AT262256B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins und dessen Salze - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung des neuen   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   und dessen Salze Die Erfindung betrifft die Herstellung von   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin   der Formel 
 EMI1.1 
 und insbesondere dessen Säureadditionssalzen. 



   Säureadditionssalze sind besondere pharmazeutisch verwendbare Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren, oder organischen Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfonoder Äthylensulfonsäure, sowie mit Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure, aber auch mit alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen   Carbon- oder Sulfonsäuren,   wie Hexahydrobenzoe-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-,   p-Aminosa1icyl-,   Embon-,

     p-Chlorbenzolsulfon-,   Toluolsulfon-,   Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.   



   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie appetitzügelnde Eigenschaften, ohne Stimulation hervorzurufen. Diese Effekte können z. B. an Hand einer verminderten Gewichtszunahme und einem im übrigen normalen Verhalten von Ratten gezeigt werden, welche eine intraperitoneale Dosis von etwa 0, 002 bis etwa   0, 02 g/kg   pro Tag, vorzugsweise etwa   0, 01 g/kg   pro Tag, der neuen Verbindung, z. B. in Form des Hydrochlorids oder des Acetats, erhalten, sowie an Hand einer verminderten Futtereinnahme von Affen, welche vorgängig von Versuchen zur Kontrolle des durch Futtermotivierung beeinflussten Verhaltens etwa die gleiche Dosis dieser Salze erhalten.

   Die neuen Verbindungen, besonders die wasserlöslichen Salze, sind in den gleichen Versuchen bei einer Dosis von etwa 0, 01 bis etwa   0, 1 g/kg   pro Tag, insbesondere von etwa 0, 02 bis etwa 0, 08 g/kg pro Tag, auch bei peroraler Gabe aktiv ; diese Effekte sind z. B. besonders ausgeprägt beim Acetat oder bei einem Gemisch des Hydrochlorids mit etwa 0, 5 g   Natnumhydrogencarbonat.   Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als Appetitzügler, besonders in der Behandlung von Übergewicht und ähnlichen Erscheinungen, verwendet werden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden. 



   Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einem   2-Amino-2-methyl-l-     (2', 3', 5', 6' -tetramethylphenyl) -I- Y -propan,   worin Y eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, die Gruppe Y durch Behandeln mit naszierendem bzw. katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit   Jodwasserstoffsäure   in Gegenwart von rotem Phosphor durch Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt. 



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist z. B. ein Halogenatom. Die Behandlung mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff wird, wenn notwendig, in Gegenwart einer geeigneten Base, mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, durchgeführt. 



   Die obige Reaktion wird nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solche, welche sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder einer Inertatmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck, durchgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



      1 Je   nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Produkte in freier Form oder in der Form ihrer
Salze erhalten. Erhaltene Salze   können.   in an. sich bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch
Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem. Ionenaustauscher, oder mit einem Salz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, worin eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden. Eine erhaltene freie Base kann in ihre Salze, z. B. durch Reaktion mit den oben erwähnten Säuren, oder, zu Reinigungs- oder Identifizierungszwecken, auch mit anderen sauren Verbindungen, wie Pikrin-, Pikrolon-,   Flavian- oder Phosphor-   wolframsäure, umgewandelt werden. 



   Im vorliegenden Verfahren können, falls erwünscht, die Ausgangsstoffe unter den Bedingungen der Reaktion gebildet werden. So kann z. B. ein   l-Halogen-2-methyl-2-nitro-l- (2, 3, 5, 6-tetramethyl-phenyl)-   propan in einem Schritt, z. B. durch katalytische Reduktion, in das erwünschte Produkt umgewandelt werden, wobei der erwähnte Ausgangsstoff intermediär gebildet werden kann. Ferner können die gezeigten Ausgangsstoffe, worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet,   auch während der Reduktion   aus den entsprechenden Verbindungen, worin Y für eine Oxogruppe steht, gebildet werden. 



   Das'Ausgangsmaterial kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. den in der USA-Patentschrift Nr. 3, 084, 099 oder im J. Org. Chem., 25,726 (1960) erwähnten Verfahren, hergestellt werden. 



     Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate   wird eine zur Erzielung des gewünschtenpharmakologischen Effektes genügende Menge des   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   oder vorzugsweise eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon oder ein Gemisch von solchen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Träger nach an sich bekannten Methoden verarbeitet. Im allgemeinen enthalten die Präparate höchstens gleiche Mengen des Aktivstoffes und des Trägermaterials ; letzterer macht vorzugsweise den Grossteil der Inhaltsstoffe aus. 



  Tabletten, Kapseln und Dragées sind die Präparate für die bevorzugte orale Verwendung ; sie enthalten pro 
 EMI2.1 
 



   Ausser dem Aktivstoff enthalten feste pharmazeutische Präparate Trägersubstanzen, welche in üblicher Weise zur Herstellung von solchen Kompositionen verwendet werden. Solche Trägerstoffe sind Bindemittel, Füllstoffe, Stabilisierungsmittel oder andere geeignete Materialien und sind z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker oder Saccharose, Stearinsäure und ihre Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol,   Aluminiummagnesiumsilikatverbindungen,   Talk, Tragacanth, Acacia und Polyäthylenglykole. Die Menge dieser Trägermaterialien kann sehr unterschiedlich sein und hängt bis zu einem gewissen Grade von den erwünschten Eigenschaften und der Grösse der Präparate ab.

