FI61304C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI61304C FI61304C FI750443A FI750443A FI61304C FI 61304 C FI61304 C FI 61304C FI 750443 A FI750443 A FI 750443A FI 750443 A FI750443 A FI 750443A FI 61304 C FI61304 C FI 61304C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydroxy
- group
- giftfria
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVFKCUIDAJFWBY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-naphthalen-1-yloxybutan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CCN)=CC=CC2=C1 LVFKCUIDAJFWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- SCSDWHLOEXNMJE-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-(cyclohexylamino)-1-naphthalen-1-yloxybutan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OCC(O)CCNC1CCCCC1 SCSDWHLOEXNMJE-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 4
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Trascor Chemical compound 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 3
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- LCFBGNXJJRJTSX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(2,3-dichlorophenoxy)butan-2-ol Chemical compound ClC1=C(OCC(CCN)O)C=CC=C1Cl LCFBGNXJJRJTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPYFDDNEAROPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-phenoxybutan-2-ol Chemical compound NCCC(O)COC1=CC=CC=C1 HLPYFDDNEAROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYYFFPWZCKVDN-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)OCC(CCNC(C)C)O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)OCC(CCNC(C)C)O YBYYFFPWZCKVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXSWGCTAFPKNU-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=C(OCC(CCNC(C)C)O)C=CC=C1Cl Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=C(OCC(CCNC(C)C)O)C=CC=C1Cl CVXSWGCTAFPKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZWSRUOOJLLNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenoxy)-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CCC(O)COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl MYZWSRUOOJLLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- RLDGXGJNGNAFMN-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.O(C1=CC=CC=C1)CC(CCNC1CCCCC1)O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.O(C1=CC=CC=C1)CC(CCNC1CCCCC1)O RLDGXGJNGNAFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001834 oxprenolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R5F^1 [B] (11) ULUTUSJ U LKAISU , . - n , lJ K } UTLÄGGNI NGSSKRIFT O I ό U 4 C (45) Patentti myänn-^tty 12 07 1932 Patent raeddelat V * (51) Kv.lk?/kit.CI.3 C 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) p»t«ittihtk*mu»—ρκ·μ<μ5^ι 750UU3 (22) Hakwnitptlvi — AnaSknlnpdtf 18.02.75 ^ ^ (23) AlkupUvt — Glttl(h«tidk| 18.02.75 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offvntllg 21.08.75
Patentti- ja reki*terihallltui /44) N*httvIk»tp»non ja kuuLJulkaliun pvm. —
Patent- och registerstyrelaen ' AntBkan utlagd oeh utl.skrifcan publtcarad 31.03*32 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu* — Bagtrrf prlorlttt 20.02.7U Unkari-Ungern(HU) CI-1UU9 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegy£szeti Termekek Gyara Rt., T6 u. 1-5»
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Harsanyi, Budapest, Dezs$ Korbonits, Budapest, Erzsebet Molnär geb. Bakö, Szödliget, Jozsef Szegi, Debrecen, Unkari-Ungern(HU) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksiamino- butanolien ja niiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara aryloxi-aminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksiaminobutanolien ja niiden myrkyttömien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn sekä vaivojen lieventämiseksi Angina pectoris-taudissa käytetään erilaisia β -sympatolyytteja, joille on yhteistä, että ne sisältävät l-aryylioksi-3-alkyyliaminopro-pan-2-oli-ryhmän. Niiden käytölle on kontraindikaationa astma, koska mainitut yhdisteet voivat salpaamalla keyhkoputkissa olevat β -reseptorit aiheuttaa astmakohtauksen. Sydäntä heikentävän vaikutuksensa johdosta ei yhdisteitä myöskään voida käyttää dekompensaation tai infarktin ollessa kyseessä.
