AT340899B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-aryloxy-2-hydroxy-4-sek.aminobutanen und deren nichttoxischen saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituiertenAryloxyaminobutanolen, ihrer Stereoisomeren und nichttoxischen Säureadditionssalze. 



   Zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen sowie zur Abschwächung der Beschwerden bei Angina peetoris werden verschiedene ss-Sympatholica verwendet, denen gemeinsam ist, dass sie einen l-Aryloxy-3-al-   kylamino-propan-2-01-Molekülrest   enthalten. 
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 der in den Bronchien befindlichen ss-Rezeptoren Asthmaanfälle auslösen können. Wegen ihrer herzschwächenden Wirkung können die Verbindungen ferner bei Dekompensation und Infarkt nicht verabreicht werden. 



   Es war das Ziel der im Rahmen der Erfindung auf dem Gebiet der ss-Rezeptor-Blockierung vorgenommenen Untersuchungen, pharmazeutisch wirksame Substanzen herzustellen, bei denen unter Beibehaltung bzw. 



  Steigerung der antiarrhythmischen und der sonstigen vorteilhaften pharmazeutischen Wirkungen die oben erwähnten Nebenwirkungen nicht oder nur in vermindertem Masse auftreten. 



   Es wurde gefunden, dass der obigen Zielsetzung entsprechende Substanzen erhalten werden können, wenn man statt der allgemein angewandten Aryloxyaminopropanole Aryloxyaminobutanole herstellt. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aryloxy-2-hydroxy-4sek. aminobutanen der allgemeinen Formel 
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 worin R für eine gegebenenfalls   durchHalogen, Alkyl oderAlkoxy   substituierte Naphthyl- oder Phenylgruppe,   R1   für eine Alkylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen odereine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy im Arylteil substituierte Phenalkylgruppe steht, sowie deren Stereoisomeren und nichttoxischen Säureadditionssalzen. 



   Gemäss der Erfindung wird so vorgegangen, dass man ein   l-Aryloxy-2-hydroxy-4-aminobutan   der allgemeinen Formel 
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 in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem Ester der allgemeinen Formel   X-R1, (III)    worin Ri obige Bedeutung hat und X für Halogen, Sulfat, Phosphat oder Alkylarylsulfonat steht, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein nichttoxisches Säureadditionssalz   überführt   oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 



   Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Kondensation vorzugsweise durch Kochen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol oder in Dimethylformamid vorgenommen, wobei man   zweckmässig   eine das austretende Molekül bindende Substanz verwendet. Im Falle von Halogenwasserstoffsäuren kann diese Substanz basisch sein, vorzugsweise werden Alkalicarbonate, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, verwendet werden. 



   Die nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise hergestellt. Bevorzugt sind die Maleinate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). 



   Die nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise hergestellt, bevorzugt werden die Maleinate. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sehr gute, herzspezifische   ss-Sympatholytica.   Sie wurden   im Rahmen phamakologischer Untersuchungen   mit drei in der Pharmazie gut bekannten und allgemein angewendeten, auf die ss-Rezeptoren blockierend wirkenden Substanzen verglichen. Diese drei Referenzsub- 
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 l-Isopropylamino-3- (1-naphthyloxy) -propan-2-01-hydrochlorid (Propranololhydrochlorid),4-   (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilin   (Practolol). 



   Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verfügen über ausgezeichnete Wirkung ; besonders hervorzuheben ist das   1- (1-Naphthyloxy)-4-cyclohexylamino-butan-2-ol-maleinat   (im folgenden Verbindung   "A"), dessen akute Toxizität, gemessen i. v. an Mäusen, bei LD50 = 50 mg/kg liegt, während die entspre-     chenden Werte für Propanolol 37, 5mg/kg, für Oxprenolol45, 5 mg/kg und   für   Practolol 132, 5   mg/kg betragen. 

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   Am nach Straub isolierten Froschherzen zeigt die Verbindung "A" ähnlich wie die drei Referenzsubstanzen eine negativ chronotrope und negativ inotrope Wirkung. Die positiv   chronotrope   und inotrope Wirkung des Isoproterenols kann von Oxprenolol und propranololnicht neutralisiert werden, während die Verbindung "A" und das Practolol diese schädliche Wirkung abzuwehren vermögen. 



   Im Froschversuch nach Trendellenburg verursacht die Verbindung "A" eine Erweiterung der Blutgefässe, manifestiert in einem 20 bis 28%igen Ansteigen der Tropfenzahl, während die Referenzsubstanzen auf die Tropfenzahl keinen Einfluss haben. 



   Am Rattenherzpräparat nach Langendorff wird durch die Verbindung "A "ähnlich wie durch die Referenzsubstanzen die Pulszahl gesenkt. Zur Senkung der durch Isoproterenol hervorgerufenen Pulsbeschleunigung erwiesen sich die Verbindung"A"und das Propranolol als am besten geeignet. 



   Wie durch Experimente mit Hasen festgestellt wurde, werden Atemfrequenz und Atemvolumen durch die Verbindung "A" ähnlich wie durch die Referenzsubstanzen nicht beeinflusst. 



   Im Hinblick auf die Wirkung, die auf den Coronarkreislauf von künstlich beatmeten Hunden mit geöffne- 
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 "A " ungefährol. HCl und Practolol gleichwertig, d. h. kleinere Mengen üben keine Wirkung aus, während bei grossen Dosen die Coronardurchblutung leicht absinkt. 



