise 1 bis 2 mg pro ecm Wirkstoff enthalten? während jede Dosierungseinheit, die zur intramuskulären Verabfolgung geeignet ist, zweckmaßigerweise 5 bis 10 mg pro ecm Wirkstoff enthalten kann.

Beispiele von Zubereitungen mit den bevorzugten Bereichen sind nachfolgend angegeben:

Kapseln Bestandteile pro Kapsel

1. Wirkstoff 10,00mg

2. Laktose 146,000 mg

3. Magnesiumstearat 4,000 mg

Verfahren

1. Mischen 1, 2 und 3

2. Mahlen des G-emischs und erneutes Mischen

3. Abfüllen des gemischten G-emischs in 1 Hartgelatinekapsel

-32-

609818/1130

Tabletten Bestandteile mg/Tablette

1. Wirkstoff 10,0 mg

2ο Maisstärke 20,0 mg

3. Kelacid 20,0 mg

4. Keltose 20,0 mg 5« Magnesiumstearat 1,3 mg

Verfahren

1. Mischen von 1, 2, 3 und 4.

2. Man gibt ausreichend Wasser portionsweise zu dem Gemisch der Stufe 1 unter sorgfältigem Rühren nach jeder Zugabe. Man setzt derartige Zugaben von Wasser und das Rühren solange fort, bis die Masse eine Konsistenz hat, die ihre Umwandlung in feuchte Granulate ermöglicht

3. Die feuchte Masse wandelt man in Granulate um, wozu man sie durch den Schüttelgranulator unter Verwendung eines Siebs mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm leitet.

4. Die feuchten Granulate werden dann in einem Ofen bei 60 C getrocknet.

5. Die getrockneten Granulate leitet man dann durch einen Schüttelgranulator unter Verwendung eines Siebs mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm.

6. Die trockenen Granulate werden mit 0,5 $ Magnesiumstearat gleitend gemacht.

7. Die mit Gleitmittel versehenen Granulate werden in geeignete Tabletten verpreßt.

Intravenöse Injektion Bestandteile pro ml

1. Wirkstoff 1,0 mg

2. P_H 4,0 Pufferlösung q.„s. auf 1,0 ml

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254757

Verfahren

1..Man löst den Wirkstoff in der Pufferlösung.

2. Man filtriert aseptisch die Lösung der Stufe

3. Die sterile Lösung wird nunmehr aseptisch in sterile Ampullen abgefüllt.

4. Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen verschlossen»

Intramuskuläre Injektion Bestandteile pro ml

1. Wirkstoff 5,0 mg

2„ Isotonische Pufferlösung 4,0

pjs. auf 1,0 ml

Verfahren

1. Man löst den Wirkstoff in der Pufferlösung.

2. Die Lösung der Stufe 1 filtriert man aseptisch.

3. Die sterile Lösung verfüllt man aseptisch in sterile Ampullen.

4. Die Ampullen verschließt man unter aseptischen Bedingungen.

Suppositorien Bestandteile pro Supp.

1. Wirkstoff 10,0 mg

2. Polyäthylenglycol 1000 1350,0 mg

3. Polyäthylenglycol 4000 450,0 mg

Verfahren

1. Man schmilzt 2 und 3 zusammen und rührt bis zur Einheitlichkeit,

2. Man löst den Wirkstoff in der geschmolzenen Masse aus der Stufe 1 und rührt "bis zur Einheitlichkeit.

609818/1130 ' ~³⁴'

3. Man gießt die geschmolzene Masse von Stufe 2 in Suppositorienform und kühlt ab.

4. Man entfernt die Suppositorien aus den Formen und verpackt sie.

Pharmazeutische Zubereitungen mit Harzarrhythmie inhibierender Wirksamkeit und minimaler ß-adrenergischer Blockierungswirksamkeit, in Dosierungseinheiten, die einen pharmazeutischen Träger und eine Herzarrhythmie inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthalten, sind daher ebenso Gegenstände dieser Erfindung.

Für den Fachmann ist es klar, daß Modifikationen und Äquivalente der Verbindungen, Verfahren und Zubereitungen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen.

Zusammenfassend beinhaltet die Erfindung i-Aryloxy-4-amino-2-butanole der allgemeinen Formel

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-CH₂-NR¹R² ,

worin Ar eine 1-lTaphthyl-, 2-Naphthyl-, Inden-4(oder 5-)yl-, 3-(oder 5-)Chlor-2-pyridyl-, Phenyl-, monosubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Phenylgruppe, R eine Uiedrigalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, 2-Hydroxymethyl-2-propyl-, Adamantyl- oder Niedrigcycloalkyl-, R² Wasserstoff

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1 2 oder Niedrigalky!gruppe ist, worin die Reste R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest bilden sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wobei die Verbindungen lokalanästhesistische, alpha-adrenergische Blockierungs-, betaadrenergische Blockierungs- und Antiarrhythmieeigenschaften aufweisen. Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanole mit Aminen umsetzt. Weiterhin sind Verfahren zur Herstellung der 1-Aryloxy-4-chlor-2-butanolzwischenprodukte beschrieben.

