FI61304C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI61304C FI61304C FI750443A FI750443A FI61304C FI 61304 C FI61304 C FI 61304C FI 750443 A FI750443 A FI 750443A FI 750443 A FI750443 A FI 750443A FI 61304 C FI61304 C FI 61304C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydroxy
- group
- giftfria
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
R5F^1 [B] (11) ULUTUSJ U LKAISU , . - n , lJ K } UTLÄGGNI NGSSKRIFT O I ό U 4 C (45) Patentti myänn-^tty 12 07 1932 Patent raeddelat V * (51) Kv.lk?/kit.CI.3 C 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) p»t«ittihtk*mu»—ρκ·μ<μ5^ι 750UU3 (22) Hakwnitptlvi — AnaSknlnpdtf 18.02.75 ^ ^ (23) AlkupUvt — Glttl(h«tidk| 18.02.75 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offvntllg 21.08.75
Patentti- ja reki*terihallltui /44) N*httvIk»tp»non ja kuuLJulkaliun pvm. —
Patent- och registerstyrelaen ' AntBkan utlagd oeh utl.skrifcan publtcarad 31.03*32 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu* — Bagtrrf prlorlttt 20.02.7U Unkari-Ungern(HU) CI-1UU9 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegy£szeti Termekek Gyara Rt., T6 u. 1-5»
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Harsanyi, Budapest, Dezs$ Korbonits, Budapest, Erzsebet Molnär geb. Bakö, Szödliget, Jozsef Szegi, Debrecen, Unkari-Ungern(HU) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksiamino- butanolien ja niiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara aryloxi-aminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksiaminobutanolien ja niiden myrkyttömien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn sekä vaivojen lieventämiseksi Angina pectoris-taudissa käytetään erilaisia β -sympatolyytteja, joille on yhteistä, että ne sisältävät l-aryylioksi-3-alkyyliaminopro-pan-2-oli-ryhmän. Niiden käytölle on kontraindikaationa astma, koska mainitut yhdisteet voivat salpaamalla keyhkoputkissa olevat β -reseptorit aiheuttaa astmakohtauksen. Sydäntä heikentävän vaikutuksensa johdosta ei yhdisteitä myöskään voida käyttää dekompensaation tai infarktin ollessa kyseessä.
Esillä oleva keksintö on tuloksena ^-reseptorisalpaajia koskevista tutkimuksista, joissa pyrittiin löytämään farmaseuttisesti vaikuttavia aineita, joilla antiarytmisen vaikutuksen ja muiden edullisten farmaseuttisten vaikutusten säilyessä ei ole tai on vain vähäisessä määrin yllä mainittuja sivuvaikutuksia.
2 613 0 4 Näissä tutkimuksissa päädyttiin tulokseen, että käyttämällä yleisesti käytettyjen aryylioksiaminopropanolien sijasta aryylioksi-aminobutanoleja voidaan sivuvaikutuksia olennaisesti vähentää antiaryt-misen vaikutuksen säilyessä.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettökel-poisten yleisen kaavan (I) : R-O-CHj-CH-CH^NH-R1 (I)
OH
mukaisten aryylioksiaminobutanolien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, ja R1 on C^-C^-alkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli- tai fenyyli-(C^-C^)-alkyy-liryhmä, sekä näiden yhdisteiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava III: R-0-CH2CH-CH2-NH2 (III)
OH
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen 2
kanssa, jolla on yleinen kaava V: R
NSS'SsC = O (V) R3/// . O 1 jossa R ja R yhdessä karbonyylihiilen kanssa muodostavat C^-C4 alkyli-deeni-, C^-Cg sykloalkylideeni- tai fenyyli-(0^-04) alkyylideeniryhmän, ja samalla tai jälkeenpäin pelkistetään tai b) yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV: X-R^", jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi, jodi, sulfaatti-, fosfaatti- tai alkyyliaryylisulfonaattiryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi tai kaavan I mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan.
Kun R merkitsee substituoitua fenyyliryhmää, on substituenttina edullisesti kloori. Alkyyliryhmä R^ on esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä. Kun R^ on sykloalkyyliryhmä, se on sykloheksyyli- tai syklopentyyliryhmä. Kun R^ merkitsee aralkyyliryhmää, niin se voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai fenyylipropyyli-ryhmä.
3 61304
Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa menetelmävaihto-ehdon a) mukaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan samanaikaisesti tai jälkeenpäin pelkistäen orgaanisessa liuotinväliaineessa, edullisesti alkanolissa. Pelkistys suoritetaan ravistelemalla vedyn ja katalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattorina käytetään palladiumhiiltä, platinaa tai nikkeliä.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa b) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste kondensoidaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa keittämällä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alkanolissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin edullisesti käytetään mukana ainetta, joka sitoo poistuvan molekyylin. Halogeenivetyhappojen tapauksessa tämä aine voi olla esimerkiksi emäs, edullisesti alkalikarbonaat-ti, kuten kalium-, natrium- karbonaatti tai natriumvetykarbonaatti. Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) lähtöaineena tarvittava yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä yleisen kaavan (VI)
R-0-CH0-CH-CH0-C s N
' (VI)
OH
mukainen yhdiste. Tämä pelkistys suoritetaan katalyyttisesti hydraamal-la tai metallihydridien avulla, jolloin työskentely tapahtuu liuotinväliaineessa. Katalyyttisessä pelkistyksessä käytetään liuottimena edullisesti alkanoleja, katalysaattorina platinaa tai edullisesti Raney-nikkeliä, ja pelkistys suoritetaan 5-8 atmosfäärin paineessa.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä suoloja valmistetaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisia ovat yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden maleinaatit.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin hyviä sydänspesifisiä /ff-sympatolyytteja. Niitä verrattiin farmakologisissa kokeissa kolmen farmasiassa hyvin tunnetun ja yleisesti käytetyn β -reseptorisalpaajan kanssa. Nämä kolme vertailuyhdistettä olivat 1-iso-propyyliamino-3-(1-naftyylioksi)-propan-2-oli-hydrokloridi (propranololi-hydrokloridi, Inderal), l-isopropyyliamino-3-(2-allyylioksifenoksi)-propan-2-oli-hydrokloridi (oksprenololihydrokloridi, Trasicor) ja 4 —(2— hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetanilidi (praktololi, Dalzic).
Monilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen tehoj erityisesti on mainittava 1-(1-naftyylioksi)-4-syklo-heksyyliaminobutan-2-oli maleinaatti - seuraavassa yhdiste "A" - jonka akuutti myrkyllisyys mitattuna i.v. hiirillä on LD^q = 50 mg/kg, kun 4 61304 vastaavat arvot ovat propranololilla 37,5 mg/kg, oksprenolilla 45,5 mg/kg ja praktolilla 132,5 mg/kg.
Straub*in mukaan eristetyssä sammakon sydämessä osoittaa yhdiste "A" samoin kuin kolme vertailuyhdistettä negatiivista kronotrooppis-ta ja negatiivista inorrooppista vaikutusta. Isoproterenolin positiivista kronotrooppista vaikutusta eivät oksprenololi ja propranololi pysty neutraloimaan, kun taas yhdiste "A" ja praktololi pystyvät kumoamaan tämän haitallisen vaikutuksen.
Sammakkokokeessa Trendellenburghin mukaan aiheuttaa yhdiste "A" verisuonien laajenemista, minkä osoituksena pisaraluku kohoaa 20-28 %, kun taas vertailuaineet eivät vaikuta lainkaan pisaralukuun.
Rotansydänpreparaatissa Langendorffin mukaan yhdiste "A", kuten myös vertailuaineet alentavat sykelukua. Isoproterenolilla aikaansaadun sykkeen kohoamisen alentamiseen osoittautuivat yhdiste "A” ja pro-
Kuten kokeissa jäniksillä osoitettiin, ei yhdiste "A" eivätkä myöskään vertailuaineet vaikuta hengitystiheyteen ja hengitystilavuu-teen.
Yhdisteen "A" vaikutus sydänverenkiertoon keinotekoisesti hengittävillä koirilla, joiden rintakehä on avattu, on suunnilleen samanarvoinen kuin yhdisteillä Inderal, Trasicar ja Dalzic, so. pienemmillä määrillä ei ole mitään vaikutusta, kun taas suuremmat annokset lievästi alentavat sydämen läpivirtausta.
Starlingin mukaan valmistetuissa kissan sydän-keuhko-prepa-raateissa ei yhdiste "A" osoittanut mitään sydäntä heikentävää vaikutusta. Yhdiste "A" torjuu kissoilla strofantiinilla aikaansaadun rytmihäiriön, joten strofantiinin myrkyllisyys vähenee. Tässä suhteessa propranololilla on sama vaikutus, kun taas oksprenololin ja praktololin vaikutus on vahvempi.
On korostettava, että rotilla akoniitilla aikaansaadun rytmihäiriön torjunnassa yhdisteen "A" suojavaikutus voittaa kaikkien kolmen käytetyn vertailuaineen suojavaikutuksen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden etuna on niiden sydänspesifisyys, ja sen vuoksi yhdisteitä voidaan niiden huomattavasti alempien ei-toivottujen sivuvaikutusten takia käyttää paljon yleisemmin kuin tunnettuja valmisteita. Tämä spesifisyys ilmenee erityisen tyypillisesti siinä, että vaikka yhdisteellä "A” on erilaisissa rytmihäiriötutkimuksissa sama tai joissakin tapauksissa myös parempi vaikutus kuin vertailuaineilla, niin tämä yhdiste aiheuttaa ei-toivottuja keuhkoputken kramppeja huomattavasti vähemmän, kuten seuraavasta kokeesta ilmenee.
5 61 304
Marsujen annettiin hengittää 0,3 %:sta histamiiniliuosta suihkeena. Kontrolliryhmällä tämä käsittely aiheutti 112 sekunnissa keuhkoputkikramppeja. Propranololilla, oksprenolilla ja praktolilla käsitellyillä eläimillä keuhkoputkikrampit ilmaantuivat jo 20-25 sekuntia histamiini-suihkeen sisäänhengityksen jälkeen, kun taas yhdisteellä "A" esikasitellyillä marsuilla keuhkoputkikrampit havaittiin vasta 75-80 sekunnin kuluttua.
Samoin marsuilla suoritetuissa kokeissa näiden tulosten kontrolloimiseksi saatiin histamiinin aiheuttamissa keuhkoputkikram-peissa verravia tuloksia. Kun valmisteet Inderal, Trascor ja Dalzic lyhentävät aikaa keuhkoputkien krampin ilmaantumiseen, ei yhdiste "A" käytännöllisesti katsoen vaikuta lainkaan tähän aikaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista yhdisteistä varsinkin seuraavilla on erityisen edullinen vaikutus: 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaatti, 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-(fenyylipropyyli-2)-amino-butaani-maleinaatti, 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaatti, l-fenoksi-2-hydroksi-4-(l-fenyylipropyyli-2)-aminobutaani-maleinaatti, l-fenoksi-2-hydroksi-4-sykloheksyyliamino-butaani-maleinaatti.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 34,6 g (0,15 moolia) 3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-butyyliamii-nia, 14,7 g (0,15 moolia) sykloheksanonia ja 400 ml vedetöntä bentseeniä keitetään yhdessä 80 minuuttia. Sitten bentseeni haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu Schiffin emäs liuotetaan 400 ml:aan metanolia. Ravistaen ja vedellä jäähdyttäen (lämpötila korkeintaan 40°C) liuosta siihen lisätään tunnin kuluessa 5,8 g natriumboori-hydridiä. 3 tunnin seisotuksen jälkeen metanoliliuokseen lisätään 200 ml vettä, sitten seos uutetaan 4 kertaa aina 50 ml :11a kloroformia.
Liuos kuivataan ja haihdutetaan, jäännöksenä saatu emäs liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään lievästi lämmittäen 16 g maleiini-happoa. Saadaan 52,4 g 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyli- aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa 163-165°C:ssä (etanoli). LDrn =
bU
50 mg/kg.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 3,46 g (0,015 moolia) l-(l-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 1,47 g (0,015 moolia) sykloheksanonia, 2 g 8 %:sta palladiumhiiltä ja 20 ml etanolia, hydrataan ravistuslaittees-sa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Vedyn sitoutumisen lakattua 61 304 6 katalysaattori suodatetaan pois. Suodokseen lisätään heikosti lämmittäen 1,6 g maleiinihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiteistä 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaattia, joka sulaa 163-165°C:ssä.
Esimerkki 3 5,78 g (0,025 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-amino-butaania ja 4 g kuivaa asetonia keitetään tunnin ajan 60 ml:ssa bent-seeniä. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös (teoreettinen paino) liuotetaan 60 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään annoksina tunnin aikana 1 g natriumboorihydridiä, ja hydrataan ravistellen. Reaktio-seos saa seistä joitakin tunteja, sitten laimennetaan vedellä kaksinkertaiseen tilavuuteen. Sitten seos uutetaan 4 kertaa aina 25 ml :11a kloroformia, uutos kuivataan ja kloroformi tislataan pois. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään 2,27 g maleiinihappoa. Saadaan 7,2 g 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-isopropyyliaminobutaani-maleinaattia, joka sulaa isopropanolista kiteytettynä 147-149°C:ssä.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 9,2 g (0,04 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania ja 5,36 g (0,04 moolia) fenyyliasetonia 100 ml:ssa bentseeniä, keitetään tunnin ajan. Kuiviinhaihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, sitten pelkistetään esimerkin 3 mukaisesti 2 g:11a natriumboorihydridiä. Saatu emäs saatetaan reaktioon maleiinihapon (4,3 g) kanssa. Saadaan 1-(1-naftyylioksi)- 4-(l-fenyylipropyyli-2)-aminobutaani-maleinaattia, joka uudelleenkitey-tettynä etanolista sulaa 152-155°C:ssa.
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 1,56 g (0,0068 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 3,7 g (0,03 moolia) isopropyylibromidia, 0,7 g (0,007 moolia) natriumkarbonaattia, 200 ml kaliumjodidia ja 15 ml etanolia, kuumennetaan palauttaen ja sekoittaen 30 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kerran eetterillä. Hapan faasi tehdään alkaliseksi 20%:sella natriumhydrosidilla ja ravistellaan sitten eetterin kanssa. Eetterifaasit yhdistetään, pestään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin poistislaamisen jälkeen saatuun jäännökseen lisätään 0,0067 moolia maleiinihappoa. Saadaan 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä isopropanolista 147-149°C:ssä.
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 18,1 g (0,1 moolia) l-fenoksi-2-hydroksi-4- 7 61304 aminobutaania, 9,8 g (0,1 moolia) sykloheksanonia ja 180 ml absoluuttista bentseeniä, keitetään 1,5 tuntia. Bentseenin poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 170 mlraan metanolia ja saatetaan reaktioon natriumboorihydridin (2,5 g) kanssa ravistellen ja sekoittaen. Seos saa seistä päivän, se laimennetaan vedellä kaksinkertaiseen tilavuuteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu emäs (sp. 92°C) saatetaan reaktioon maleiinihapon kanssa etanolissa. Saadaan 110-112°C:ssa sulavaa l-fenoksi-2-hydroksi- 4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaattia, joka voidaan uudelleenkiteyt-tää dioksaanista.
Esimerkki 7 9,05 g (0,05 moolia) l-fenoksi-2-hydroksi-4-aminobutaania ja 6,7 g (0,05 moolia) fenyyliasetonia liuotettuna 125 mlraan bentseeniä, keitetään tunnin ajan. Bentseenin poistislaamisen jälkeen jäännöksenä Schiffin saatu emäs liuotetaan 80 mlraan metanolia ja pelkistetään 2,5 grlla natriumboorihydridiä, jota lisätään annoksina tunnin aikana. Seos saa seistä päivän, sitten se laimennetaan vedellä, uutetaan 3 kertaa aina 50 mlr11a eetteriä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 mlraan etanolia ja saatetaan reaktioon maleiini-hapon (4,45 g) kanssa. Saadaan 123-124°Crssä sulavaa l-fenoksi-2-hydroksi-4-(l-fenyylipropyyli-2-amino)-butaani-maleinaattia.
Esimerkki 8 5 g 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 4 g vedetöntä asetonia ja 50 ml bentseeniä keitetään tunnin ajan. Bentseenin ja ylimääräisen asetonin poistislaamisen jälkeen jäännöksenä saatu Schiffin emäs liuotetaan 50 mlraan metanolia, ja pelkistetään lisäämällä annoksittain 0,76 g natriumboorihydridiä. Seosta käsitellään vedellä, se uutetaan kloroformilla, kuivataan ja haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 mlraan etanolia ja liuokseen lisätään 2,14 g maleiini-happoa. Saadaan 5,9 g 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista 127°Crssa.