   An nach Starling hergestellten Herz-Lungen-Präparaten von Katzen zeigte die Verbindung "A" keine   herzschwächende   Wirkung. Die an Katzen mittels Strophantin hervorgerufene Arrhythmie wird durch die Verbindung"A"abgewehrt, die Toxizität des Strophantins wird gesenkt. In dieser Hinsicht zeigt das Propranol-   ol   die gleiche Wirkung, während die von Oxprenolol und Practolol stärker ist. 



   Es ist hervorzuheben, dass bezüglich der Abwehr von an Ratten mittels   AceonitinhervorgerufenerAr-   rhythmie die Verbindung "A" die Schutzwirkung aller drei verwendeten   Referenzsubstanzen übertrifft.   Der Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besteht darin, dass sie herzspezifisch sind, und dadurch die Verbindungen wegen der bedeutenden Senkung der unerwünschten Nebenwirkungen viel allgemeiner angewendet werden können als die bekannten Präparate. 



   Diese Spezifik geht ganz charakteristisch daraus hervor, dass - obwohl die Verbindung "A" bei den verschiedenen   Arrhythmieuntersuchungen   die gleiche oder in manchen Fällen auch eine bessere Wirkung hat als die drei   Referenzsubstanzen - die   gleiche   Verbindung bezüglich des Hervorrufens unerwünschter   Bronchienkrämpfe eine wesentlich schwächere Reaktion hervorruft, wie aus dem folgenden Experiment hervorgeht. 



   Man liess Meerschweinchen eine   0, 3%ige Histaminlösung   in Form eines Sprays einatmen. Bei der Kontrollgruppe rief diese Behandlung innerhalb von 112 sec   Bronchienkrämpfe   hervor. Bei mit Propranolol, Oxprenolol und Practolol vorbehandelten Tieren traten die Bronchienkrämpfe bereits 20 bis 25 sec nach der Einatmung des Histamin-Sprays auf, während bei den mit der   Verbindung"A"vorbehandelten Meerschwein-   chen erst nach 75 bis   8 0 sec Bronchienkrämpfe   beobachtet wurden. 



   Bei ebenfalls an Meerschweinchen durchgeführten Untersuchungen zur Kontrolle dieser Ergebnisse wurden bezüglich des durch Histamin hervorgerufenen Bronchienkrampfes vergleichbare Ergebnisse erzielt. 



  Während die   Präparate Propranolol, Qxprenolol   und Practolol die Zeit bis zum Auftreten des Bronchienkrampfes um 25 bis 45% verkürzen, wird diese Zeit von der Verbindung "A" praktisch nicht beeinflusst. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, nicht toxischen, 
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 Kapseln vorliegen, aber auch flüssig sein, so z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthalten. 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen zeichnen sich besonders die folgenden durch vorteilhafte Wirkungen aus : 
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    -2-hydroxy-4-cyclohexyl-aminobutan-maleinatl- (l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4- (l-phenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat   (Fp. 152 bis 1550C),   1- (2, 3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-maleinat,      1- Phenoxy-2-hydroxy-4- (1-phenylpropyl- 2) -aminobutan-maleinat   (Fp. 1270C),   l-Phenoxy-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat   (Fp. 110 bis 1120C). 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert, ohne dass sie indessen auf dieses beschränkt bliebe. 



   Ein Gemisch, bestehend aus   1, 56 g (0, 0068   Mol)   1- (l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 3, 7g   
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 wird 30 h lang unter Rühren am   Rückfluss gekocht. Nach   dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und einmal ausgeäthert. Die saure Phase wird mit 20%iger 

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 Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, anschliessend gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird mit 0, 0067 Mol Maleinsäure versetzt. Man erhält   1- (1-Naphthyloxy) -2-hydroxy-4-iso-   propylaminobutan-maleinat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 147 bis 1490C schmilzt. 



   Die Ausgangssubstanz wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch aus 92, 4 g (0, 406 Mol)   4- (1-Naphthyloxy) -3-hydroxybuttersäurenitril,   500 ml 10%iger methanolischer Ammoniaklösung und 20 g Raneynickel, wird im Schüttelautoklaven bei 6 bis 7 at Druck hydriert. 



  Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther digeriert. Man erhält 8, 46 g (90%) 1-   (1-Naphthyloxy)-     2-hydroxy-4-aminobutan,   das bei 73 bis 750C schmilzt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   1-Aryloxy- 2-hydroxy-4-sek. aminobutanen der allgemeinen   Formel 
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 worin R für eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituierte Naphthyl- oder Phenylgrup- pe,   R1   für eine Alkylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy im Arylteil substituierte Phenalkylgruppe steht, sowie deren   Stereoisomeren und nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch   gekennzeichnet, dass man ein   l-Aryloxy-2-hydroxy-4-aminobutan   der allgemeinen Formel 
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 in welcher R die obige Bedeutung hat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, mit einem Ester der allgemeinen Formel   X - Ri,

   (III)    worin Ri die obige Bedeutung hat und X für Halogen, Sulfat, Phosphat oder Alkylarylsulfonat steht, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 



   2.   Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Alka-   nol oder Dimethylformamid einsetzt.

Claims (1)

1. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumcarbonat vornimmt.