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Claims

Patentansprüche t

worin Ar eine 1-Naphtyl-, 2-Naphthyl-, Inden-4-(oder 5-)yl-, 3-(oder 5-)Chlor-2-pyridyl-, Phenyl-, monosubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Phenylgruppe, R eine Niedrigalkylgruppe mit eins bis acht Kohlenstoffatomen, Phenyl—, Phenylalkyl-, 2-Hydroxy-methyl-2-propyl-, Adamantyl- oder Niedrigcycloalkylgruppe mit fünf bis sieben Kohlenstoff-

2
atomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe

1 2
ist u/o. die Reste R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest bilden, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1,dadurch gekenn ζ e iehnet , daß Ar eine 1-Naphthylgruppe ist.

3, Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine monosubstituierte Phenylgruppe ist.

4· Verbindung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß die monosubstituierte Phenylgruppe eine 2-Methoxyphenylgruppe ist.

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5. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch g e kennzeichnet , daß R eine Cyclohexylgruppe

ο und R ein Wasserstoffatom ist

6, Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Isopropylgruppe

2 und R ein Wasserstoffatom ist»

7. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Cyclopentylgruppe

. 2 und R ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die monosubstituierte Phenylgruppe eine 2-Äthoxyphenylgruppe ist und die Reste

1 2
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen

Phthalimidorest bilden.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Ar eine 5-Chlor-2-pyridyl-

1 2

gruppe, R eine Isopropylgruppe und R ein Wasserstoffatom

ist„

10. Pharmazeutische Zubereitung mit Arrhythmie-Inhibierungswirksamkeit und minimaler ß-adrenergischer Blockierungsaktivität in Form von Dosierungseinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine Kardialarrhythmie inhi-

-38-

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bierende Menge einer 1-Aryloxy-4-amino-2-butanolver"bindung der allgemeinen Formel

ArO-CH₂-CHOH-CH₂-OH₂-IiR¹ R²

enthält, worin Ar eine 1 -Naphthyl·, 2-N.aphthyl-, Indent-Coder 5-)yl-, 3-(oder 5-)Chlor-2-pyridyl-, Phenyl-, monosubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Phenylgruppe,

R eine Hiedrigalkylgruppe mit eins bis acht Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Phenylalkyl-, 2-Hydroxy-methyl-2-propyl-, Adamantyl- oder Niedrigcycloalkylgruppe mit fünf bis sie-

2
ben Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine

1 2 Niedrigalkylgruppe ist u/o die Reste R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest bilden.

11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine 1-Naphthylgruppe ist.

12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet . daß R eine
2 Isopropylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.

13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine

2 Cyclopentylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.

.14. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, d a -

-39-

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durch gekennzeichnet, daß die monosubstituierte Phenylgruppe eine 2-Äthoxyphenylgruppe ist

1 2
und die Reste E und R zusammen mit dem benachbarten

-Stickstoff einen Phthalimidorest bilden.

15o Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine

2
Gyclohexylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.

16. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß Ar eine

1 2

5-Chlor-2-pyridylgruppe, R eine Isopropylgruppe und R

ein Wasserstoffatom ist.

17. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die 1-Aryloxy-4-amino-2-butanolverbindung in einer Menge von etwa

1 mg bis etwa 40 mg vorhanden ist.

■ minimaler ß-adrenergischer Blockierungsaktivität-^ifa durch gekennzeichnet ,^-dtiß man innerlich einem Lebewesen bei Bedarf dejp-<gehandlung eine wirksame Kardialarrythmie inhibierende Menge einer Verbindung der Formel

-CH₂-CHOh-GH₂-CH₂-NR¹R²

verajbiölgt, worin Ar eine 1-Naphthyl-,2-Haphthyl-, Inden-4-

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Ho

'upp e

]
kennzeichnet , daß R eine

Cyclohex

und R ein Wasserstoffatom ist 24° Verfahren gemäß Ans

18, dadurch gekenn ζ e i c^-te^n^e t , daß Ar eine 5-Chlor-2-pyridyl-

'— 2

eine Isopropylgruppe und R ein Wasserstoffatom

Verbindung, ausgewählt aus 1-Aryloxy-4-chlor~2-butanolverbindungen der allgemeinen Formel:

ArO-CH₂-OH

worin Ar eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 3-(oder 5-)Chlor-2-pyridyl-, Inden-4-(oder 5-)yl-, Phenyl-, monosubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Phenylgruppe ist.

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