Lähtöaineita valmistettiin seuraavastir
Valmistus 1
Seosta, jossa on 92,4 g (0,406 moolia) 3-(1-naftyylioksi)-3-hydroksivoihapponitriiliä, 500 ml 10 %rsta annoniakin metanoliliuosta ja 20 g Raney-nikkeliä, hydrataan ravistusautoklaavissa 6-7 at paineessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä digeroidaan 100 mlrssa eetteriä. Saadaan 8,46 g (90 %) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-amino- 61304 butaania, joka sulaa 73-75°C:ssä.
Valmistus 2 88.6 g (0,5 moolia) 4-fenoksi-4-hydroksivoihapponitriiliä 500 ml:ssa 10 %:sta ammoniakin metanoliliuosta hydrataan Raney-nikkelin (20 g) läsnäollessa 6-7 at paineessa ravistusautoklaavissa. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 85 g (94 %) l-fenoksi-2-hydroksi-4-aminobutaania viskoosina öljynä. Tuote jähmettyy hitaasti seisotettaessa, ja sitä voidaan käyttää välittömästi jatkossa.
Valmistus 3 42.7 g (0,174 moolia) 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-3-syaanipropaania 200 mlrssa 10 %:sta ammoniakin metanoliliuosta hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 5 at paineessa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, saatu jäännös (melkein kvantitatiivinen saanto) jähmettyy. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytetty 1-(2,3-dikloori-fenoksi)-2-hydroksi-4-aminobutaani sulaa 102-104°C:ssä. Jatkossa voidaan käyttää myös raakatuotetta.
Claims (1)
- 61 30 4 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I): R-O-CH^-CH-CH^-CH^-NH-R1 1 (I) OH mukaisten aryylioksiaminobutanolien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, ja R1 on C1-C4-alkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli- tai fenyyli- (C^-C4) -alkyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava III: R-O-O^-CH-O^-CHj-N^ (III) OH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen o kanssa, jolla on yleinen kaava V: R* - o (vl 2 3 jossa R ja R yhdessä karbonyylihiilen kanssa muodostavat C^-C4 alky-lideeni-, C^-Cg sykloalkylideeni- tai fenyyli-(C^-C4)alkylideeniryhmän, ja samalla tai jälkeenpäin pelkistetään tai b) yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV: X-R^, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi, jodi, sulfaatti-, fosfaatti- tai alkyyliaryylisul-fonaattiryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi tai kaavan I mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1449A HU169464B (fi) | 1974-02-20 | 1974-02-20 | |
| HUCI001449 | 1974-02-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750443A FI750443A (fi) | 1975-08-21 |
| FI61304B FI61304B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61304C true FI61304C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=10994508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750443A FI61304C (fi) | 1974-02-20 | 1975-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5929063B2 (fi) |
| AT (1) | AT339281B (fi) |
| BE (1) | BE825745A (fi) |
| BG (2) | BG26367A4 (fi) |
| CA (1) | CA1074338A (fi) |
| CH (1) | CH619684A5 (fi) |
| CS (1) | CS199578B2 (fi) |
| DD (1) | DD119414A5 (fi) |
| DE (1) | DE2506355C2 (fi) |
| DK (1) | DK141935B (fi) |
| ES (2) | ES434784A1 (fi) |
| FI (1) | FI61304C (fi) |
| FR (1) | FR2261001B1 (fi) |
| GB (1) | GB1457086A (fi) |
| HU (1) | HU169464B (fi) |
| IL (1) | IL46634A (fi) |
| NL (1) | NL182698C (fi) |
| NO (1) | NO141754C (fi) |
| PL (2) | PL99023B1 (fi) |
| SE (1) | SE433935B (fi) |
| SU (1) | SU1025327A3 (fi) |
| YU (2) | YU36916B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48309A (en) * | 1974-10-25 | 1980-01-31 | Robins Co Inc A H | 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0097000B1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-09-09 | Beecham Wuelfing GmbH & Co KG | Amine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741762A (fi) * | 1968-11-18 | 1970-05-19 | ||
| GB1245148A (en) * | 1968-11-18 | 1971-09-08 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| SE384853B (sv) * | 1972-04-04 | 1976-05-24 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer |
| AT305245B (de) * | 1969-09-24 | 1973-02-12 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen und von deren Säureadditionssalzen |