Esillä oleva keksintö on tuloksena ^-reseptorisalpaajia koskevista tutkimuksista, joissa pyrittiin löytämään farmaseuttisesti vaikuttavia aineita, joilla antiarytmisen vaikutuksen ja muiden edullisten farmaseuttisten vaikutusten säilyessä ei ole tai on vain vähäisessä määrin yllä mainittuja sivuvaikutuksia.
2 613 0 4 Näissä tutkimuksissa päädyttiin tulokseen, että käyttämällä yleisesti käytettyjen aryylioksiaminopropanolien sijasta aryylioksi-aminobutanoleja voidaan sivuvaikutuksia olennaisesti vähentää antiaryt-misen vaikutuksen säilyessä.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettökel-poisten yleisen kaavan (I) : R-O-CHj-CH-CH^NH-R1 (I)
OH
mukaisten aryylioksiaminobutanolien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, ja R1 on C^-C^-alkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli- tai fenyyli-(C^-C^)-alkyy-liryhmä, sekä näiden yhdisteiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava III: R-0-CH2CH-CH2-NH2 (III)
OH
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen 2
kanssa, jolla on yleinen kaava V: R
NSS'SsC = O (V) R3/// . O 1 jossa R ja R yhdessä karbonyylihiilen kanssa muodostavat C^-C4 alkyli-deeni-, C^-Cg sykloalkylideeni- tai fenyyli-(0^-04) alkyylideeniryhmän, ja samalla tai jälkeenpäin pelkistetään tai b) yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV: X-R^", jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi, jodi, sulfaatti-, fosfaatti- tai alkyyliaryylisulfonaattiryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi tai kaavan I mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan.
Kun R merkitsee substituoitua fenyyliryhmää, on substituenttina edullisesti kloori. Alkyyliryhmä R^ on esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä. Kun R^ on sykloalkyyliryhmä, se on sykloheksyyli- tai syklopentyyliryhmä. Kun R^ merkitsee aralkyyliryhmää, niin se voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai fenyylipropyyli-ryhmä.
3 61304
Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa menetelmävaihto-ehdon a) mukaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan samanaikaisesti tai jälkeenpäin pelkistäen orgaanisessa liuotinväliaineessa, edullisesti alkanolissa. Pelkistys suoritetaan ravistelemalla vedyn ja katalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattorina käytetään palladiumhiiltä, platinaa tai nikkeliä.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa b) yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste kondensoidaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa keittämällä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alkanolissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin edullisesti käytetään mukana ainetta, joka sitoo poistuvan molekyylin. Halogeenivetyhappojen tapauksessa tämä aine voi olla esimerkiksi emäs, edullisesti alkalikarbonaat-ti, kuten kalium-, natrium- karbonaatti tai natriumvetykarbonaatti. Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) lähtöaineena tarvittava yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä yleisen kaavan (VI)
R-0-CH0-CH-CH0-C s N
' (VI)
OH
mukainen yhdiste. Tämä pelkistys suoritetaan katalyyttisesti hydraamal-la tai metallihydridien avulla, jolloin työskentely tapahtuu liuotinväliaineessa. Katalyyttisessä pelkistyksessä käytetään liuottimena edullisesti alkanoleja, katalysaattorina platinaa tai edullisesti Raney-nikkeliä, ja pelkistys suoritetaan 5-8 atmosfäärin paineessa.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä suoloja valmistetaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisia ovat yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden maleinaatit.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin hyviä sydänspesifisiä /ff-sympatolyytteja. Niitä verrattiin farmakologisissa kokeissa kolmen farmasiassa hyvin tunnetun ja yleisesti käytetyn β -reseptorisalpaajan kanssa. Nämä kolme vertailuyhdistettä olivat 1-iso-propyyliamino-3-(1-naftyylioksi)-propan-2-oli-hydrokloridi (propranololi-hydrokloridi, Inderal), l-isopropyyliamino-3-(2-allyylioksifenoksi)-propan-2-oli-hydrokloridi (oksprenololihydrokloridi, Trasicor) ja 4 —(2— hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetanilidi (praktololi, Dalzic).
Monilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen tehoj erityisesti on mainittava 1-(1-naftyylioksi)-4-syklo-heksyyliaminobutan-2-oli maleinaatti - seuraavassa yhdiste "A" - jonka akuutti myrkyllisyys mitattuna i.v. hiirillä on LD^q = 50 mg/kg, kun 4 61304 vastaavat arvot ovat propranololilla 37,5 mg/kg, oksprenolilla 45,5 mg/kg ja praktolilla 132,5 mg/kg.
Straub*in mukaan eristetyssä sammakon sydämessä osoittaa yhdiste "A" samoin kuin kolme vertailuyhdistettä negatiivista kronotrooppis-ta ja negatiivista inorrooppista vaikutusta. Isoproterenolin positiivista kronotrooppista vaikutusta eivät oksprenololi ja propranololi pysty neutraloimaan, kun taas yhdiste "A" ja praktololi pystyvät kumoamaan tämän haitallisen vaikutuksen.
Sammakkokokeessa Trendellenburghin mukaan aiheuttaa yhdiste "A" verisuonien laajenemista, minkä osoituksena pisaraluku kohoaa 20-28 %, kun taas vertailuaineet eivät vaikuta lainkaan pisaralukuun.
Rotansydänpreparaatissa Langendorffin mukaan yhdiste "A", kuten myös vertailuaineet alentavat sykelukua. Isoproterenolilla aikaansaadun sykkeen kohoamisen alentamiseen osoittautuivat yhdiste "A” ja pro-
Kuten kokeissa jäniksillä osoitettiin, ei yhdiste "A" eivätkä myöskään vertailuaineet vaikuta hengitystiheyteen ja hengitystilavuu-teen.
Yhdisteen "A" vaikutus sydänverenkiertoon keinotekoisesti hengittävillä koirilla, joiden rintakehä on avattu, on suunnilleen samanarvoinen kuin yhdisteillä Inderal, Trasicar ja Dalzic, so. pienemmillä määrillä ei ole mitään vaikutusta, kun taas suuremmat annokset lievästi alentavat sydämen läpivirtausta.
Starlingin mukaan valmistetuissa kissan sydän-keuhko-prepa-raateissa ei yhdiste "A" osoittanut mitään sydäntä heikentävää vaikutusta. Yhdiste "A" torjuu kissoilla strofantiinilla aikaansaadun rytmihäiriön, joten strofantiinin myrkyllisyys vähenee. Tässä suhteessa propranololilla on sama vaikutus, kun taas oksprenololin ja praktololin vaikutus on vahvempi.
On korostettava, että rotilla akoniitilla aikaansaadun rytmihäiriön torjunnassa yhdisteen "A" suojavaikutus voittaa kaikkien kolmen käytetyn vertailuaineen suojavaikutuksen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden etuna on niiden sydänspesifisyys, ja sen vuoksi yhdisteitä voidaan niiden huomattavasti alempien ei-toivottujen sivuvaikutusten takia käyttää paljon yleisemmin kuin tunnettuja valmisteita. Tämä spesifisyys ilmenee erityisen tyypillisesti siinä, että vaikka yhdisteellä "A” on erilaisissa rytmihäiriötutkimuksissa sama tai joissakin tapauksissa myös parempi vaikutus kuin vertailuaineilla, niin tämä yhdiste aiheuttaa ei-toivottuja keuhkoputken kramppeja huomattavasti vähemmän, kuten seuraavasta kokeesta ilmenee.
5 61 304
Marsujen annettiin hengittää 0,3 %:sta histamiiniliuosta suihkeena. Kontrolliryhmällä tämä käsittely aiheutti 112 sekunnissa keuhkoputkikramppeja. Propranololilla, oksprenolilla ja praktolilla käsitellyillä eläimillä keuhkoputkikrampit ilmaantuivat jo 20-25 sekuntia histamiini-suihkeen sisäänhengityksen jälkeen, kun taas yhdisteellä "A" esikasitellyillä marsuilla keuhkoputkikrampit havaittiin vasta 75-80 sekunnin kuluttua.
