CH619684A5 - Process for preparing aryloxyaminobutanols - Google Patents

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CH619684A5
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zum Herstellen von neuen Aryloxy-aminobutanolen, wie sie in den Ansprüchen 1 und 4 definiert sind.
Zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen sowie zur Abschwächung der Beschwerden bei Angina pectoris werden verschiedene ß-Sympatholytica verwendet, denen gemeinsam ist, dass sie einen l-Aryloxy-3-alkylamino-propan-2-ol-Mole-külrest enthalten. Für ihre Verwendung ist Asthma eine Kontraindikation, da die genannten Verbindungen durch Lähmung der in den Bronchien befindlichen ß-Rezeptoren Asthmaanfälle auslösen können. Wegen ihrer herzschwächenden Wirkung können die Verbindungen ferner bei Dekompensation und Infarkt nicht verabreicht werden.
Es war das Ziel der im Rahmen vorliegender Erfindung auf dem Gebiet der ß-Rezeptor-Blockierung vorgenommenen Untersuchungen, pharmazeutisch wirksame Substanzen herzustellen, bei denen unter Beibehaltung beziehungsweise Steigerung der antiarhythmischen und der sonstigen vorteilhaften pharmazeutischen Wirkungen die oben erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen nicht oder nur in vermindertem Masse auftreten.
Es wurde gefunden, dass der obigen Zielstellung entsprechende Substanzen erhalten werden können, wenn man statt der allgemein angewandten Aryloxyaminopropanole Arylo-xyaminobutanole herstellt.
Diese neuen Verbindungen der Formel I werden nach den Verfahren erhalten, die in den Ansprüchen definiert sind. Die erhaltenen Amine können in bekannter Weise aus ihren Salzen freigesetzt oder zu Salzen mit nichttoxischen Säuren umgewandelt werden.
Steht R für Arylgruppe, so ist seine bevorzugte Bedeutung Naphthyl- oder Phenylgruppe. Steht R für substituierte Arylgruppe, so kommen als Substituenten vorzugsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino und Nitro in Frage. Die Alkylgruppe R1 kann 1-7 Kohlenstoffatome aufweisen und zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Steht R1 für Cycloalkylgruppe, so kann diese 5-9 Kohlenstoffatome besitzen, also zum Beispiel eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl-oder Cycloheptylgruppe sein. Bedeutet R1 Aralkylgruppe, so kann zum Beispiel die Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropyl-gruppe vorliegen. R2 kann für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, also zum Beispiel für Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopro-pyl oder aber für Aryl, so zum Beispiel für Phenyl oder Naph-tyl stehen. Steht R3 für Alkylgruppe, so hat diese vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome, kann also beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Für die Bedeutung von R3 gleich Aralkylgruppe seien beispielhaft die Benzyl-, Phenäthyl- und die Phenylpropylgruppe genannt. Steht R3 für Aryl, so kann zum Beispiel die Phenyl- oder die Naphthyl-gruppe vorliegen. Ferner können R2 und R3 gemeinsam eine beispielsweise 5-9 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylenkette bilden. X steht für eine austretende Gruppe, die vorzugsweise alkylierbar ist. So kann X zum Beispiel für Halogen, wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod, ferner für Sulfat, Phosphat oder eine Alkylarylsulfonatgruppe, zum Beispiel für Tosylat oder Mesylat, stehen.
Beim Arbeiten nach Anspruch 1 wird die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Kochen in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol oder in Dimethylformamid vorgenommen, wobei man zweckmässig eine das austretende Molekül bindende Substanz verwendet. Im Falle von Halogenwasserstoffsäuren kann diese Substanz zum Beispiel basisch sein, vorzugsweise werden Alka-licarbonate wie Kalium-, Natriumcarbonat, Natriumhydrogen-carbonat verwendet.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens nach Anspruch 4 wird die Umsetzung der Verbindungen der
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allgemeinen Formel (III) mit denen der allgemeinen Formel
(V) bei gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion in einem organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in Alkano-len, vorgenommen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Schütteln in Gegenwart von Wasserstoff und eines Katalysa- 5 tors bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt. Als Katalysator kann Palladiumkohle, Platin oder Nickel verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 10
(VI)
R-0-CH2-CH-CH2-C=N (VI)
OH
hergestellt werden. Diese Reduktion wird als katalytische 15 Hydrierung oder mit Metallhydriden durchgeführt, wobei man im Lösungsmittelmedium arbeitet. Wird katalytisch reduziert, so verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise Alkanole, als Katalysator Platin oder vorzugsweise Raney-Nickel und reduziert bei einem Druck von 5-8 Atmosphären. 20
Die nicht toxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in an sich bekannter Weise gebildet. Bevorzugt sind die Maleinate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 25 sehr gute, herzspezifische ß-Sympatholytica. Sie wurden im Rahmen pharmakologischer Untersuchungen mit drei in der Pharmazie gut bekannten und allgemein angewendeten, auf die ß-Rezeptoren blockierend wirkenden Substanzen verglichen. Diese drei Referenzsubstanzen waren das 1-Isopropyl- 30 amino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol-hydrochlorid (Propanol-olhydrochlorid, Inderai), das l-Isopropylamino-3-(2-allyl-oxy-phenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid (Oxprenololhydro-chlorid, Trasicor) und das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid (Practolol, Dalzic). 35
Viele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügen über ausgezeichnete Wirkung; besonders hervorzuheben ist das l-(l-Naphthyloxy)-4-cyclohexylamino-butan-2-ol-maleinat - im folgenden Verbindung «A» - dessen akute Toxizität, gemessen i.v. an Mäusen, bei LD50 = 50 mg/kg 40 liegt, während die entsprechenden Werte für Propranolol 37,5 mg/kg, für Oxprenolol 45,5 mg/kg und für Practolol 132,5 mg/kg betragen.
Am nach Straub isolierten Froschherzen zeigt die Verbindung «A» ähnlich wie die drei Referenzsubstanzen eine nega- 45 tiv chronotrope und negativ inotrope Wirkung. Die positiv chronotrope und inotrope Wirkung des Isoproterenols kann von Oxprenolol und Propranolol nicht neutralisiert werden, während die Verbindung «A» und das Practolol diese schädliche Wirkung abzuwehren vermögen. 50
Im Froschversuch nach Trendellenburg verursacht die Verbindung «A» eine Erweiterung der Blutgefässe, manifestiert in einem 20-28 %igen Ansteigen der Tropfenzahl, während die Referenzsubstanzen auf die Tropfenzahl keinen Einfluss haben. 55
Am Rattenherzpräparat nach Langendorff wird durch die Verbindung «A» ähnlich wie durch die Referenzsubstanzen die Pulszahl gesenkt. Zur Senkung der durch Isoproterenol hervorgerufenen Pulsbeschleunigung erwiesen sich die Verbindung «A» und das Propranolol als am besten geeignet. 60
Wie durch Experimente mit Hasen festgestellt wurde,
werden Atemfrequenz und Atemvolumen durch die Verbindung «A» ähnlich wie durch die Referenzsubstanzen nicht beeinflusst.
Im Hinblick auf die Wirkung, die auf den Coronarkreislauf 65 von künstlich beatmeten Hunden mit geöffnetem Brustkorb ausgeübt wird, ist die Verbindung «A» ungefähr den Verbindungen Inderai, Trasicor und Dalzic gleichwertig, d. h. kleinere Mengen üben keine Wirkung aus, während bei grossen Dosen die Coronardurchblutung leicht absinkt.
An nach Starling hergestellten Herz-Lungen-Präparaten von Katzen zeigte die Verbindung «A» keine herzschwächende Wirkung. Die an Katzen mittels Strophantin hervorgerufene Arhythmie wird durch die Verbindung «A» abgewehrt, die Toxizität des Strophantins wird gesenkt. In dieser Hinsicht zeigt das Propranolol die gleiche Wirkung, während die von Oxprenolol und Practolol stärker ist.
Es ist hervorzuheben, dass bezüglich der Abwehr von an Ratten mittels Aconitin hervorgerufener Arhythmie die Verbindung «A» die Schutzwirkung aller drei verwendeten Referenzsubstanzen übertrifft. Der Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besteht darin, dass sie herzspezifisch sind, und dadurch die Verbindungen wegen der bedeutenden Senkung der unerwünschten Nebenwirkungen viel allgemeiner angewendet werden können als die bekannten Präparate. Diese Spezifik geht ganz charakteristisch daraus hervor, dass - obwohl die Verbindung «A» bei den verschiedenen Arhythmieuntersuchungen die gleiche oder in manchen Fällen auch eine bessere Wirkung hat als die drei Referenzsubstanzen - die gleiche Verbindung bezüglich des Hervorrufens unerwünschter Bronchienkrämpfe eine wesentlich schwächere Reaktion hervorruft, wie aus dem folgenden Experiment hervorgeht.
Man liess Meerschweinchen eine 0,3 %ige Histaminlösung in Form eines Sprays einatmen. Bei der Kontrollgruppe rief diese Behandlung innerhalb von 112 Sekunden Bronchienkrämpfe hervor. Bei mit Propanolol, Oxprenolol und Practolol vorbehandelten Tieren traten die Bronchienkrämpfe bereits nach 20-25 Sekunden nach der Einatmung des Histamin-Sprays auf, während bei den mit der Verbindung «A» vorbehandelten Meerschweinchen erst nach 75-80 Sekunden Bronchienkrämpfe beobachtet wurden.
Bei ebenfalls an Meerschweinchen durchgeführten Untersuchungen zur Kontrolle dieser Ergebnisse wurden bezüglich des durch Histamin hervorgerufenen Bronchienkrampfes vergleichbare Ergebnisse erzielt. Während die Präparate Inderai, Trasicor und Dalzic die Zeit bis zum Auftreten des Bronchienkrampfes um 25-45 % verkürzen, wird diese Zeit von der Verbindung «A» praktisch nicht beeinflusst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit pharmazeutisch geeigneten, nicht toxischen, festen oder flüssigen Streck- oder Trägerstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Diese Präparate können fest sein z. B. als Tabletten, überzogene Tabletten, enterosolvente Dragees, Pillen oder Kapseln vorliegen, aber auch flüssig sein, so zum Beispiel in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Von den neuen Verbindungen zeichnen sich besonders die folgenden durch vorteilhafte Wirkungen aus:
1 -(1 -Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexyl-aminobutan-maleinat,
1 -( 1 -Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-(phenyl-propyl-2)-amino-butan-maleinat,
l-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropylamino-butan-maleinat,
l-Phenoxy-2-hydroxy-4-(l-phenylpropyl-2)-aminobutan-maleinat,
l-Phenoxy-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-ma!einat.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
34,6 g (0,15 Mol) 3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-butylamin, 14,7 g (0,15 Mol) Cyclohexanon und 400 ml wasserfreies Benzol werden 80 Minuten lang gekocht. Danach wird das
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4
Benzol unter \ ermindertem Druck abdestilliert und die als Rückstand verbliebene Schiffsche Base in 400 ml Methanol gelöst. Linter Schütteln und Kühlen mit Wasser (Temperatur max. 40° C) werden der Lösung innerhalb einer Stunde 5,8 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach dreistündigem Abstehen werden der methanolischen Lösung 200 ml Wasser zugesetzt, anschliessend wird das Gemisch viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der Lösung wird die als Rückstand verbliebene Base in 100 ml Äthanol gelöst und unter schwachem Erwärmen mit 16 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält 52,4 g 1 -( 1 -Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat, das bei 163-165° C schmilzt (Äthynol). LDS0 = 50 mg/kg.
Beispiel 2
Ein Gemisch, bestehend aus 3,46 g (0,015 Mol) 1-(1-Naph-thyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 1,47 g (0,015 Mol) Cyclo-hexanon, 2 g 8%iger Palladiumkohle und 20 ml Äthanol, wird bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert. Dem Filtrat werden unter schwachem Erwärmen 1,6 g Maleinsäure zugesetzt. Nach dem Abkühlen erhält man l-(l-NaphtyIoxy)-2-hydroxy-4-cy-clohexylaminobutan-maleinat, das bei 163-165 °C schmilzt, in kristalliner Form.
Beispiel 3
5,78 g (0,025 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan und 4 g trockenes Aceton werden in 60 ml Benzol eine Stunde lang gekocht. Der nach dem Eindampfen zurückbleibende Rückstand (theor. Gewicht) wird in 60 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wird in Portionen 1 g Natriumborhydrid innerhalb einer Stunde zugesetzt; unter Schütteln wird hydriert. Man lässt den Ansatz einige Stunden abstehen und verdünnt ihn dann mit Wasser auf das Doppelte seines Volumens. Dann wird das Gemisch viermal mit je 25 ml Chloroform extrahiert, anschliessend getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 2,27 g Maleinsäure versetzt. Man erhält 7,2 g 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-maleinat, das - aus Isopropanol umkristallisiert — bei 147—149° C schmilzt.
Beispiel 4
Die Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2-hy-droxy-4-aminobutan und 5,36 g (0,04 Mol) Phenylaceton in 100 ml Benzol wird eine Stunde lang gekocht. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, anschliessend wird gemäss Beispiel 3 mit 2 g Natriumborhydrid reduziert. Die erhaltene Base wird mit 4,3 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das l-(l-Naphthyloxy)-2-hy-droxy-4-(l-phenyl-propyl-2)-aminobutan-maleinat, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-155° C schmilzt.
Beispiel 5
Ein Gemisch, bestehend aus 1,56 g (0,0068 Mol) 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 3,7 g (0,03 Mol) Iso-propylbromid, 0,7 g (0,007 Mol) Natriumcarbonat, 200 ml Kaliumjodid und 15 ml Äthanol, wird 30 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und einmal ausgeäthert. Die saure Phase wird mit 20 Eriger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, anschliessend gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird mit 0,0067 Mol Maleinsäure versetzt. Man erhält 1 -( 1 -Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-maleinat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 147_149* c schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch, bestehend aus 18,1 g (0,1 Mol) 1-Phenoxy-2-hydroxy-4-aminobutan, 9,8 g (0,1 Mol) Cyclohexanon und 180 ml absolutem Benzol, wird 1,5 Stunden lang gekocht.
Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 170 ml Methanol gelöst und unter Schütteln und Rühren mit 2,5 g Natriumborhydrid zur Reaktion gebracht. Man lässt das Gemisch einen Tag lang abstehen, verdünnt mit Wasser auf das Zweifache, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Die zurückbleibende Base (Schmp.: 92 °C) wird in Äthanol mit Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das bei 110-112° C schmelzende l-Phenoxy-2-hydroxy-4-cyclohexylaminobutan-maleinat, welches aus Dioxan umkristallisiert werden kann.
Beispiel 7
9,05 g (0,05 Mol) l-Phenoxy-2-hydroxy-4-aminobutan und 6,7 g (0,05 Mol) Phenylaceton, gelöst in 125 ml Benzol, werden eine Stunde lang gekocht. Die nach dem Abdestillieren des Benzols zurückbleibende Schiffsche Base wird in 80 ml Methanol gelöst und mit 2,5 g Natriumborhydrid, das in Portionen innerhalb einer Stunde zugesetzt wird, reduziert. Man lässt das Gemisch einen Tag lang abstehen, verdünnt dann mit 100 ml Wasser, extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 4,45 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das bei 123-124° C schmelzende l-Phenoxy-2-hydroxy-4-(l-phenyl -propyl-2-amino)-butan-maleinat.
Beispiel 8
5 g l-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amino-butan, 4 g wasserfreies Aceton und 50 ml Benzol werden eine Stunde lang gekocht. Nach Abdestillieren des Benzols und des überschüssigen Acetons wird die als Rückstand verbleibende Schiffsche Base in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,76 g in Portionen zugesetztem Natriumborhydrid reduziert. Nach Behandeln mit Wasser, Extraktion mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand in 10 ml Äthanol gelöst und mit 2,14 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält 5,9 g 1-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropylaminobutan-ma-leinat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 127° C schmilzt.
Beispiel 9 (Ausgangsstoff)
Ein Gemisch, bestehend aus 92,4 g (0,406 Mol) 3-(l-Naphthyloxy)-3-hydroxybuttersäurenitril, 500 ml 10%iger methanolischer Ammoniaklösung und 20 g Raneynickel, wird im Schüttelautoklav bei 6-7 at Druck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther digeriert. Man erhält 8,46 g (90%) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, das bei 73-75° C schmilzt.
Beispiel 10 (Ausgangsstoff)
88.6 g (0,5 Mol) 4-Phenoxy-3-hydroxybuttersäurenitril werden in 500 ml 10%iger methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von 20 g Raneynickel bei 6-7 at Druck in einem Schüttelautoklav hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 85 g (94%) l-Phenoxy-2-hydroxy-4-aminobutan in Form eines viskosen Öles. Das Produkt erstarrt beim Stehen langsam und kann unmittelbar weiterverwendet werden.
Beispiel 11 (Ausgangsstoff)
42.7 g (0,174 Mol) l-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-cyanopropan werden in 200 ml 10%iger methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von Raneynickel bei 5 at Druck hydriert. Der nach dem Filtrieren und Eindampfen zurückbleibende Rückstand (fast quantitative Ausbeute) er5
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starrt. Das aus Äthylacetat umkristallisierte l-(2,3-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-4-aminobutan schmilzt bei 102-104° C. Zur Weiterverarbeitung kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
Herstellung von Tabletten l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexyl aminobutan-maleinat 40 g
Maisstärke 164 g
Calciumphosphat 240 g
Magnesiumstearat 1 g
445 g
Aus den gründlich miteinander vermischten Bestandteilen wird zuerst ein Granulat und aus diesem werden 1000 Stk. 15 Tabletten zu 445 mg Gewicht hergestellt. Jede Tablette enthält 40 mg Wirkstoff.
Beispiele
13. Ein Gemisch von 21,1 g (0,1 Mol) l-(2-Methoxy- 20 phenoxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 20 g von abs. Aceton und 240 ml Benzol ist eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird in 240 ml Methanol aufgelöst und in einer Stunde durch Zugabe von kleinen Portionen von 4 g Natriumborohydrid reduziert. Das Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen und mit Wasser auf ein 2faches Volumen verdünnt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml Methanol gelöst, mit 9,8 g Maleinsäure behandelt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 22,8 g l-(2-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-4-isoprpylaninobutan-maleinat. Schmp.: 125-127° C.
14. Ein Gemisch von 4,87 g (0,025 Mol) l-(4-Tolyloxy)-2-hydroxy-4-aminobutan, 2,45 g (0,025 Mol) Cyclohexanon und 25 ml Benzol wird eine Stunde erhitzt, Der Benzol wird abdestilliert und der Rückstand in 40 ml von Methanol aufgelöst, mit 1 g Natriumborhydrid reduziert und nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Wasser auf ein 2faches Volumen verdünnt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst, man gibt 2,27 g Maleinsäure dazu um ein Maleinat Salz zu bilden und man erhält 5,6 g l-(4-Tolyloxy)-2-hydroxy-4-cy-clohexylaminobutan-maleinat nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.

Claims (6)

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1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel
R-0-CH2-CH-CH2-CH2-NH-R1 (I)
OH
worin
R für gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und R1 für Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht,
wobei die Arylgruppe substituiert sein kann, sowie von Stereoisomeren und nicht toxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R-0-CH2-CH-CH2-CH2-NH2 (III)
OH
bzw. deren Stereoisomere, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
X-R1 (IV)
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X für eine austretende Gruppe steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol oder in Dimethylformamid vornimmt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat vornimmt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R-O-CHZ-CH-CHî-CHÎ-NH-R1 (I)
OH
worin
R für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und R1 für eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht sowie deren Stereoisomeren und nicht toxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
R-0-CH2-CH-CH2-CH2-NHz (III)
OH
bzw. deren Stereoisomere mit Verbindungen der allgemeinen Formel _
worin
R2 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl und
R3 Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten oder
R2 und R3 zur Bildung einer Cycloalkylgruppe zusammen einen Alkylenrest darstellen, umsetzt und gleichzeitig oder nachträglich reduziert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium unter katalytischer Hydrierung vornimmt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Alkanole und als Katalysator Palladiumkohle verwendet.
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