   Verkapselung kann ebenfalls ausgeführt werden, wobei man, wenn erwünscht, dieselben Trägerstoffe verwendet, welche zur Herstellung von Tabletten dienen. 



   Gewisse oral verwendbare Präparate können auch zur Erzeugung einer verlängerten und über eine grössere Dauer aufrechterhaltenen appetitzügelnden Wirkung verwendet werden. So enthalten z. B. 



  Tabletten, wie die in der USA-Patentschrift Nr.   2, 887, 438   beschriebenen, den Aktivstoff eingebettet in einem wachsartigen Kern (zur graduellen Absorption im Dünndarm), um welchen ein Granulatgemisch des Aktivstoffes mit einem Trägermaterial (zur sofortigen Absorption im Magen) gepresst ist. Kapseln zur Erzeugung einer verlängerten Wirkungsdauer können auch kleine Pillen enthalten, in welchen Partikelchen des Aktivstoffes mit Hüllen umgeben sind, welche unterschiedlich zerfallen. Diese lang wirksamen Präparate können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Andere geeignete pharmazeutische Präparate sind z. B. oral verwendbare Elixiere oder parenteral verwendbare Lösungen, welche unter Verwendung der geeigneten Trägermaterialien nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Elixiere sind z. B. Wasserlösungen des Aktivstoffes, welche eine kleine Menge,   etwas 5%,   Äthanol sowie Zucker oder Zuckerersatzmittel, Geschmackstoffe und/oder Farbstoffe enthalten. 



  [m Hinblick auf die Wasserlöslichkeit von Säureadditionssalzen des Aktivstoffes enthalten parenterale Lösungen gereinigtes Wasser als wichtigstes Lösungsmittel ; andere Inhaltsstoffe, welche zur Herstellung von   [njektionslösungen   geeignet sind, sind Stabilisatoren, wie Antioxydationsmittel, z. B.

   Thioharnstoff, Na-   : riumsulfid, Natriumbisulfit,   Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Mono- : hioglycerin oder Thiosorbitan, Pufferkombinationen, wie Essigsäure und Natriumacetat, Kaliumphthalat md Natriumhydroxyd, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, oder Kaliumdilydrogenphosphat und Natriumhydroxyd, Salze zur Herstellung von isotonischen Lösungen, wie Natrium- : hlorid, sowie Natriumhydrogencarbonat. 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Zu einer Lösung von 3, 1 g Natrium in 240 ml Methanol wird ein Gemisch von 187 g 2-Nitropropan und   100 g 2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzaldehyd zugegeben ;   das Reaktionsgemisch wird während 24 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Essigsäure angesäuert.

   Der Überschuss an Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und die organische Lösung mit einer wässerigen Lösung von Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene rohe 2-Methyl-2-   nitio-l- (2', 3', 5', 6'-tetramethyl phenyl)-propanol   wird in einem Gemisch von   125 m1 Äthanol, 130 m1   Eisessig und 165 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 65 g Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 h bei   700 erhitzt   und dann mit 350 ml Wasser verdünnt und filtriert.

   Das Filtrat wird mit 50% iger wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Äther extrahiert ; der organische Extrakt wird mit   6n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure   angesäuert, wodurch das   2-Amino-2-methyl-l- (2', 3', 5', 6'-   tetramethylphenyl)-propanol-hydrochlorid ausfällt. 



   Beispiel 2: Zu einer Lösung von 4 g   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin   in 10 ml Aceton werden 1, 17 g Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird mit 10 ml Aceton verdünnt, das feste Material abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen ; das erhaltene 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylaminacetat schmilzt bei   154-157 o.   



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2, 05 g von 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin in einer genügenden Menge heissem Äthanol wird eine konzentrierte äthanolische Lösung von 0, 4 g   d-Milchsäure   gegeben. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen ; das erhaltene 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin-d-lactat schmilzt bei   165-167 o.   



   In ähnlicher Weise erhält man durch Verwenden von äquivalenten Mengen der Base und der Säure folgende Salze des   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins :   das Glykolat, F.   170-171   ;   das Sulfamat, F.   195-196  ;   das Sulfat, F.   209-212 ,   das Nitrat, F.   213-215  ;   
 EMI3.1 
 das d-Tartrat, F.   202-204  ;   das Cyclohexansulfonat, F. 200  ; das p-Toluolsulfonat, F.   188-191  ;   das d-Malat, F. 186-1900 ; das Malonat, F.   180-1810.   



   Bei Verwendung einer Ätherlösung der freien Base und einer Äthanollösung der entsprechenden Säure erhält man das Methansulfonat, F. 175  , und das Maleat, F. 195  , des   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-   propylamins. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   und dessen 
 EMI3.2 
 in Gegenwart von rotem Phosphor durch Wasserstoff ersetzt und, wenn erwünscht, die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure verwendet.