Samoin marsuilla suoritetuissa kokeissa näiden tulosten kontrolloimiseksi saatiin histamiinin aiheuttamissa keuhkoputkikram-peissa verravia tuloksia. Kun valmisteet Inderal, Trascor ja Dalzic lyhentävät aikaa keuhkoputkien krampin ilmaantumiseen, ei yhdiste "A" käytännöllisesti katsoen vaikuta lainkaan tähän aikaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista yhdisteistä varsinkin seuraavilla on erityisen edullinen vaikutus: 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaatti, 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-(fenyylipropyyli-2)-amino-butaani-maleinaatti, 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaatti, l-fenoksi-2-hydroksi-4-(l-fenyylipropyyli-2)-aminobutaani-maleinaatti, l-fenoksi-2-hydroksi-4-sykloheksyyliamino-butaani-maleinaatti.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 34,6 g (0,15 moolia) 3-hydroksi-4-(1-naftyylioksi)-butyyliamii-nia, 14,7 g (0,15 moolia) sykloheksanonia ja 400 ml vedetöntä bentseeniä keitetään yhdessä 80 minuuttia. Sitten bentseeni haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu Schiffin emäs liuotetaan 400 ml:aan metanolia. Ravistaen ja vedellä jäähdyttäen (lämpötila korkeintaan 40°C) liuosta siihen lisätään tunnin kuluessa 5,8 g natriumboori-hydridiä. 3 tunnin seisotuksen jälkeen metanoliliuokseen lisätään 200 ml vettä, sitten seos uutetaan 4 kertaa aina 50 ml :11a kloroformia.
Liuos kuivataan ja haihdutetaan, jäännöksenä saatu emäs liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään lievästi lämmittäen 16 g maleiini-happoa. Saadaan 52,4 g 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyli- aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa 163-165°C:ssä (etanoli). LDrn =
bU
50 mg/kg.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 3,46 g (0,015 moolia) l-(l-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 1,47 g (0,015 moolia) sykloheksanonia, 2 g 8 %:sta palladiumhiiltä ja 20 ml etanolia, hydrataan ravistuslaittees-sa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Vedyn sitoutumisen lakattua 61 304 6 katalysaattori suodatetaan pois. Suodokseen lisätään heikosti lämmittäen 1,6 g maleiinihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiteistä 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaattia, joka sulaa 163-165°C:ssä.
Esimerkki 3 5,78 g (0,025 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-amino-butaania ja 4 g kuivaa asetonia keitetään tunnin ajan 60 ml:ssa bent-seeniä. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös (teoreettinen paino) liuotetaan 60 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisätään annoksina tunnin aikana 1 g natriumboorihydridiä, ja hydrataan ravistellen. Reaktio-seos saa seistä joitakin tunteja, sitten laimennetaan vedellä kaksinkertaiseen tilavuuteen. Sitten seos uutetaan 4 kertaa aina 25 ml :11a kloroformia, uutos kuivataan ja kloroformi tislataan pois. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään 2,27 g maleiinihappoa. Saadaan 7,2 g 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-isopropyyliaminobutaani-maleinaattia, joka sulaa isopropanolista kiteytettynä 147-149°C:ssä.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 9,2 g (0,04 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania ja 5,36 g (0,04 moolia) fenyyliasetonia 100 ml:ssa bentseeniä, keitetään tunnin ajan. Kuiviinhaihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, sitten pelkistetään esimerkin 3 mukaisesti 2 g:11a natriumboorihydridiä. Saatu emäs saatetaan reaktioon maleiinihapon (4,3 g) kanssa. Saadaan 1-(1-naftyylioksi)- 4-(l-fenyylipropyyli-2)-aminobutaani-maleinaattia, joka uudelleenkitey-tettynä etanolista sulaa 152-155°C:ssa.