-
1974
- 1974-02-20 HU HUCI1449A patent/HU169464B/hu unknown
-
1975
- 1975-02-14 DE DE2506355A patent/DE2506355C2/de not_active Expired
- 1975-02-14 IL IL46634A patent/IL46634A/xx unknown
- 1975-02-17 ES ES434784A patent/ES434784A1/es not_active Expired
- 1975-02-17 AT AT114075A patent/AT339281B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-17 DD DD184260A patent/DD119414A5/xx unknown
- 1975-02-18 BG BG7530300A patent/BG26367A4/xx unknown
- 1975-02-18 FR FR7504961A patent/FR2261001B1/fr not_active Expired
- 1975-02-18 SE SE7501801A patent/SE433935B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 YU YU0373/75A patent/YU36916B/xx unknown
- 1975-02-18 BG BG7529004A patent/BG26366A3/xx not_active Expired
- 1975-02-18 FI FI750443A patent/FI61304C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 NL NLAANVRAGE7501951,A patent/NL182698C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 SU SU752108001A patent/SU1025327A3/ru active
- 1975-02-19 NO NO750566A patent/NO141754C/no unknown
- 1975-02-19 GB GB705075A patent/GB1457086A/en not_active Expired
- 1975-02-19 CH CH206475A patent/CH619684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 PL PL1975178154A patent/PL99023B1/pl unknown
- 1975-02-19 DK DK60875AA patent/DK141935B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 PL PL1975193962A patent/PL99025B1/pl unknown
- 1975-02-19 CA CA220,429A patent/CA1074338A/en not_active Expired
- 1975-02-20 BE BE153530A patent/BE825745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-20 JP JP50020452A patent/JPS5929063B2/ja not_active Expired
- 1975-02-20 CS CS751129A patent/CS199578B2/cs unknown
-
1976
- 1976-11-15 ES ES453326A patent/ES453326A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-07-08 YU YU1676/81A patent/YU37116B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO312512B1 (no) | Oksadiazoler, anvendelse derav, fremgangsmåte for deres fremstilling, samt farmasöytiske preparater | |
| JPH01131136A (ja) | 置換アクリル酸エステルおよび該化合物を含有する殺菌剤 | |
| NZ207453A (en) | 1-phenyl-2-azole-ethylaminocarbonyl derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU184359B (en) | Process for preparing substituted acyl-carbamides | |
| FI61304C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter | |
| JPS6330894B2 (fi) | ||
| Fillman et al. | Amino Acid Intermediates: α-Amino-γ-lactones | |
| Baichurina et al. | Synthesis of pyrrole-and indole-containing nitropropanoates on the basis of β-heteryl-α-nitroacrylates | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| Skorcz et al. | New 1-Aminomethylbenzocyclobutenes | |
| SU535899A3 (ru) | Способ получени -(1-бисарилалкиламиноалкил)-аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов | |
| DE2409313A1 (de) | Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3969363A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production | |
| US3651079A (en) | 1-aryl-5-hydroxyalkyl-hydantoins | |
| KR840000103B1 (ko) | 1, 1'-비페닐-2-일 알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| Okumura et al. | 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines. II. Synthesis of 1-Alkyl-and 1-[2,(Distributed amino) ethyl]-2-methyl-3-aryl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines | |
| Austin et al. | 298. Potential trypanocides. The action of polymethylene dihalides on 4-aminoquinaldine | |
| Gill et al. | 953. Furan and tetrahydrofuran compounds analogous to ganglion-blocking agents of the 3-oxapentane-1: 5-bistrialkylammonium series | |
| US3939267A (en) | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
| US3093652A (en) | Alkyl 1-(2-aryl-2-oxoalkyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylates and their preparation | |
| LEONARD et al. | REACTIONS OF NITROPARAFFINS WITH IMINES AND PSEUDO BASES | |
| US3933906A (en) | 3,4-Bisamino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
| Bloch et al. | Studies on Triazines. II. Lactim—Lactam Isomerism in Substituted Tetrahydrotriazines | |
| US3542791A (en) | 2-phenyl-3-(3-quinuclidinylamino)-propiophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |