DE2506355A1 - Neue aryloxyaminobutanole, ihre stereoisomeren und nicht toxischen saeureadditionssalze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die diese enthaltenden arzneimittelpraeparate - Google Patents
Neue aryloxyaminobutanole, ihre stereoisomeren und nicht toxischen saeureadditionssalze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die diese enthaltenden arzneimittelpraeparateInfo
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Description
^2. februar 1975
Chinoin GySgyszer Is Vegyeszeti TermSkek Gy&ra ET
Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn
Neue Aryloxyaminobutanole, ihre Stereoisomeren und nicht toxischen Säureadditionssalse sowie ein Verfahren sur Herstellung
dieser Verbindungen und die diese enthaltenden Arsneimittelprä«
parate
Die Erfindung betrifft neue Aryloxyaminobutanole, ihre Stereoisomeren und nicht toxischen SKureadditionssalse, ferner eis
Verfahren sur Herstellung dieser Verbindungen und die diese enthaltenden Arzneimittelpräparate·
Zur Behandlung von Hersrhythausstörungen sowie zur AbschwSohunf
der Beschwerden bei Angina peetoris werden verschiedene ä-eym»
pathidytica verwendet, denen gemeinsam ist, (Um sie einen
l-Aryloay-3-alkylamine-propan-2-ol-MolekUlrest enthalten, TIt*
ihre Verwendung ist Asthma eine Kontraindikation, da die genannten Verbindungen durch Lähmung der in den Bronchien befindr
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lichen lj-Rezeptoren Asthmaanfälle auslösen können. Weg-πι ihr«r
herzschwächenden Wirkung können die Verbindungen ferner bei Dekompensation und Infarkt nicht verabreicht werden.
Es war das Ziel der im Rahmen vorliegender Erfindung auf den Gebiet
der jä-Rezeptor-Blockierung vorgenommenen Untersuchungen, pharmazeutisch wirksame Substanzen herzustellen, bei denen unter Beibehaltung, beziehungsweise Steigerung der antiarhythmischen und
der sonstigen vorteilhaften pharmazeutischen Wirkungen die oben erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen nicht oder nur in vermin»
dertea Maße auftreten.
Ee wurde gefunden, daß der obigen Zielstellung entsprechende Substanzen erhalten werden können, wenn man statt der allgemein
angewandten Aryloxyaminopropanole Aryloxyaminobutanole herstellt«
Gegenstand der Erfindung sind demnach neue Aryloxyaminobutanole
der allgemeinen Formel (i)
OH
ferner die Stereoisomeren und die nicht toxischen Säureadditionssalse dieser Verbindungen.
α«genetand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Arylojyaeinobutanole der allgemeinen Formel (i), welches
dadurch gekennzeichnet werden kann, daü man a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
a2
OH
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und
R2 für Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und
H3 für Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht oder
H2 und R3 gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Alkylen-
kett· bilden,
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reduziert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel (ill)
OH
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und
X für eine austretende Gruppe steht, zur Reaktion bringt, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel (V)
E2
2 3 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist,
umsetzt und gleichzeitig oder nachträglich reduziert, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ge*
vUnsentenfalls zu ihren nicht toxischen Säureadditionssalzen
umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Steht R für Aiylgruppe, so ist seine bevorzugte Bedeutung
Naphthyl- oder Phenylgruppe, Steht R für substituierte Aryl·*
gruppe, so kommen als Substituenten vorzugsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino und Nitro in Frage. Die Alkylgruppe R
kann 1-7 Kohlenstoffatome aufweisen und zum Beispiel Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Steht R für Cycloalkylgruppe, so kann diese 5-9 Kohlenstoff atome besitzen, also
zum Beispiel eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyeloheptylgruppe sein. Bedeutet R Aralkylgruppe, so kann sum Beispiel
die Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylgruppe vorliegen«
R2 kann für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, also zum Beispiel für Methyl, Äthyl, Propyl oder !sopropyl, ferner für Cycloalkyl
»it 5-9 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexyl, Cycloheptyl oder
Cyclooctyl, oder aber für Aryl, so zum Beispiel für Phenyl oder Saphtyl stehen. Steht R3 für Alkylgruppe, so hat diese
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vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome, kann also beispielsweise
eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Für
die Bedeutung von R3 gleich Aralkylgruppe seinen beispielhaft
die Benzyl-, Phenäthyl- und die Phenylpropylgruppe genannt.
Steht R für Aryl, so kann zum Beispiel die Phenyl- oder die Naphthylgruppe vorliegen. Ferner können R2 und R3 gemeinsam
eine gegebenenfalls substituierte, beispielsweise 1-Λ Kohlenstoffatome aufweisende Alkylenkette bilden. X steht für eine
austretende Gruppe, die vorzugsweise alkylierbar ist. So kann X zum Beispiel für Halogen, wie zum Beispiel Chlor, Brom oder
Jod, ferner für Sulfat, Phosphat oder eine Alkylarylsulfonatgruppe, zum Beispiel für Tosylat oder Mesylat, stehen.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der
Verfahrensvariante a) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (il) mit naszierendem Wasserstoff oder mit Metallborhydriden, zum Beispiel mit Kalium-, Calcium-, vorzugsweise jedoch
mit Natriumborhydrid reduziert. Eine weitere Möglichkeit besteht in der katalytischen Hydrierung, wobei als Katalysator bevorzugt Palladium oder Nickel verwendet wird. Die Reduktion kann
in wäirigem Medium, aber auch im Medium eines organischen Lösungsmittels oder Lösungcmittelgemisches vorgenommen werden. Als
organische Lösungsmittel finden bevorzugt die Alkenole mit 1-3 Kohlenstoffatomen Verwendung. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (il) werden hergestellt, indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel (V) an Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kondensiert. Die Kondensationsreaktion wird entweder
durch lösungsmittelfreies Erwärmen oder durch Kochen in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in Benzol oder Toluol,
vorgenommen, wobei man in Gegenwart oder Abwesenheit eines wasserabepaltenden Mittels arbeiten kann. Als wasserabspaltendes
Mittel kann zum Beispiel Kaliumkarbonat verwendet werden. Die Bildung der Schiffsehen Basen kann durch Zusatz katalytischer
Mengen von Aminsalzen, zum Beispiel von Hydrochloriden, beschleunigt werden.
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Beim Arbeiten nach der Variante b) des erfindungsgemaiien Verfahrens
wird die Kondensation der Verbindungen tter allgemeinen Formel (III) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
durch Kochen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol oder in Dimethylformamid vorgenommen, wobei
man zweckmäßig eine aas austretende Molekül bindende Substanz
verwendet. Im Falle von Halogenwasserstoffsäuren kann diese
Substanz zum oeispiel basisch sein, vorzugsweise werden Alkalicarbonate
wie Kalium-, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat verwendet«
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der
Verfahrensvariante c) wird die Umsetzung, der Verbindungen der
allgemeinen Formel (illj mit denen der allgemeinen Formel (V)
bei gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion in einem organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in Alkanolen, vorgenommen·
Die Reduktion wird durch Schütteln in Gegenwart von Wasserstoff und eines Katalysators bei Zimmertemperatur und
atmosphärischem Druck durchgeführt. Als Katalysator wird Palladiumkohle,
Platin oder Nickel verwendet. Die für die Verfahrensvarianten b) und o) als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen
der allgemeinen Formel (III) werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R-O-CH0-CH-CH0-C= N (VI)
d ! d
OH
OH
hergestellt. Diese Reduktion wird als katalytieche Hydrierung
oder »it Hetallhydriden durchgeführt, wobei man in Lösungen!ttelnedium arbeitet. Wird katalytisch reduziert, so verwendet nan
als Lösungsmittel vorzugsweise Alkanole, als Katalysator Platin oder vorzugsweise Raney-Nickel und reduziert bei einen Druck
von 5-8 Atmosphären.
Di· nicht toxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Fornel (l) werden nit Hilfe anorganischer oder organischer
Säuren in an sich bekannter Weise gebildet. Bevorzugt sind die Maleinate der Verbindungen der allgemeinen Fornel (l).
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- r-
Die erfindungsgemäijen Verbindungen sind sehr gute, herzspezifische
ii-Sympathblytica, Sie wurden im Rahmen pharmakologischer Untersuchungen mit drei in der Pharmazie gut bekannten und allgemein
angewendeten, auf die J-Rezeptoren blockierend wirkenden Substanzen verglichen. Diese drei Referenzsubstanzen waren das
l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid
(Propranololhydrochlorid, Inderal), das l-Isopropylamino-3-(2-allyloxy-phenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid (Oxprenololhydrochlorid, Trasicor) und das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid (Practolol, Dalzic).
Viele der erflndungsgemäJen Verbindungen verfügen über ausgezeichnete Wirkung; besonders hervorzuheben ist das l-(l-Naphthyloxy)-
-4—cyclohexylamino-butan^-ol-maleinat - im folgenden Verbindung
nAn - dessen akute Toxizität, gemessen i.V. an Mäusen, bei
LD^q a 50 mg/kg liegt, während die entsprechenden Werte für Propranolol 37,5 mg/kg, für Oxprenolol 45,5 mg/kg und für Practolol
132,5 mg/kg betragen.
Am nach Sträub isolierten Froschherzen zeigt die Verbindung "A11
ähnlich wie die drei Referenzsubstanzen eine negativ ehronotrope
und negativ inotrope Wirkung. Die positiv chronotrope und inotrope Wirkung des Isoproterenols kann von Oxprenolol und Propranolol nicht neutralisiert werden, während die Verbindung MAn und
das Practolol diese schädliche Wirkung abzuwehren vermögen.
In Proschversuch nach Trendellenburg verursacht die.Verbindung
"A" eine Erweiterung der Blutgefäße, manifestiert in einem 20-28 £-igen Ansteigen der Tropfenzahl, während die Referenssubstanaen
auf die ^ropf ensahl keinen Mnf Ina haben,
Aa »attenherzpräparat nach Langendorff wird durch die Verbindung
•A* ähalieh wie durch die Beferenseubetansen die Pulszahl gesenkt.
Zar Senkung der durch leoproterenol hervorgerufenen Pulsbeschleunigung erwiesen eich die Verbindung «A» und das Propranolol als
an besten geeignet.
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Λ-
Wie durch Experimente mit Hasen festgestellt wurde, werden Atemfrequenz und Atemvolumen durch die Verbindung MAH ähnlich
wie durch die Referenzsubstanzen nicht beeinflußt.
Im Hinblick auf die Wirkung, die auf den Coronarkreislauf von künstlich beatmeten Hunden mit geöffnetem Brustkorb ausgeübt
wird, ist die Verbindung "AM ungefähr den Verbindungen Inderal,
Trasicor und Dalzic gleichwertig, d.h. kleinere Mengen üben
keine Wirkung aus, während bei großen Dosen die Coronardurchblutung leicht absinkt.
An nach Starling hergestellten Herz-Lungen-Präparaten von Katzen zeigte die Verbindung "A" keine herzschwächende Wirkung. Die
an Katzen mittels Strophantin hervorgerufene AÄiytSnie- wird durch
die Verbindung nAM abgewehrt, die Toxizität des Strophantins
wird gesenkt. In dieser Hinsicht zeigt das Propranolol die gleiche Wirkung, während die von Oxprenolol und Practolol stärker ist.
Es ist hervorzuheben, daß bezüglich der Abwehr von an Ratten mittels Aconitin hervorgerufener Arhythmie die Verbindung HAH
die Schutzwirkung aller drei verwendeten Referenzsubstanzen übertrifft. Der Vorteil der erfindungsο anäßen Verbindungen besteht
darin, daß sie herzspezifisch sind, und dadurch die Verbindungen
wegen der bedeutenden Senkung der unerwünschten Nebenwirkungen viel allgemeiner angewendet werden können als die bekannten
Präparate* Diese Spezifik geht ganz charakteristisch daraus her»
vor, daß - obwohl die Verbindung "A" bei den verschiedenen ArrVthmieuntersuchungen
die gleiche oder in manchen Fällen auch eine bessere Wirkung hat. als die drei Referenzsubstanz en - die gleich·
Verbindung bezüglich des Hervorruf ens unerwünschter Bronchienkrämpfe eine wesentlich schwächere Reaktion hervorruft, wie aus dea
folgenden Experiment hervorgeht«
Man ließ Meerschweinchen eine 0,3 *-ige Histaainlösung in For»
eines Spray einatmen. Bei der Kontrollgruppe rief diese Behänd-
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lung innerhalb von 112 Sekunden Bronchienkrämpfe hervor. Bei mit
Propranolol, Oxprenolol und Practolol vorbehandelten Tieren traten die Bronchienkrämpfe bereits 20-25 Sekunden nach der Einatmung des
Histamin-Spray auf, während bei den mit der Verbindung "A" vorbehandelten Meerschweinchen erst nach 75-80 Sekunden Bronchienkrämpfe
beobachtet wurden.
Bei ebenfalls an Meerschweinchen durchgeführten Untersuchungen zur
Kontrolle dieser Ergebnisse wurden oezüglich des durch Histamin hervorgerufenen Jsronchienkrampfes vergleichbare Ergebnisse erzielt.
Während die Präparate Inderal, Trasicor und Dalzic die Zeit bis
sum Auftreten des Bronchienkrampfes um 25-A5 % verkürzen, wird
diese Zeit von der Verbindung WA" praktisch nicht beeinflußt.
Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die Arzneimittelpräparate, die die erfindungsgemäjen Stoffe enthalten. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel ^l) können mit pharmazeutisch
geeigneten, nicht to*ischen, festen oder flüssigen Streck- oder
Trägerstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Diese Präparate können fest sein und z.ß. als Tabletten, überzogene Tabletten, enterosolvente Dragees, Pillen oder Kapseln vorliegen,
aber auch flüssig sein, so zum Beispiel in Form von Suspensionen,,
Lösungen oder Emulsionen. Die erfindungsgemä^en Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wirksame
Substanzen enthalten.
die folgenden durch vorteilhafte Wirkungen aus:
l-<l-Naphthylo3cy)-2-hyclroxy-A-cyclohexyl-aminobutan-maleinat,
l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-^-(phenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat,
l-(2,3-J)ichlorpheno3cy)-2-hydroxy-^-isopropylaminobutan-maleinat,
l-pheno^-2-hydro^^-(l-phenylpropyl-2)-aminobutan-maleinat,
l-Phenoxy-fi-hydroxy-^cyclohexylaminobutan-maleinat«
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
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Beispiel 1 · 7·
34,6 g (o,l5 Mol) 3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-butylamin, 14,7 g
(0,15 Mol) Cyclohexanon und 400 ml wasserfreies Benzol werden 80 Minuten lang gekocht. Danach wird das Benzol unter vermindertem
Druck abdestilliert und die als Rückstand verbliebene Schiffsche Base in 400 ml Methanol gelöst. Unter Schütteln und Kühlen
mit Wasser (Temperatur max. 4-0 0C) werden der Lösung innerhalb
einer Stunde 5,8 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach dreistündigem Abstehen werden der methanolischen Lösung 200 ml Wasser zugesetzt,
anschließend wird das Gemisch viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der Lösung wird die als Rückstand
verbliebene Base in 100 ml Äthanol gelöst und unter schwachem Erwärmen mit 16 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält 52,4 g
l-( l-Naphthyloxy)~2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinatl das
bei 163-165 °C schmilzt (Äthanol). LD50 s 50 mg/kg.
Ein Geraisch, bestehend aus 3,46 g (0,015 Mol) l-(-l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan,
1,47 g (0,015 Mol) Cyclohexanon, 2 g &-$S-iger
Palladiumkohle und 20 ml Äthanol, wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert.
Dem Filtjiat werden unter schwachem Erwärmen 1,6 g Maleinsäure zugesetzt. Nach dem Abkühlen erhält man l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy<4-cyclohexylaminobutan-maleinat,
das bei 163-165 0C schmilzt, in kristalliner Form.
5t78 g (0,025 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2~hydroxy-4-aminobutan und
4 g trockenes Aceton werden in 60 ml Benzol eine Stunde lang gekocht.
Der nach dem Eindampfen zurückbleibende Rückstand (theor. Gewicht) wird in 60 nl Methanol gelöst. Dieser Lösung wtrd in
Portionen 1 g Hatriumborhydrid innerhalb einer Stunde zugesetzt}
unter Schütteln wird hydriert. Man läiät den Ansät» einige Stunden
abstehen und verdünnt ihn dann mit Wasser auf das Doppelte seines Volumes. Dann wird das Gemisch viermal mit je 25 ml Chloroform
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- /fO.
extrahiert, anschließend getrocknet und das Chloroform abdestilliert,
Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 2,27 g Maleinsäure versetzt. Man erhält 7,2 g l-(l-Naphthyloxy)-2~hyctro3!y-4-isopropylaminobutan-maleinat,
das - aus Isopropanol umkristallisiert bei 147-149 0C schmilzt.
Die Lösung von 9,2 g (o,O4 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan
und 5,36 g (0,04 Mol) Phenylaceton in 100 ml Benzol wird
eine Stunde lang gekocht. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand
wird in 100 ml Methanol gelöst, anschließend wird gemäß Beispiel 3 mit 2 g Natriumborhydrid reduziert. Die erhaltene Base
wird mit 4,3 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das l-(l<~Haphthyl·*
oxy)-2-hydro*y-4-(l-phenyl-propyl2)-aminobutan-maleinat, das nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-155 0C schmilzt.
Ein Gemisch, Dastehend aus 1,56 g (O,OO68 Mol) l-(l-Naphthylo2y)-2-hydroxy-4-aminobutan,
3,7 g (0,03 Mol) Isopropylbromid, 0,7 g (0,007 Mol) Natriumcarbonat, 200 ml Kaliumiodid und 15 ml Äthanol,
wird1 io Stundenlang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in
verdünnter Salzsäure aufgenommen und einmal ausgeäthert. Die saure
Phase wird mit 20 ?S-iger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit
Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, anschließend gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach
Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird mit 0,0067 Mol
Maleinsäure versetzt. Man erhält l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy~4-isopropylaminobutan-maleinat,
das nach Umkristallisieren au» Isopropanol bei 147-149 0C schmilzt.
Ein Gemisch, bestehend aus 18,1 g (0,1 Mol) l-Phenoay-2-hydroxy-4-aminpbutan, 9,8 g (0,l Mol) Cyclohexanon und 180 ml absolutem
U wird 1,5 Stunden lang gekocht. Nach Abdestillieren des
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Benzols wird der Rückstand in l?ü ml Methanolgelöst und unter
Schütteln und Rühren mit 2,5 g Watriumborhydrid zur Reaktion gebracht.
Man läjt das Gemisch einen Tag lang abstehen, verdünnt
mit Wasser auf das Zweifacher extrahiert mit Äther, trocknet und
dampft ein. Die zurückbleibende Baöe (Schmp.: 92 0C) wird in
Äthanol mit Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das bei 110-112 0C
schmelzende l-Phenoxy-2~hydroxy~4-cyclohexylarainobutan-maleinat,
welches aus Dioxan umkristallisiert werden kann.
9tO5 g (0,05 Mol) l-Pherioxy-2-hydro2iy-/+-.aminobutan und 6,7 g
(0,05 Mol) Phenyl aceton, gelöst in 125 ml Benzol, werden eine
Stunde lang gekocht. Die nach dem ^destillieren des Benzols zurückbleibende Schiffsche "ase wird in 80 ml Methanol gelöst
und mit 2,5 g Natriumborhydrid, das in Portionen innerhalb einer Stunde zugesetzt wird, reduziert, iian läijt das Gemisch einen Tag
lang abstehen, verdünnt dann mit 100 ml Wasser, extrahiert drei»
Il
mal mit je 50 ml Äther, trocknet und dampft ein. Der Rückstand
wird in 50 ml Athancl gelöst und mit 4,45 g Maleinsäure umgesetzt.
Man erhalt das bei 123-124 0C schmelzende l«Phenoxy-2-hydroxy-4-
-(1-phenylpropyl-2-amino)-butan-maleinat.
5 g l-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amino-butan, 4 g wasserfreies
Aceton und 50 ml Benzol werden eine Stunde lang gekocht. Nach Abdestillieren des Benzols und des überschüssigen Acetone
wird die als Rückstand verbliebene Schiffsche Base in 50 ml
Methanol gelöst und mit 0,76 g in Portionen zugesetzten Natriumborhydrid reduziert. Mach Behandeln mit Wasser, Extraktion mit
Chloroform, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand in 10 ml
Äthanol gelöst und mit 2,14 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält
5»9 g l-(213-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-naleinat,
das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 127 C
schmilzt*
Ein Gemisch, bestehend aus 92,4 g (O,4o6 Mol) 3-( 1-Haphthyloxy)-
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«/ft»
-3-hydroxybuttersäurenitril, 500 ml 10 %-iger methanolischer Ammoniaklösung
und 20 g Raneynickel, wird im Schüttelautoklaven bei
6-7 at Druck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird
filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther digeriert. Man erhält
8,46 g (90 %) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, das bei
73-75 0C schmilzt.
88.6 g (0,5 Mol) 4-Phenoxy-3-hydroxybuttersäurenitril werden in
500 ml 10 #-iger methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von
20 g Raneynickel bei 6-7 at Druck in einem Schüttelautoklaven hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 85 g (94 %)
l-Phenoxy-2-hydroxy-4-aminobutan in Form eines viskosen Öles. Das
Produkt erstarrt beim Stehen langsam und kann unmittelbar weiterverwendet
werden.
42.7 g (0,174 Mol) l-(2t3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-cyanopropan
werden in 200 ml 10 #-iger methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raneynickel bei 5 at Druck hydriert. Der nach dem Filtrieren und Eindampfen zurückbleibende Rückstand (fast quantitative
Ausbeute) erstarrt. Das aus Athylacetat umkristallislerte l-(2,3-Dichlorpheno3ty)-2-hydroxy-4-aminobutan schmilzt bei 102-104 C.
Zur Weiterverarbeitung kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
Beispiel 12
l-(l-Naphthylo3cy)-2-hydro3ty-4-cyclohexylaminobutan-Bialeinat 40 g
Maisstärke Calciumphosphat Magnesiumstearat
Aus den gründlich miteinander vermischten Bestandteilen wird zuerst ein Granulat und aus diesem werden 1000 Stck. Tabletten zu
445 «g Gewicht hergestellt. Jede Tablette enthält 40 mg Wirkstoff.
509834/1023
Claims (1)
- */f3.Ba&aRfeamenxiHafaa\1.Vemn4usg§n el «ρ §llg§is§in§B Fe*s§l (I)8 für gegeoenenfills eubfltituUrte Arylgrupp· undS für Alkyl-, Cyoloilkyl- oder Areilkylgrupp· iteht, wob«! dl«Arylgrupp· iubitituiert ι«in kann,■owi· dl· Stereoiaoaeren und di· nicht toxischen SKureadditions-•alB· dieser Verbindungen·2. l-(l-Naphthoxy)-2-hydroxy-4-cyolohexylaBinobutanmaleinat..3· l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-A-isopropyla»inobutanmaleinat.b. l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-A-(phenylpropyl-2)-amlnobutan-maleinat.5· l-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4— isopropylaminobutan-maleinat.6. l-Phenoxy-2-hydroxy-4-( 1-phenylpropy 1-2) -aminobutanmaleinat«7· l-Phenoxy-Z-hydroJqy-^-cyclohexylaminobutan-maleinat.e.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i)R-O-CH2-CH-CH2-CH2-NH-R1 (I),OHR für gegeoenenfalls substituiertβ Arylgruppe und R1 für Alkyl-, Cycloalkyl- oder im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe steht,sowie deren Stereoisomeren und nicht toxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dad man a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)R-O-CH2-CH-CH2-CH2-N=C^ ^ (Ιΐ)(50983^/1023worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder ^rylgruppe und R für Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht,- oder R und R gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte ülky-lenkette bilden,
reduziert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel (Hl)R-O-CH2-CH-CH2-CH2-NH2 (Hl),OHworin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)(IV)1ι
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist undX für eine austretende Gruppe steht, zur Reaktion bringt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R2
3^C=O (V)2. 3
worin die Bedeutung von R und R^ die gleiche wie oben ist,umsetzt und gleichzeitig oder nachträglich reduziert, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) gewlinschtenfalls zu ihren nicht toxischen Säureadditionssalzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.9. Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen For-(II) verwendet werden, die durch Kondensation Ton Verbindungen der allgemeinen Formel (III) tat Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten wurden.10. Verfahren nach Anspruch 8 b) und c), dadurch gekennzeichnet, daii als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) Verbindungen verwendet werden, die durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl)509834/Ί023H-O-CH2-CH-CH2-C=N (V1)OH erhalten wurden.11. Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem Metallborhydrid oder durch katalytische Hydrierung vornimmt.12. Verfahren nach Anspruch 8a) und Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, darf man üie Reduktion in wäiirigem Medium odei in einem organischen Lösungsmittelmedium vornimmt.13. Verfahren nach Anspruch 8a) und Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dad man als Katalysator Palladium oder Nickel verwendet. ·14. Verfahren nach Anspruch 8a) und Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dai man als organisches Lösungsmittel Alkenole mit 1-3 Kohlenstoffatomen verwendet.15. Verfahren nach Anspruch 8b), dadurch gekennzeichnet, dai man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol oder in Dimethylformamid vornimmt.16. Verfahren nach Anspruch 8b), dadurch gekennzeichnet, daii man üie Kondensation in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat vornimmt.17. Verfahren nach Anspruch 8c), dadurch gekennzeichnet, darf man aie Reaktion in einen organischen Lösungemittelnediue unter katalytischer Hydrierung vornimmt.18. Verfahren nach Anspruch 8c) und Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, aaü man als Lösungsmittel Alkanols und als Katalysator Palladiunkohle verwendet.609834/102319, Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (i) oder deren nicht toxischen Säureadditionssalzen,S09834/1023
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