Esimerkki 5
Seosta, jossa on 1,56 g (0,0068 moolia) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 3,7 g (0,03 moolia) isopropyylibromidia, 0,7 g (0,007 moolia) natriumkarbonaattia, 200 ml kaliumjodidia ja 15 ml etanolia, kuumennetaan palauttaen ja sekoittaen 30 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon ja uutetaan kerran eetterillä. Hapan faasi tehdään alkaliseksi 20%:sella natriumhydrosidilla ja ravistellaan sitten eetterin kanssa. Eetterifaasit yhdistetään, pestään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin poistislaamisen jälkeen saatuun jäännökseen lisätään 0,0067 moolia maleiinihappoa. Saadaan 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä isopropanolista 147-149°C:ssä.
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 18,1 g (0,1 moolia) l-fenoksi-2-hydroksi-4- 7 61304 aminobutaania, 9,8 g (0,1 moolia) sykloheksanonia ja 180 ml absoluuttista bentseeniä, keitetään 1,5 tuntia. Bentseenin poistislaamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 170 mlraan metanolia ja saatetaan reaktioon natriumboorihydridin (2,5 g) kanssa ravistellen ja sekoittaen. Seos saa seistä päivän, se laimennetaan vedellä kaksinkertaiseen tilavuuteen, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu emäs (sp. 92°C) saatetaan reaktioon maleiinihapon kanssa etanolissa. Saadaan 110-112°C:ssa sulavaa l-fenoksi-2-hydroksi- 4-sykloheksyyliaminobutaani-maleinaattia, joka voidaan uudelleenkiteyt-tää dioksaanista.
Esimerkki 7 9,05 g (0,05 moolia) l-fenoksi-2-hydroksi-4-aminobutaania ja 6,7 g (0,05 moolia) fenyyliasetonia liuotettuna 125 mlraan bentseeniä, keitetään tunnin ajan. Bentseenin poistislaamisen jälkeen jäännöksenä Schiffin saatu emäs liuotetaan 80 mlraan metanolia ja pelkistetään 2,5 grlla natriumboorihydridiä, jota lisätään annoksina tunnin aikana. Seos saa seistä päivän, sitten se laimennetaan vedellä, uutetaan 3 kertaa aina 50 mlr11a eetteriä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 mlraan etanolia ja saatetaan reaktioon maleiini-hapon (4,45 g) kanssa. Saadaan 123-124°Crssä sulavaa l-fenoksi-2-hydroksi-4-(l-fenyylipropyyli-2-amino)-butaani-maleinaattia.
Esimerkki 8 5 g 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-aminobutaania, 4 g vedetöntä asetonia ja 50 ml bentseeniä keitetään tunnin ajan. Bentseenin ja ylimääräisen asetonin poistislaamisen jälkeen jäännöksenä saatu Schiffin emäs liuotetaan 50 mlraan metanolia, ja pelkistetään lisäämällä annoksittain 0,76 g natriumboorihydridiä. Seosta käsitellään vedellä, se uutetaan kloroformilla, kuivataan ja haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 mlraan etanolia ja liuokseen lisätään 2,14 g maleiini-happoa. Saadaan 5,9 g 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-4-isopropyyli-aminobutaani-maleinaattia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista 127°Crssa.
Lähtöaineita valmistettiin seuraavastir
Valmistus 1
Seosta, jossa on 92,4 g (0,406 moolia) 3-(1-naftyylioksi)-3-hydroksivoihapponitriiliä, 500 ml 10 %rsta annoniakin metanoliliuosta ja 20 g Raney-nikkeliä, hydrataan ravistusautoklaavissa 6-7 at paineessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä digeroidaan 100 mlrssa eetteriä. Saadaan 8,46 g (90 %) 1-(1-naftyylioksi)-2-hydroksi-4-amino- 61304 butaania, joka sulaa 73-75°C:ssä.
Valmistus 2 88.6 g (0,5 moolia) 4-fenoksi-4-hydroksivoihapponitriiliä 500 ml:ssa 10 %:sta ammoniakin metanoliliuosta hydrataan Raney-nikkelin (20 g) läsnäollessa 6-7 at paineessa ravistusautoklaavissa. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 85 g (94 %) l-fenoksi-2-hydroksi-4-aminobutaania viskoosina öljynä. Tuote jähmettyy hitaasti seisotettaessa, ja sitä voidaan käyttää välittömästi jatkossa.
Valmistus 3 42.7 g (0,174 moolia) 1-(2,3-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-3-syaanipropaania 200 mlrssa 10 %:sta ammoniakin metanoliliuosta hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 5 at paineessa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, saatu jäännös (melkein kvantitatiivinen saanto) jähmettyy. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytetty 1-(2,3-dikloori-fenoksi)-2-hydroksi-4-aminobutaani sulaa 102-104°C:ssä. Jatkossa voidaan käyttää myös raakatuotetta.
Claims (1)
- 61 30 4 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I): R-O-CH^-CH-CH^-CH^-NH-R1 1 (I) OH mukaisten aryylioksiaminobutanolien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, ja R1 on C1-C4-alkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli- tai fenyyli- (C^-C4) -alkyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava III: R-O-O^-CH-O^-CHj-N^ (III) OH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen o kanssa, jolla on yleinen kaava V: R* - o (vl 2 3 jossa R ja R yhdessä karbonyylihiilen kanssa muodostavat C^-C4 alky-lideeni-, C^-Cg sykloalkylideeni- tai fenyyli-(C^-C4)alkylideeniryhmän, ja samalla tai jälkeenpäin pelkistetään tai b) yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV: X-R^, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja X on kloori, bromi, jodi, sulfaatti-, fosfaatti- tai alkyyliaryylisul-fonaattiryhmä, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi tai kaavan I mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001449 | 1974-02-20 | ||
| HUCI1449A HU169464B (fi) | 1974-02-20 | 1974-02-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750443A7 FI750443A7 (fi) | 1975-08-21 |
| FI61304B FI61304B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61304C true FI61304C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=10994508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750443A FI61304C (fi) | 1974-02-20 | 1975-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5929063B2 (fi) |
| AT (1) | AT339281B (fi) |
| BE (1) | BE825745A (fi) |
| BG (2) | BG26366A3 (fi) |
| CA (1) | CA1074338A (fi) |
| CH (1) | CH619684A5 (fi) |
| CS (1) | CS199578B2 (fi) |
| DD (1) | DD119414A5 (fi) |
| DE (1) | DE2506355C2 (fi) |
| DK (1) | DK141935B (fi) |
| ES (2) | ES434784A1 (fi) |
| FI (1) | FI61304C (fi) |
| FR (1) | FR2261001B1 (fi) |
| GB (1) | GB1457086A (fi) |
| HU (1) | HU169464B (fi) |
| IL (1) | IL46634A (fi) |
| NL (1) | NL182698C (fi) |
| NO (1) | NO141754C (fi) |
| PL (2) | PL99023B1 (fi) |
| SE (1) | SE433935B (fi) |
| SU (1) | SU1025327A3 (fi) |
| YU (2) | YU36916B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48309A (en) * | 1974-10-25 | 1980-01-31 | Robins Co Inc A H | 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0097000B1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-09-09 | Beecham Wuelfing GmbH & Co KG | Amine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES373606A1 (es) * | 1968-11-18 | 1972-06-01 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados depropanolamina. |
| GB1245148A (en) * | 1968-11-18 | 1971-09-08 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| SE384853B (sv) * | 1972-04-04 | 1976-05-24 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer |
| CH556817A (de) * | 1969-09-24 | 1974-12-13 | Ici Ltd | Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten. |
-
1974
- 1974-02-20 HU HUCI1449A patent/HU169464B/hu unknown
-
1975
- 1975-02-14 DE DE2506355A patent/DE2506355C2/de not_active Expired
- 1975-02-14 IL IL46634A patent/IL46634A/xx unknown
- 1975-02-17 DD DD184260A patent/DD119414A5/xx unknown
- 1975-02-17 ES ES434784A patent/ES434784A1/es not_active Expired
- 1975-02-17 AT AT114075A patent/AT339281B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 BG BG029004A patent/BG26366A3/xx unknown
- 1975-02-18 FI FI750443A patent/FI61304C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-18 BG BG030300A patent/BG26367A4/xx unknown
- 1975-02-18 YU YU0373/75A patent/YU36916B/xx unknown
- 1975-02-18 FR FR7504961A patent/FR2261001B1/fr not_active Expired
- 1975-02-18 SE SE7501801A patent/SE433935B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 GB GB705075A patent/GB1457086A/en not_active Expired
- 1975-02-19 PL PL1975178154A patent/PL99023B1/pl unknown
- 1975-02-19 NO NO750566A patent/NO141754C/no unknown
- 1975-02-19 CA CA220,429A patent/CA1074338A/en not_active Expired
- 1975-02-19 SU SU752108001A patent/SU1025327A3/ru active
- 1975-02-19 PL PL1975193962A patent/PL99025B1/pl unknown
- 1975-02-19 NL NLAANVRAGE7501951,A patent/NL182698C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 DK DK60875AA patent/DK141935B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 CH CH206475A patent/CH619684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-20 BE BE153530A patent/BE825745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-20 JP JP50020452A patent/JPS5929063B2/ja not_active Expired
- 1975-02-20 CS CS751129A patent/CS199578B2/cs unknown
-
1976
- 1976-11-15 ES ES453326A patent/ES453326A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-07-08 YU YU1676/81A patent/YU37116B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPH01131136A (ja) | 置換アクリル酸エステルおよび該化合物を含有する殺菌剤 | |
| DE3881842T2 (de) | Substituierte alkylamin-derivate. | |
| Elpern et al. | Strong Analgesics. The Preparation of Some Ethyl 1-Aralkyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylates1 | |
| FI61304C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aryloxiaminobutanoler och deras giftfria syraadditionssalter | |
| JPS6330894B2 (fi) | ||
| Fillman et al. | Amino Acid Intermediates: α-Amino-γ-lactones | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| Skorcz et al. | New 1-Aminomethylbenzocyclobutenes | |
| TW401390B (en) | Alkenyl-benzoylguanidine derivatives | |
| CA1146953A (en) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| Lednicer et al. | Synthesis and Antifertility Activity of 4-and5-(ι-Arylalkyl) oxazolidinethiones | |
| DE2409313A1 (de) | Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3969363A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production | |
| US3651079A (en) | 1-aryl-5-hydroxyalkyl-hydantoins | |
| LEONARD et al. | Reactions of Nitroparaffins with imines and pseudo bases | |
| Bloch et al. | Studies on Triazines. II. Lactim—Lactam Isomerism in Substituted Tetrahydrotriazines | |
| US3939267A (en) | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
| NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
| Gill et al. | 953. Furan and tetrahydrofuran compounds analogous to ganglion-blocking agents of the 3-oxapentane-1: 5-bistrialkylammonium series | |
| US3933906A (en) | 3,4-Bisamino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
| Leonard et al. | Rearrangement of α-Aminoketones During Clemmensen Reduction. IV. Contraction of a Seven-Membered Ring in the Bicyclic Series | |
| US3542791A (en) | 2-phenyl-3-(3-quinuclidinylamino)-propiophenones | |
| HU199792B (en) | Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3553200A (en) | Azabicycloalkyl-propiophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |