DE3881842T2 - Substituierte alkylamin-derivate. - Google Patents

Substituierte alkylamin-derivate.

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DE3881842T2 DE88119667T DE3881842T DE3881842T2 DE 3881842 T2 DE3881842 T2 DE 3881842T2 DE 88119667 T DE88119667 T DE 88119667T DE 3881842 T DE3881842 T DE 3881842T DE 3881842 T2 DE3881842 T2 DE 3881842T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue substituierte Alkylaminderivate. Die Erfindung betrifft insbesondere substituierte Alkylaminderivate und ihre Salze, die als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie und Arteriosklerose, geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Arteriosklerose ist eine degenerative Arterienerkrankung, die in enger Beziehung mit dem Altern und der Ernährung steht, und sie gilt als Ursache von koronaren und zerebralen arteriellen Erkrankungen, die Haupt- Todesursache heutzutage. Arteriosklerose beginnt im frühen Alter als Ablagerung von Lipiden auf den Endothelien der großen Gefäße, und mit dem Alter nimmt dessen Grad zu. Sie zeigt schließlich klinische Symptome, wie ischämische Herzerkrankungen, wie Myocardinfarkt und Angina pectoris, zerebrale Arteriosklerose, wie Gehirninfarkt und Aneurismen. Es ist bekannt, daß die Erhöhung verschiedener Blutlipide an dieser Lipidablagerung beteiligt ist. Insbesondere ist eine Erhöhung des Blutcholesterins der hauptsächliche Risikofaktor, und eine Erniedrigung des Blutcholesterinspiegels auf einen normalen Wert ist das wirksamste therapeutische und prophylaktische Mittel gegen Arteriosklerose. Man sagt, daß beim Menschen mehr als 50% des Cholesterins sich aus der de novo-Biosynthese ableitet. Heutzutage werden Lovastatin und Pravastatin, die Enzyminhibitoren bei dem Prozeß der de novo-Biosynthese sind, klinisch als Hypocholesterinämika verwendet (siehe zum Beispiel A.W. Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 77, S. 3957, 1980; und Tsujita et al., Biochim. Biophys. Acta, Bd. 877, S. 50, 1986). Da jedoch 3-Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, ein Ziel-Enzym dieser Inhibitoren, sich in dem frühen Stadium des Cholesterin-Biosynthese-Stoffwechselwegs findet, hemmt die Verabreichung dieser Arzneimittel auch die Bildung von Dolichol und Ubichinon, die andere biologisch wichtige Metaboliten sind. Ferner wurde berichtet, daß Triparanol, ein Inhibitor der späteren Stufe des Cholesterin-Biosynthese-Stoffwechselweges, die Ursache für Katarakt infolge der Anhäufung von Desmosterol wird. Da die Squalen- Epoxidase in der mittleren Stufe des Cholesterin-Biosynthese-Stoffwechselweges positioniert ist, erwartet man, daß ein Inhibitor dieses Enzyms diese Probleme löst und als Hypocholesterinämikum mit hoher Sicherheit dient.
  • Einige Verbindungen sind bereits als Inhibitoren der Squalen-Epoxidase bekannt [siehe G. Petranyi et al., Science, Bd. 224, S. 1239 (1984)]. Diese alle wurden jedoch als Antimycotica entwickelt, die selektiv die Squalen-Epoxidase von Pilzen hemmt. Kein Inhibitor ist bekannt, der das Säugerenzym inhibiert und der als Hypocholesterinämikum nützlich ist.
  • Es ist eine Hauptaufgabe dieser Erfindung, ein Hypolipämikum bereitzustellen und ein therapeutisches und prophylaktisches Mittel gegen Arteriosklerose, das sicherer und besser als herkömmliche Hypolipämika ist.
  • Die genannten Erfinder untersuchten Inhibitoren der Squalen-Epoxidase mit hypocholesterinämischer Aktivität, um ein neues Anti-Arteriosklerotikum zu entwickeln, und fanden, daß substituierte Alkylaminderivate der allgemeinen Formel [I], die nachstehend angegeben ist, selektiv die Squalen-Epoxidase von Säugern inhibieren und eine starke hypcholesterinämische Aktivität besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Alkylaminderivate der allgemeinen Formel:
  • worin A für eine Methingruppe, ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; Q für eine Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthalten kann, steht und die zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen und A einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring bildet (wobei der aromatische Ring einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, enthalten kann); X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, eine Gruppe der formel -CHRa-, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, steht, oder wobei zusammengenommen X und Y eine Vinylen- oder Ethinylengruppe darstellen; R¹ für eine Niedrigalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Niedrigalkinylgruppe, die substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe steht; R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen; und R&sup6; für eine acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann (die 1 oder 2 ungesättigte Bindungen, ausgewählt aus Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten kann), eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, steht; mit der Maßgabe, daß, wenn eines von X und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -NRb-, worin Rb die obige Definition hat, ist, das andere für eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHRa-, worin Ra die obige Definition hat, steht,
  • nichttoxische Salze dieser Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie und Arteriosklerose.
  • Die Erfindung wird nachstehend genauer beschrieben.
  • Es ist bereits bekannt, daß Allylaminderivate, wie typischerweise Naftifin und Terbinafin, der folgenden Strukturformeln: Naftidin Terbinafin
  • eine starke Hemmungsaktivität auf die fungale Squalen-Epoxidase zeigen und daß sie daher als fungizide Mittel geeignet sind (siehe G. Petranyi et al., Science, Bd. 224, S. 1239, 1984). Diese Verbindungen zeigen aber kaum eine Hemmwirkung auf die Squalen-Epoxidase von Säugetieren mit Einschluß der Human-Squalen-Epoxidase, und sie können keine Inhibitoren der Cholesterin- Biosynthese sein (vgl. N.S. Ryder et al., Biochem. J., Bd. 230, S. 765, 1985).
  • Die benannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um ein Arzneimittel zu entwickeln, das selektiv auf die Squalen-Epoxidase von Säugetieren einwirkt und das eine Anti-Cholesterinaktivität besitzt. Sie haben gefunden, daß durch Ersatz der Naphthalin-Ringgruppierung des Naftifins und des Terbinafins durch einen 1,3-substituierten 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring der Formel:
  • worin A und Q wie oben definiert sind,
  • wobei seine 3-Stellung mit einer Gruppe der Formel R¹-X-Y- (worin R¹, X und Y wie oben definiert sind) substituiert ist, eine Verbindung erhalten werden kann, die eine starke Hemmwirkung auf die Squalen-Epoxidase von Säugetieren ausübt.
  • Die Erfinder haben auch gefunden, daß die Squalen-Epoxidase-Hemmaktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel [I] sehr selektiv ist und daß diese Verbindungen eine geringe Aktivität auf die Enzyme der Pilze ausüben und daß sie sehr wertvoll als Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie und Arteriosklerose sind.
  • Die in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendete Bezeichnung "niedrig", um eine Gruppe oder eine Verbindung zu charakterisieren, bedeutet, daß die so charakterisierte Gruppe oder Verbindung nicht mehr als 6, vorzugsweise nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome hat.
  • Die Niedrigalkylgruppe kann beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppe, sein. Die Niedrigalkenylgruppe kann beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in der Kohlenstoffkette 1 oder 2 Doppelbindungen enthält, wie eine Vinyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, 1-Methyl- 1-Propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-1,3-butadienyl-, 2-Ethyl-1-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 1,3-Pentadienyl-, 2,4-Pentadienyl-, 3-Methyl-2- pentenyl-, 1-Hexenyl- und 2-Hexenylgruppe, sein. Die Niedrigalkinylgruppe kann beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in der Kohlenstoffkette 1 oder 2 Dreifachbindungen enthält, wie eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, Propargyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 3-Methyl-1-butinyl-, 3,3-Dimethyl-1-butinyl-, 1-Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 1,3-Pentandiinyl-, 1-Ethinyl-2-propinyl-, 4-Methyl-2-pentinyl- und 2-Hexinylgruppe, sein.
  • Die Niedrigalkoxygruppe kann beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe, sein. Die Niedrigalkenyloxygruppe schließt lineare oder verzweigte Alkenyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2-Propenyloxy-, 2-Methyl-2-propenyloxy-, 2-Methyl-2-butenyloxy- und 3-Methyl-2-butenyloxygruppen, ein. Beispiele für die Cycloalkylgruppen sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Beispiele für die Cycloalkenylgruppen sind Cycloalkenylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die im Ring 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten, wie zum Beispiel 1-Cyclopentenyl-, 2-Cyclopentenyl-, 3-Cyclopentenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1-Cyclohexenyl-, 1,3-Cyclohexadienyl-, 1,4-Cyclohexadienyl- und 1-Cycloheptenylgruppen.
  • Beispiele für die Arylgruppe sind monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppen, wie Phenyl-, Naphthyl- und Tetrahydronaphthylgruppen. Die heterocyclische Gruppe kann zum Beispiel eine 5- bis 12gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6gliedrige, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, im Ring sein. Beispiele hierfür sind Furyl-, Tetrahydrofuryl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Piperidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Triazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoisoxazolyl-, Benzothiazolyl- und Benzofurazanylgruppen.
  • Die Halogenatome können zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein.
  • Die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 oder 2 ungesättigte Bindungen, ausgewählt aus Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten kann, kann zum Beispiel eine lineare oder verzweigte gesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub7;-, vorzugsweise C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe, oder eine lineare oder verzweigte ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub7;-, vorzugsweise C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe, mit 1 oder 2 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen sein. Spezielle Beispiele sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, 2,4,4-Trimethylpentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decanyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Vinyl-, Ethinyl-, Allyl-, Isopentenyl-, 1-Pentenyl-, Propargyl-, 1-Propinyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl- 2-propenyl-, 1,2-Dimethyl-1-propenyl-, 1,2-Dimethyl-2-propenyl-, 2-Methyl- 1-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-1-butinyl-, 3,3-Dimethyl-1-butenyl-, 3,3-Dimethyl-1-butinyl-, 4,4-Dimethyl-1-pentenyl-, 4,4-Dimethyl-1-pentinyl-, 3-Ethyl-1-pentenyl-, 3-Ethyl-1-pentenyl-, 4-Ethyl-1-hexenyl-, 4-Ethyl-1-hexinyl-, 1,1-Dimethyl-2-hexenyl-, 1,1,4,4- Tetramethyl-2-pentenyl-, 1,1,4,4-Tetramethyl-2-pentinyl-, 1,3-Butadienyl-, 2-Methyl-1,3-butadienyl-, 1,3-Pentadienyl-, 4-Penten-2-inyl-, 3-Penten-2- inyl-, 3-Methyl-3-buten-1-inyl-, 5,5-Dimethyl-1,3-hexadienyl- und 5,5-Dimethyl-3-hexen-1-inylgruppen.
  • Beispiele für die Substituenten auf den Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- und Cycloalkenylgruppen, die substituiert sein können, sind eine Hydroxylgruppe, Halogenatome, eine Cyanogruppe, Niedrigalkoxygruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen. Die oben genannten Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkenylgruppen können mit 1 oder 2 dieser Substituenten substituiert sein.
  • Beispiele für die Substituenten der Arylgruppen (oder der Phenylgruppe) und der heterocyclischen Gruppen, die substituiert sein können, sind eine Hydroxylgruppe, Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, Niedrigalkylgruppen, Niedrighalogenalkylgruppen, Niedrighydroxyalkylgruppen, Niedrigalkenylgruppen, Niedrigalkenyloxygruppen, Arylgruppen und heterocyclische Gruppen. Die obigen Arylgruppen und heterocyclischen Gruppen können mit 1 bis 3 solcher Substituenten, vorzugsweise 1 oder 2 solcher Substituenten, substituiert sein.
  • Um die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel [I] genauer zu offenbaren, werden nachstehend im Detail unter Zitierung bevorzugter Beispiele die verschiedenen Symbole der Formel [I] erläutert.
  • Die Niedrigalkenylgruppe R¹, die substituiert sein kann, ist eine lineare oder verzweigte Niedrigalkenylgruppe, die beispielsweise durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann. Vorzugsweise kann sie eine unsubstituierte Niedrigalkenylgruppe sein, wie zum Beispiel Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 2-Ethyl-1-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-pentenyl-, 1-Hexenyl- und 2-Hexenylgruppen, oder eine substituierte Niedrigalkenylgruppe, wie 2-Fluor-2-propenyl-, 2-Chlor-2-propenyl-, 2-Brom-2-propenyl-, 2,3-Dichlor-2-propenyl-, 1,1-Difluor-2-propenyl-, 3-Fluor-2-butenyl-, 3-Chlor-2-butenyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, 2-Cyanoethenyl-, 3-Cyano-2- propenyl-, 3-Methoxy-1-propenyl-, 3-Methoxy-1-butenyl-, 4-Methoxy-2-butenyl-, 4-Methoxy-3-methyl-2-butenyl-, 3-Methoxy-1-methylen-1-butenyl-, 3-Methoxy-2-methyl-1-methylen-1-butenyl-, Styryl-, Cinnamyl-, 2-(2-Furyl)ethenyl-, 2-(3-Furyl)ethenyl-, 3-(2-Furyl)-2-propenyl-, 4-Phenyl-1,3-butadienyl-, α-Methylencinnamyl-, α-Ethylidencinnamyl-, 1,1-Dimethyl-3-phenyl- 2-propenyl-, β-Methyl-α-methylencinnamyl-, 4-(2-Furyl)-1,2-butadienyl-, 4- (3-Furyl)-1,3-butadienyl-, 3-(2-Furyl)-1-methylen-2-propenyl-, 3-(3-Furyl)- 1-methylen-2-propenyl-, (2-Oxazolyl)ethenyl-, 2-(5-Oxazolyl)ethenyl-, 2-(2- Thiazolyl)ethenyl-, 2-(4-Thiazolyl)ethenyl- und 2-(5-Thiazolyl)ethenylgruppen.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Niedrigalkenylgruppen R¹ sind unsubstituierte Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylpropenyl-, 1-Methyl-2- propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 1-Butenyl- und 2-Methyl-1-butenylgruppen.
  • Die Cycloalkenylgruppe R¹, die substituiert sein kann, ist eine Cycloalkenylgruppe, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Sie kann eine substituierte oder eine unsubstituierte Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele sind 1-Cyclopentenyl-, 2-Cyclohexenyl-, 1,4-Cyclohexadienyl-, 2-Methyl-1-cyclopentenyl-, 2-Methyl-1-cyclohexenyl-, 3-Hydroxy-1-cyclohexenyl-, 3-Methoxy-1-cyclohexenyl-, 2-Fluor-1- cyclopentenyl-, 2-Chlor-1-cyclopentenyl-, 2-Fluor-1-cyclohexenyl-, 2-Chlor- 1-cyclohexenyl-, 2-Cyano-1-cyclohexenyl-, 4-Methoxy-1,3-cyclohexadienyl-, 2-(2-Furyl)-1-cyclohexenyl-, 2-Phenyl-1-cyclohexenyl-, 3-(2-Furyl)-2-cyclohexenyl-, 3-Phenyl-1-cyclohexenyl-, 2-(5-Oxazolyl)-1-cyclohexenyl-, 2-(2- Thiazolyl)-1-cyclohexenyl- und 2-(5-Thiazolyl)-1-cyclohexenylgruppen.
  • Die Niedrigalkinylgruppe R¹, die substituiert sein kann, kann eine Niedrigalkinylgruppe sein, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Spezielle bevorzugte Beispiele sind substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkinylgruppen, wie Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methyl-1-butinyl, 3,3-Dimethyl-1- butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 2-Phenylethinyl, 2-(2-Furyl)ethinyl, 2-(5- Oxazolyl)ethinyl, 2-(5-Thiazolyl)ethinyl und 3-Methoxy-3-methyl-1-butinyl.
  • Die Arylgruppe R¹, die substituiert sein kann, kann eine Arylgruppe sein, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Formylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie einer Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe, einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie einer Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe, einer Niedrigalkenylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer linearen oder verzweigten Niedrigalkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie einer 2-Propenyloxy-, 2-Methyl-2-propenyloxy- oder 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Beispiele für bevorzugte Arylgruppen R¹ schließen unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppen, und substituierte Phenylgruppen, wie 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2,6- Difluorphenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Cyanophenyl-, 2-Formylphenyl-, 3-Formylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3 Methoxyphenyl-, 2 Ethoxyphenyl-, 2 Propoxyphenyl-, 3 Propoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 3-Butoxyphenyl-, 3-Isobutoxyphenyl-, 2-Hydroxymethylphenyl-, 3-Hydroxymethylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2-Vinylphenyl-, 3-Vinylphenyl-, 3-Allylphenyl-, 3-Isopropenylphenyl-, 3-(1-Propenyl)phenyl-, 3-(2-Methyl-1-propenyl)phenyl-, 3-(2-Methyl-2-propenyl)phenyl-, 3-(1-Butenyl)phenyl-, 3-(2-Butenyl)phenyl-, 3-(2- Methyl-1-butenyl)phenyl-, 3-(3-Methyl-1-butenyl)phenyl-, 3-(1-Pentenyl)phenyl-, 3-(2-Pentenyl)phenyl-, 3-(1,3-Butadienyl)phenyl-, 3-(1-Vinyl-1- propenyl)phenyl-, 2-Allyloxyphenyl-, 3-Allyloxyphenyl-, 3-(2-Methyl-2- propenyloxy)phenyl-, 3-(3-Methyl-2-butenyloxy)phenyl-, 2-Biphenylyl-, 3-Biphenylyl-, 2-(2-Furyl)phenyl-, 3-(2-Furyl)phenyl-, 2-(3-Furyl)phenyl-, 3- (3-Furyl)phenyl-, 4-(2-Furyl)phenyl-, 4-(3-Furyl)phenyl-, 3-(2-Furyl)-2-methylphenyl-, 3-(3-Furyl)-2-methylphenyl-, 3-(2-Furyl)-6-methylphenyl-, 3- (3-Furyl)-6-methylphenyl-, 3-(2-Thienyl)phenyl-, 3-(3-Thienyl)phenyl-, 2- Methyl-3-(2-thienyl)phenyl-, 6-Methyl-2-(2-thienyl)phenyl-, 3-(2-Oxazolyl)phenyl-, 3-(4-Oxazolyl)phenyl-, 3-(5-Oxazolyl)phenyl-, 3-(2-Thiazolyl)phenyl-, 3-(4-Thiazolyl)phenyl-, 3-(5-Thiazolyl)phenyl-, 3-(3-Isoxazolyl)phenyl-, 3-(4-Isoxazolyl)phenyl-, 3-(5-Isoxazolyl)phenyl-, 3-(3-Isothiazolyl)phenyl-, 3-(4-Isothiazolyl)phenyl-, 3-(5-Isothiazolyl)phenyl-, 3-(1- Pyrrolyl)phenyl-, 3-(2-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(3-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(1-Imidazolyl)phenyl-, 3-(2-Imidazolyl)phenyl-, 3-(4-Imidazolyl)phenyl-, 3-(5- Imidazolyl)phenyl-, 3-(3-Furazanyl)phenyl-, 3-(2-Pyridyl)phenyl-, 3-(3-Pyridyl)phenyl-, 3-(4-Pyridyl)phenyl-, 3-(2-Pyrimidinyl)phenyl-, 3-(4-Pyrimidinyl)phenyl-, 3-(2-Pyrazinyl)phenyl-, 3-(3-Pyridazinyl)phenyl-, 3-(4-Pyridazinyl)phenyl-, 3-(1-Pyrazolyl)phenyl-, 3-[2-(1,3,5-Triazinyl)]phenyl-, 3- [2-(1,3,4-Oxadiazolyl)]phenyl- und 3-[2-(1,3,4-Thiadiazolyl)]phenylgruppen. Darunter bevorzugt werden eine Phenylgruppe und eine Naphthylgruppe, Gruppen, die von einer Substitution der o- oder m-Stellung der Phenylgruppe mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Niedrig alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen resultieren, wie 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Cyanophenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl- und 2-Ethoxyphenylgruppen, und Gruppen, die von einer Substitution der m-Stellung der Phenylgruppe mit einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe resultieren, wie 3-(2-Furyl)phenyl-, 3-(3-Furyl)phenyl-, 3-(2-Thienyl)phenyl-, 3- (3-Thienyl)phenyl-, 3-(1-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(1-Imidazolyl)phenyl-, 3-(2- Oxazolyl)phenyl-, 3-(4-Oxazolyl)phenyl-, 3-(5-Oxazolyl)phenyl-, 3-(2-Thiazolyl)phenyl-, 3-(4-Thiazolyl)phenyl-, 3-(5-Thiazolyl)phenyl-, 3-(3-Isoxazolyl)phenyl-, 3-(4-Isoxazolyl)phenyl-, 3-(5-Isoxazolyl)phenyl- und 3-(1- Pyrazolyl)phenylgruppen. Die 2-Methylphenyl-, 3-Cyanophenyl-, 2-(2-Furyl)phenyl-, 3-(3-Furyl)phenyl-, 3-(1-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(4-Oxazolyl)phenyl-, 3-(5-Oxazolyl)phenyl-, 3-(1-Imidazolyl)phenyl-, 3-(4-Thiazolyl)phenyl- und 3-(5-Thiazolyl)phenylgruppen werden besonders bevorzugt.
  • Die heterocyclische Gruppe R¹, die substituiert sein kann, kann beispielsweise eine heterocyclische Gruppe sein, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Formylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Halogenalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel einer Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe), einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel einer Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe), einer Niedrigalkenylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkenyloxygruppe, einer Arylgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Beispiele für bevorzugte heterocyclische Gruppen R¹ sind 5- bis 12gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6gliedrige, unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, haben, wie 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Benzo[b]furanyl-, 3-Benzo[b]furanyl-, 4-Benzo[b]furanyl-, 2- Benzo[b]thienyl-, 4-Benzo[b]thienyl-, 2-Oxazolyl-, 4-Oxazolyl-, 5-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isooxazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 4-Isothiazolyl-, 5-Isothiazolyl-, 2- Benzoxazolyl-, 4-Benzoxazolyl-, 7-Benzoxazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 4-Benzothiazolyl-, 7-Benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2- Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-Chinolyl-, 8-Chinolyl- und 3-Isochinolylgruppen, und 5- bis 6gliedrige substituierte aromatische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, wie 3-Methyl-2-furyl-, 2-Methyl-3-furyl-, 4-Methyl-3-furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, 3-Chlor-2-furyl-, 2-Chlor-3-furyl-, 3-Fluor-2-furyl-, 5-Chlor-2-furyl-, 4-Cyano-2-furyl-, 5- Cyano-2-furyl-, 3-Methyl-2-thienyl-, 2-Methyl-3-thienyl-, 5-Methyl-2- thienyl-, 5-Chlor-2-thienyl-, 4-Cyano-2-thienyl-, 5-Cyano-2-thienyl-, 4-Methyl-2-oxazolyl-, 5-Methyl-2-oxazolyl-, 5-Methyl-4-oxazolyl-, 4-Methyl-5- oxazolyl-, 5-Cyano-2-oxazolyl-, 2-Cyano-5-oxazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Cyano-2-thiazolyl-, 2-Cyano-5-thiazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-5-isoxazolyl-, 5-Cyano-3-isoxazolyl-, 3-Cyano- 5-isoxazolyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 2-Methyl-3-pyridyl-, 4-Methyl-3-pyridyl-, 2-Chlor-3-pyridyl-, 4-Chlor-3-pyridyl-, 2-Methyl-4-pyridyl-, 3-Methyl-4-pyridyl-, 2-Chlor-4-pyridyl-, 6-Methoxy-2-pyridyl-, 2-Methoxy-3-pyridyl-, 4-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 4- Cyano-2-pyridyl-, 6-Cyano-2-pyridyl-, 2-Cyano-4-pyridyl-, 4-(2-Furyl )-2-furyl-, 5-(5-Furyl)-2-furyl-, 5-(3-Furyl)-2-furyl-, 5-(2-Oxazolyl)-2-furyl-, 5-(2-Thiazolyl)-2-furyl-, 5-Phenyl-2-furyl-, 2-(2-Furyl)-4-oxazolyl-, 2-(2- Furyl)-5-oxazolyl-, 4-(2-Furyl)-2-oxazolyl-, 5-(2-Furyl)-2-oxazolyl-, 4-(2- Oxazolyl)-2-oxazolyl-, 5-(2-Oxazolyl)-2-oxazolyl-, 2-(2-Oxazolyl)-4-oxazolyl-, 2-(5-Oxazolyl)-4-oxazolyl-, 2-(5-Oxazolyl)-5-oxazolyl-, 2-(2-Oxazolyl)-5-oxazolyl-, 4-Phenyl-2-oxazolyl-, 5-Phenyl-2-oxazolyl-, 2-Phenyl-4- oxazolyl-, 2-Phenyl-5-oxazolyl-, 5-Phenyl-3-isoxazolyl-, 3-Phenyl-5-isoxazolyl-, 2-(2-Furyl)-4-thiazolyl-, 2-(2-Furyl)-5-thiazolyl-, 4-(2-Furyl )-2- thiazolyl-, 5-(2-Furyl)-2-thiazolyl-, 5-Phenyl-2-thiazolyl-, 2-Phenyl-4- thiazolyl-, 2-Phenyl-5-thiazolyl-, 2-(2-Thienyl)-4-thiazolyl-, 2-(5-Oxazolyl)-4-thiazolyl-, 2-(2-Thienyl)-5-thiazolyl-, 2-(5-Oxazolyl)-5-thiazolyl-, 2-(4-Thiazolyl)-4-thiazolyl-, 2-(4-Thiazolyl)-5-thiazolyl-, 2-(5-Thiazolyl)-4-thiazolyl-, 2-(5-Thiazolyl)-5-thiazolyl-, 4-(5-Thiazolyl)-2-thiazolyl-, 5-(5-Thiazolyl)-2-thiazolyl-, 4-(2-Thiazolyl)-2-thiazolyl-, 2-(2- Thiazolyl)-5-thiazolyl-, 5-Phenyl-2-thienyl-, 4-Phenyl-2-pyridyl-, 2-Phenyl-4-pridyl-, 4-Phenyl-2-pyrimidyl- und 2-Phenyl-4-pyrimidylgruppen Unter diesen werden 5- oder 6gliedrige unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppen, wie 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Oxazolyl-, 4-Oxazolyl-, 5-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 3- Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 4-Isothiazolyl-, 5-Isothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidyl- und 4-Pyrimidylgruppen, und 5gliedrige substituierte aromatische heterocyclische Gruppen, wie 5-Chlor-2-furyl-, 2-Chlor-3-furyl-, 3-Methyl-2-furyl-, 2- Methyl-3-furyl-, 4-Methyl-3-furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, 5-Cyano-2-furyl-, 4- Cyano-2-furyl-, 3-Methyl-2-thienyl-, 2-Methyl-3-thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 4-Cyano-2-thienyl-, 5-Cyano-2-thienyl-, 2-Chlor-4-oxazolyl-, 2-Chlor- 5-oxazolyl-, 4-Methyl-2-oxazolyl-, 5-Methyl-2-oxazolyl-, 2-Methyl-4-oxazolyl-, 5-Methyl-4-oxazolyl-, 2-Methyl-5-oxazolyl-, 4-Methyl-5-oxazolyl-, 5- Cyano-2-oxazolyl-, 2-Cyano-5-oxazolyl-, 2-Chlor-4-thiazolyl-, 2-Chlor-5- thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-, 2-Methyl-5-thiazolyl-, 5-Cyano-2-thiazolyl-, 2-Cyano-5-thiazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-5-isoxazolyl-, 5-Cyano-3-isoxazolyl-, 3- Cyano-5-isoxazolyl-, 5-(2-Furyl)-2-furyl-, 4-Phenyl-2-furyl-, 5-Phenyl-2- furyl-, 4-Phenyl-2-thienyl-, 5-Phenyl-2-thienyl-, 2-Phenyl-5-oxazolyl-, 4- Phenyl-2-oxazolyl-, 5-Phenyl-2-oxazolyl-, 2-(2-Furyl )-4-oxazolyl-, 2-(2-Furyl)-5-oxazolyl-, 2-(2-Thienyl)-4-oxazolyl-, 2-(2-Thienyl)-5-oxazolyl-, 2- (5-Oxazolyl)-4-oxazolyl-, 2-(5-Oxazolyl)-5-oxazolyl-, 2-Phenyl-5-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Phenyl-2-thiazolyl-, 2-(2-Furyl)-4-thiazolyl-, 2-(2-Furyl)-5-thiazolyl-, 2-(4-Thiazolyl)-4-thiazolyl-, 2-(5-Thiazolyl)-4-thiazolyl-, 2-(4-Thiazolyl)-5-thiazolyl- und 2-(5-Thiazolyl) -5-thiazolylgruppen, bevorzugt.
  • X und Y sind identisch oder verschieden und sind jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, oder X und Y stellen zusammengenommen eine Vinylen- oder Ethinylengruppe dar. Wenn eine der Gruppierungen X und Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NRb- darstellt, dann stellt die andere eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHRa- dar. Beispiele für Gruppen der Formel -X-Y- sind -(CHRa)&sub2;-, -CHRaO-, -OCHRa-, -CHRaS, -SCHRa-, -CHRaNRb-, -NRbCHRa-, -CHRaCO-, COCHRa-, -COO-, -OCO-, -COS-, -SCO-, -CONRb-, NRbCO-, -CH=CH- und -C C- (in diesen Formeln sind Ra und Rb wie oben definiert). Von diesen werden die Ethylengruppe, die (E)- Vinylengruppe, die Gruppe -CH&sub2;O- und die Gruppe -CH&sub2;NH- bevorzugt.
  • R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- der Isopropylgruppe. Das Wasserstoffatom wird bevorzugt.
  • R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, zum Beispiel für eine lineare oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppe, eine lineare oder verzweigte Niedrigalkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 2-Methyl-2-propenyl- und 3-Methyl-2-butenylgruppe, eine lineare oder verzweigte Niedrigalkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Propargyl-, 2-Butinyl- und 2-Pentinylgruppe, und eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl- und Propargylgruppen werden bevorzugt, wobei die Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen am meisten bevorzugt werden.
  • R&sup4; und R&sup5; stellen ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, dar. Das Wasserstoffatom wird besonders bevorzugt.
  • Ein geometrisches Isomeres der trans-Form (E-Form) und ein geometrisches Isomeres der cis-Form (Z-Form) liegen an der Doppelbindung vor, die durch die zwei Kohlenstoffatome gebildet wird, an die R&sup4; bzw. R&sup5; gebunden sind. Das geometrische Isomere der trans-Form wird bevorzugt.
  • Die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe R&sup6;, die substituiert sein kann (die acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen können 1 oder 2 ungesättigte Bindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten), bedeutet eine lineare oder verzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 17, vorzugsweise 3 bis 12, Kohlenstoffatomen, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cycloalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Phenylgruppe, die ihrerseits mit einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkoxygruppe substituiert sein kann, substituiert sein, wobei die Kohlenstoffkette 1 oder 2 ungesättigte Bindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten kann. Beispiele für bevorzugte acyclische Kohlenwasserstoffgruppen sind substituierte oder unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie eine Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Neopentyl-, Isopropoxymethyl-, tert.-Butoxymethyl-, 2-(Isopropoxy)ethyl-, 2-(tert.-Butoxy)ethyl-, 2-Methoxy-2-methylpropyl-, p-(tert.-Butyl)benzyl-, Phenethyl-, α-Methylbenzyl-, α,α-Dimethylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-(p-Fluorphenyl)ethyl-, 2-[p-(tert.- Butyl)phenyl]ethyl-, α,α-Dimethyl-p-fluorbenzyl- und α,α-Dimethyl-p-(tert.- butyl)benzylgruppe; Gruppen der Formel -CH=CH-Rg (worin Rg für eine Niedrigalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Niedrigalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, steht), wie 2-Cyclopropylvinyl-, 2-(1-Methylcyclopropyl)-vinyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 3- Methyl-1-butenyl-, 3,3-Dimethyl-1-butenyl-, 3-Methoxy-3-methyl-1-butenyl-, 1-Pentenyl-, 3-Methyl-1-pentenyl-, 3,3-Dimethyl-1-pentenyl-, 3-Ethyl-1- pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1-Heptenyl-, 1-Octenyl-, Styryl-, 2-(p-Fluorphenyl)vinyl-, 2-[p-(tert.-Butyl)phenyl]vinyl-, 3-Methyl-3-phenyl-1-butenyl-, 3- Methyl-3-(p-fluorphenyl)-1-butenyl-, 3-Methyl-3-[p-(tert.-butyl)phenyl]-1- butenyl-, 1,3-Butadienyl-, 3-Methyl-1,3-butadienyl-, 1,3-Pentadienyl-, 3- Methyl-1,3-pentadienyl-, 4-Methyl-1,3-pentadienyl-, 3,4-Dimethyl-1,3-pentadienyl-, 1,3-Hexadienyl- und 5,5-Dimethyl-1,3-hexadienylgruppen; und Gruppen der Formel -C C-Rg, worin Rg wie oben definiert ist, wie 2-Cyclopropylethinyl-, 2-(1-Methylcyclopropyl)ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 3- Methyl-1-butinyl-, 3,3-Dimethyl-1-butinyl-, 3-Methoxy-3-methyl-1-butinyl-, 1-Pentinyl-, 3-Methyl-1-pentinyl-, 3,3-Dimethyl-1-pentinyl-, 3-Ethyl-1-pentinyl-, 1-Hexinyl-, 1-Heptinyl-, 1-Octinyl-, 2-Phenylethinyl-, 2-(p-Fluorphenyl)ethinyl-, 2-[p-(tert.-Butyl)phenyl]ethinyl-, 3-Methyl-3-phenyl-1-butinyl-, 3-Methyl-3-(p-fluorphenyl )-1-butinyl-, 3-Methyl-3-[p-(tert.-butyl)phenyl]-1-butinyl-, 3-Buten-1-inyl-, 3-Methyl-3-buten-1-inyl-, 3-Penten-1-inyl-, 3-Methyl-3-penten-1-inyl-, 4-Methyl-3-penten-1-inyl-, 3,4- Dimethyl-3-penten-1-inyl-, 3-Hexen-1-inyl- und 5,5-Dimethyl-3-hexen-1-inylgruppen. Darunter bevorzugt werden Gruppen der Formel -CH=CH-Rc (worin Rc für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, steht), wie 3,3-Dimethyl-1-butenyl-, 3-Methoxy-3-methyl-1-butenyl-, 1- Pentenyl-, 3,3-Dimethyl-1-pentenyl-, 3-Ethyl-1-pentenyl-, 1-Hexenyl-, 3,3- Dimethyl-1-hexenyl-, 1-Heptenyl-, 1-Octenyl-, 3-Methyl-1,3-butadienyl-, 1,3-Pentadienyl-, 4-Methyl-1,3-pentadienyl-, 1,3-Hexadienyl-, 5,5-Dimethyl- 1,3-hexadienyl-, 2-Cyclopropylvinyl-, 2-(1-Methylcyclopropyl)vinyl-, 2- Cyclopentylvinyl- und 2-Cyclohexylvinylgruppen; und Gruppen der Formel -C C-Rc, worin Rc wie oben definiert ist, wie 3,3-Dimethyl-1-butinyl-, 3- Methoxy-3-methyl-1-butinyl-, 1-Pentinyl-, 3,3-Dimethyl-1-pentinyl-, 3- Ethyl-1-pentinyl-, 1-Hexinyl-, 3,3-Dimethyl-1-hexinyl-, 1-Heptinyl-, 1- Octinyl-, 3-Methyl-3-butin-1-inyl, 3-Penten-1-inyl-, 4-Methyl-3-penten-1- inyl-, 3-Hexen-1-inyl-, 5,5-Dimethyl-3-hexen-1-inyl-, 2-Cyclopropylethinyl-, 2-(1-Methylcyclopropyl)ethinyl-, 2-Cyclopentylethinyl- und 2-Cyclohexylethinylgruppen. Mehr bevorzugt sind Gruppen der folgenden Formel:
  • worin Rd für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Re und Rf gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe stehen oder zusammengenommen eine Cyclopropylgruppe darstellen, wie 3-Methyl-1-butinyl-, 3,3-Dimethyl-1-butinyl-, 3- Methoxy-3-methyl-1-butinyl-, 3-Methyl-1-pentinyl-, 3-Ethyl-1-pentinyl-, 3- Methyl-1-hexinyl-, 2-Cyclopropylethinyl- und 2-(1-Methylcyclopropyl)ethinylgruppen. Von diesen werden die 3,3-Dimethyl-1-butinyl- und 3-Methoxy-3-methyl-1-butinylgruppe am meisten bevorzugt.
  • Die Cycloalkenylgruppe R&sup6;, die substituiert sein kann, kann zum Beispiel eine Cycloalkenylgruppe sein, die beispielsweise mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Phenylgruppe, die ihrerseits mit einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe oder Niedrigalkoxygruppe substituiert sein kann, substituiert sein. Beispiele für bevorzugte Cycloalkenylgruppen sind 1-Cyclopentenyl-, 3-Methyl-1-cyclopentenyl-, 3-Ethyl-1-cyclopentenyl-, 3,3-Dimethyl-1-cyclopentenyl-, 3-Methoxy-1-cyclopentenyl-, 3-Methoxy-3-methyl-1-cyclopentenyl-, 3-Cyclopropyl-1- cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 2-Methyl-1-cyclohexenyl-, 3-Methyl-1-cyclohexenyl-, 3,3-Dimethyl-1-cyclohexenyl- und 3-Cyclopropyl-1-cyclohexenylgruppen. Die Phenylgruppe R&sup6;, die substituiert sein kann, kann beispielsweise eine Phenylgruppe sein, die mit einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkoxygruppe substituiert sein kann. Beispiele für bevorzugte Phenylgruppen sind Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4- Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 4-(tert.- Butyl)phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl und 2,6-Dichlorphenyl.
  • Beispiele für bevorzugte 5- oder 6gliedrige aromatische Ringe der Formel:
  • worin A und Q wie definiert sind,
  • sind Benzol-, Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin- und Triazinringe. Die Benzol-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Pyridin- und Pyrimidinringe werden bevorzugt, wobei der Benzolring am meisten bevorzugt wird.
  • Es wird am meisten bevorzugt, daß der aromatische Ring unsubstituiert ist. Erforderlichenfalls kann er einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, haben. Von diesen werden die Hydroxylgruppe, Fluor- und Chloratome, die Methylgruppe und die Ethylgruppe bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind substituierte Alkylamine der allgemeinen Formel [I], worin R¹ für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die substituiert sein kann; X für eine Methylengruppe steht; und Y für ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe steht; oder X und Y zusammengenommen eine Ethylengruppe oder eine (E)-Vinylengruppe darstellen; der aromatische Ring der Formel:
  • ein Benzol-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Pyridin- oder Pyrimidinring ist; R² für ein Wasserstoffatom steht; R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und die zwischen den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildete Doppelbindung die trans-Form (E-Form) hat; und R&sup6; für eine Gruppe der Formel CH=CH-Rc, worin Rc eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellt, oder eine Gruppe der Formel C C-Rc, worin Rc wie definiert ist, steht. Bei dieser Gruppe ist R¹ vorzugsweise eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten oder zwei identische oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen und Cyano-, Hydroxyl-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furazanyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- und 1,3,4-Thiadiazolylgruppen, haben kann. Zweckmäßig ist die aromatische heterocyclische Gruppe eine 5- bis 12gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6gliedrige, aromatische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthält. Es wird mehr bevorzugt, daß R¹ für eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5- Triazinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzofurazanylgruppe steht, die einen Substituenten oder zwei identische oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus Halogenatomen und Hydroxyl-, Cyano-, Formyl-, Hydroxymethyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl-, C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyloxy-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrrolyl- und Imidazolylgruppen, haben kann.
  • Besonders bevorzugte substituierte Alkylamine der allgemeinen Formel [I] sind solche, bei denen R¹ für eine 2-Methylphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Cyanophenyl-, 3-(2-Furyl )phenyl-, 3-(2-Thienyl)phenyl-, 3-(5-Oxazolyl)phenyl-, 3-(1-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(1-Imidazolyl)phenyl- oder 3-(5-Thiazolyl)phenylgruppe steht.
  • Andererseits steht bei der bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel [I] R³ zweckmäßig für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe; und R&sup6; steht für eine Gruppe der Formel:
  • worin Rd für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; Re und Rf gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen oder zusammengenommen eine Cyclopropylgruppe darstellen können.
  • Insbesondere ist R³ vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe.
  • Die obigen substituierten Alkylaminderivate können in der Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Beispiele für die Säureadditionssalze sind Salze anorganischer Säuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Nitrate, Perchlorate und Phosphate; und die Salze organischer Säuren, wie die p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Citrate, Fumarate und Maleate. Vorzugsweise handelt es sich um nichttoxische Salze, die pharmazeutisch annehmbar sind. Weiterhin können, je nach den Ausführungsformen der Substituenten, die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [I] Stereoisomere, wie geometrische Isomere und optische Isomere, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] schließen alle diese Stereoisomeren und ihre Gemische ein.
  • Nachstehend werden allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] können nach einem beliebigen der folgenden Verfahren A, B, C, D und E hergestellt werden. Reaktionsschema 1 [Verfahren] [Verfahren]
  • In den obigen Formeln steht Z für eine Austrittsgruppe, R3', steht für eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe; Xa und Yb stehen für eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra die obige Bedeutung hat; Xb und Ya stehen für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb die obige Bedeutung hat; und A, Q, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind wie oben definiert.
  • Die obigen Verfahren A, B und C sind Alkylierungen von Aminen, die auf dem Gebiet organischer Synthesen sehr gut bekannt sind und die daher unter Anwendung üblicher an sich bekannter Maßnahmen durchgeführt werden können. Diese Verfahren werden unter Verwendung eines Lösungsmittels, das die Reaktionen nicht nachteilig beeinflußt, und durch Umsetzung der Verbindungen [II] und [III] beim Verfahren A, der Verbindungen [IV] und [V] beim Verfahren B und der Verbindungen [Ia] und [VI] beim Verfahren C in nahezu äquimolaren Verhältnismengen oder unter Verwendung einer davon in einem geringfügigen überschüssigen Verhältnisanteil durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol; Dimethylformamid, Acetonitril und Dimethylsulfoxide; und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit kann gewöhnlich 5 Minuten bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, sein. Vorteilhafterweise werden die Reaktionen in Gegenwart einer Base durchgeführt, um sie glatt zur Durchführung zu bringen. Beispiele für die Base sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; und organische Amine, wie Triethylamin und Pyridin. Die verwendete Menge der Base ist nicht kritisch, und sie kann über einen weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen beträgt sie nahezu 1 mol oder geringfügig mehr, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Ausgangsmaterialien.
  • Die Verfahren D und E dienen zur Herstellung von Verbindungen [Ic] oder [Id], die den Verbindungen der allgemeinen Formel [I], bei denen die Gruppe der Formel -X-Y- die Bedeutung -COO-, -OCO-, -CONRb-, -NRbCO-, -CHRaO-, OCHRa-, -CHRaS- oder -SCHRa- (worin Ra und Rb wie definiert sind) hat, entsprechen. Die Verfahren D und E werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Benzol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), und durch Umsetzung der Verbindungen [VII] und [VIII] beim Verfahren D und der Verbindungen [IX] und [X] beim Verfahren E in nahezu äquimolaren Verhältnisanteilen oder unter Verwendung einer davon in einem geringfügigen überschüssigen molaren Verhältnisanteil durchgeführt. Die zu diesem Zeitpunkt angewendeten Reaktionsbedingungen variieren je nach den eingesetzten Ausgangsverbindungen. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von -70 bis 100ºC, vorzugsweise -20 bis 50ºC, und die Reaktionszeit beträgt 1 Minute bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, damit die Reaktion glatt abläuft. Beispiele für die zu diesem Zeitpunkt verwendete Base sind anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, und organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Dimethylaminopyridin. Die verwendete Menge der Base ist nicht kritisch, und sie kann über einen weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen beträgt sie nahezu 1 mol oder geringfügig mehr, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Ausgangsmaterialien.
  • Wenn die Ausgangsverbindungen [Ia], [II], [III], [IV], [V], [VII], [VIII], [IX] und [X] reaktive funktionelle Gruppen, wie eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe, zusätzlich zu den an der Reaktion beteiligten Aminogruppen enthalten, dann können erforderlichenfalls diese reaktiven funktionellen Gruppen vor der Reaktion geschützt werden, und die geschützten Gruppen können nach der Reaktion entfernt werden. Schutzgruppen, die durch Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen leicht eliminiert werden können, können für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele für die Schutzgruppen sind Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl-, Dimethyl- (tert.-butyl)silyl-, Formyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen.
  • Die gewünschte Verbindung der Formel [I], die durch die obigen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, kann beispielsweise durch Säulenchromatographie, Lösungsmittelextraktion, Ausfällung und Umkristallisation, entweder allein oder in Kombination, isoliert und gereinigt werden. Erforderlichenfalls kann die Verbindung [I] der Erfindung als freie Base in ihr Säureadditionssalz umgewandelt werden oder umgekehrt. Die Stufe der Umwandlung der freien Base der Verbindung [I] in ihr Säureadditionssalz oder die Stufe der Umwandlung des Säureadditionssalzes in seine freie Base kann leicht durch übliche Verfahren unter Verwendung entsprechender Säuren oder Basen durchgeführt werden.
  • Die durch Z angegebene Austrittsgruppe kann beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder eine organische Sulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, sein.
  • Die bei den Verfahren A bis E verwendeten Ausgangsverbindungen [Ia] bis [X] können als Handelswaren gekauft werden, oder sie können nach in der Literatur beschriebenen Methoden (vgl. beispielsweise J. Med. Chem., Bd. 27, S. 1539, 1984; J. Med. Chem., Bd. 29, S. 112, 1986; und JP-OSen Nrn. 32440/1981, 123177/1982, 208252/1983, 45/1986, 201850/1987 und 5059/1988) sowie den unten angegebenen allgemeinen Verfahren oder Verfahren, die im wesentlichen diesen Verfahren entsprechen, hergestellt werden.
  • So können beispielsweise die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen durch folgende Syntheseverfahren hergestellt werden. Reaktionsschema 2 Produktionsweg (a) Reduktion R³-NH&sub2;/Reduktion Produktionsweg (b) R³-NH&sub2;/Reduktion Reduktion Produktionsweg (c) Produktionsweg (d) Reduktion Hydrazin Phthalimid/Base Produktionsweg (e) Reduktion R³-NH&sub2;/ Reduktion Abspaltung Produktionsweg (f) Reduktion Reduktion oder Hydrolyse
  • In den obigen Formeln sind Xc und Yc identisch oder verschieden und sie stehen jeweils für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra wie oben definiert ist, oder eine Gruppe der Formel NRb-, worin Rb wie oben definiert ist; R²&sup0; und R²¹ stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe; B steht für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe; und A, Q, X, Y, Xa, Xb, Ya, Yb, Z, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind wie oben definiert. Wenn eine der Gruppierungen Xc und Yc ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NRb- darstellt, dann ist die andere eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHRa-.
    • Produktionsweg (a)
  • Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XI] mit der Verbindung [VII] unter Erzeugung der Verbindung [XIII] wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Ethanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC über 2 bis 3 Stunden durchgeführt, wobei die Verbindungen [XI] und [VII] in nahezu äquimolaren Verhältnismengen eingesetzt werden. Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XII] mit der Verbindung [IX] unter Erzeugung der Verbindung [XIII] kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XI] mit der Verbindung [VII].
  • Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XIII] mit der Verbindung [XV] unter Erzeugung der Verbindung [IIa] kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [VIII] mit der Verbindung [XV] in Benzol oder einem Alkohol unter Bildung eines Imins oder Amids kondensiert und daß man dieses reduziert oder daß man eine überschüssige Menge der Verbindung [XV] mit der Verbindung [XIII] umsetzt und gleichzeitig eine Reduktion durchführt. Die für die Reduktion zu diesem Zeitpunkt verwendeten Reagentien sind zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion kann beispielsweise in Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei 0ºC bis Raumtemperatur über 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Stufe der Reduzierung der Verbindung [XIII] zur Erzeugung der Verbindung [XIV] kann in der Weise durchgeführt werden, daß man beispielsweise die Verbindung [XIII] mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden lang behandelt.
  • Die Stufe der Umwandlung der Verbindung [XIV] in die Verbindung [IVa] kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XIV] mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, oder mit Sulfonierungsreagentien, wie Methansulfonylchlorid, in Gegenwart von Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bei -20ºC bis Raumtemperatur über 1 bis 5 Stunden umsetzt.
    • Produktionsweg (b)
  • Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XVI] mit der Verbindung [XVII] unter Erzeugung der Verbindung [XIIIa] kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man die Verbindungen mit einer Base, wie Butyllithium oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei 0ºC bis Raumtemperatur über 1 bis 6 Stunden behandelt.
  • Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XVIII] mit der Verbindung [XIX] kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XVI] mit der Verbindung [XVII].
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XIIIb] durch Reduktion der Verbindung [XIIIa] kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XIIIa] in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 1 bis 10 Stunden in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohle, katalytisch reduziert.
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindungen [IIb] oder der Verbindung [IIc] durch Umsetzung der Verbindung [XIIIa] oder der Verbindung [XIIIb] mit der Verbindung [XV] kann in der gleichen Weise wie die obige Stufe der Umsetzung der Verbindung [XIII] mit der Verbindung [XV] zur Herstellung der Verbindung [IIa] durchgeführt werden. Weiterhin können die Stufe der Reduzierung der Verbindung [XIIIb] zur Bildung der Verbindung [XIVa] und die anschließende Umwandlung der Verbindung [XIVa] in die Verbindung [IVb] in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die oben beschriebene Reihe der Stufen zur Herstellung der Verbindung [IVa] aus der Verbindung [XIII] auf dem Wege über die Verbindung [XIV].
    • Produktionsweg (c)
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XIVb] durch Umsetzung der Verbindung [XX] mit der Verbindung [XIX] oder durch Umsetzung der Verbindung [XXI] mit der Verbindung [XVII] kann in der gleichen Weise wie die oben beschriebene Stufe der Herstellung der Verbindung [XIIIa] durch Umsetzung der Verbindung [XVI] mit der Verbindung [XVII] durchgeführt werden.
  • Die Stufe der Umwandlung der Verbindung [XIVb] in die Verbindung [XIVc] kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XIVb] entweder als solche oder nach Schutz durch eine geeignete Schutzgruppe mit Brom in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylether, bei 0 bis 60ºC über 0,5 bis 3 Stunden umsetzt, das Reaktionsgemisch zur Trockene einengt und sodann den Rückstand in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einer Alkohol-Lösung, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, am Siedepunkt des Lösungsmittels über 1 bis 10 Stunden behandelt.
  • Die Stufe der Umwandlung der Verbindung [XIVc] in die Verbindung [IVc] kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Umwandlung der Verbindung [XIV] in die Verbindung [IVa].
    • Produktionsweg (d)
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [Ia] durch Umsetzung der Verbindung [XIIIc] mit der Verbindung [Va] kann in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung [IIa] durch Umsetzung der Verbindung [XIII] mit der Verbindung [XV] durchgeführt werden.
  • Die zu diesem Zeitpunkt verwendete Verbindung [Va] kann durch das sogenannte Gabriel-Verfahren hergestellt werden, bei dem man die Verbindung [III] mit Phthalimid bei 10 bis 100ºC in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, zur Herstellung der Verbindung [XXII] umsetzt und diese Verbindung sodann mit Hydrazin in Ethanol oder Dimethylformamid zur Herstellung der Verbindung [Va] umsetzt.
    • Produktionsweg (e)
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXV] durch Umsetzung der Verbindung [XIa] mit der Verbindung [XV] kann in der gleichen Weise wie die Stufe der Herstellung der Verbindung [IIa] durch Umsetzung der Verbindung [XIII] mit der Verbindung [XV] durchgeführt werden. Die Stufe der Reduzierung der Verbindung [XIa] zur Herstellung der Verbindung [XXIII] und ihre anschließende Umwandlung in die Verbindung [XXIV] kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Reduzierung der Verbindung [XIII] zur Herstellung der Verbindung [XIV] und die anschließende Umwandlung dieser Verbindung in die Verbindung [IVa]. Die Stufe der Umsetzung der Verbindung [XXIV] mit der Verbindung [V] oder der Umsetzung der Verbindung [XXV] mit der Verbindung [III] zur Herstellung der Verbindung [XXVI] und die erforderlichenfalls durchgeführte Abspaltung der Schutzgruppe von dieser Verbindung zum Erhalt der Verbindung [VIII] kann nach der gleichen Methode durchgeführt werden wie bei den oben beschriebenen Verfahren A oder B.
  • In der Ausgangsverbindung der Formel [XIa] beim Produktionsweg (e) kann die Schutzgruppe B irgendeine der normalerweise in organischen Synthesen als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe oder Aminogruppe verwendeten verschiedenen Schutzgruppen sein. Spezielle Beispiele sind Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Dimethyl-tert.-butylsilylgruppen.
    • Produktionsweg (f)
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXVIII] durch Reduktion der Verbindung [XXVII] ist eine Partialreduktion, die die Differenz der Reaktivität in der Reduktion der gemeinsam vorliegenden Carbonylgruppen ausnutzt. Sie kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XXVII] mit 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung [XXVII], eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, bei -20ºC bis Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden lang in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Tetrahydrofuran, reduziert oder daß man die Verbindung [XXVII] in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohle, über 1 bis 5 Stunden katalytisch reduziert. Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXX] durch Umwandlung der Verbindung [XXVIII] in die Verbindung [XXIX] und ihre anschließende Umsetzung mit der Verbindung [V] kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXVI] durch Umwandlung der Verbindung [XXIII] in die Verbindung [XXIV] und Umsetzung der resultierenden Verbindung mit der Verbindung [V].
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXXI] durch Umwandlung der Verbindung [XXX] kann durch Reduktion, wenn das Produkt ein Alkohol- Produkt ist, bei dem Yb eine Gruppe der Formel -CHRa- ist, worin Ra die obige Definition hat, oder durch Hydrolyse, wenn das Produkt ein Carbonsäure-Produkt ist, bei dem Yb eine Carbonylgruppe ist, durchgeführt werden.
  • Die Stufe der Herstellung des entsprechenden Alkohols [XXXI] durch Reduktion der Verbindung [XXX] kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Herstellung der Verbindung [XIV] durch Reduktion der Verbindung [XIII]. Die Stufe der Hydrolyse der Verbindung [XXX] zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäureverbindung [XXXI] kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XXX] in einem Lösungsmittel, wie wasserhaltigem Ethanol oder wasserhaltigem Tetrahydrofuran, auflöst, wobei eine äquimolare Verhältnismenge oder eine überschüssige molare Verhältnismenge einer Base, wie Natriumhydroxid, vorhanden ist, und bei Raumtemperatur bis 100ºC über 1 bis 10 Stunden hydrolysiert.
  • Die Stufe der Herstellung der Verbindung [X] durch Umwandlung der Verbindung [XXXI] kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man diese Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bei -20ºC bis Raumtemperatur über 1 bis 5 Stunden behandelt.
  • Die durch die obigen Stufen erhaltenen Produkte können erforderlichenfalls nach bekannten Reinigungsmethoden, wie Chromatographie, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, Ausfällung und Destillation, die entweder einzeln oder in Kombination angewendet werden, gereinigt oder isoliert werden.
  • Die Ausgangsverbindungen für diese Ausgangs-Zwischenprodukte können als Handelswaren gekauft oder sie können leicht durch bekannte Methoden von organischen Synthesen erhalten werden, die in der Literatur beschrieben werden (vgl. beispielsweise J. Med. Chem., Bd. 27. S. 1539, 1984; J. Med Chem., Bd. 29, S. 112, 1986; und JP-OSen Nrn. 32440/1981, 123177/1982, 208252/1983, 45/1986, 201850/1987 und 5059/1988).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I] angegeben sind, inhibieren die Squalen-Epoxidase von Säugetieren sehr selektiv und stark, und man nimmt an, daß sie als Hypolipämika oder als Anti-Arteriosklerotika nützlich sind.
  • Die folgenden Beispiele für einen pharmakologischen Test, das Beispiel für einen antimycotischen Test und das Beispiel für einen Test auf akute Toxizität erläutern diese Tatsache.
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST - BEISPIEL 1 Die Squalen-Epoxidase inhibierende Aktivität:- (1) Herstellung von Squalen-Epoxidase
  • Die Ratten-Squalen-Epoxidase wurde nach dem Verfahren, das in J. Biol. Chem., Bd. 245, S. 1670, 1970; ibid., Bd. 250, S. 1572, 1975, beschrieben ist, hergestellt.
  • Weibliche Ratten vom SD-Stamm wurden durch Ausbluten getötet. Die eber wurde herausgenommen und in Gegenwart von 2 Volumina 0,2M Tris-HCl- Puffer (pH 7,5) homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 9750 x g 10 Minuten lang zentrifugiert. Die überstehende Fraktion wurde weiter bei 105000 x g 1 Stunde lang zentrifugiert. Das Sediment wurde mit 0,1M Tris-HCl-Puffer (pH 7,5) gewaschen und dann bei 105000 x g 1 Stunde lang zentrifugiert. Die erhaltenen Mikrosomen wurden in 0,1M Tris-HCl-Puffer (pH 7,5) suspendiert, so daß die Menge der Proteine 40 mg/ml betrug, und unter Eiskühlung wurde die Suspension in Gegenwart von 2% Triton X-100 zur Solubilisation des Enzyms gerührt. Nach der Solubilisation wurde die Lösung auf eine Konzentration an Triton X-100 von 0,5% mit 1mM EDTA und 1mM Dithiothreit verdünnt und bei 105000 x g 1 Stunde lang zentrifugiert. Die so erhaltene Überstandsfraktion wurde in dem folgenden Test als Squalen-Epoxidase-Fraktion verwendet.
    • (2) Verfahren zur Untersuchung der Squalen-Epoxidase-Aktivität
  • Die Squalen-Epoxidase-Aktivität wurde gemäß dem in J. Biol. Chem., Bd. 245, S. 1670, 1970, beschriebenen Verfahren untersucht.
  • 3 ul einer Dimethylsulfoxid-Lösung eines Testarzneimittels wurden zu einer Lösung aus 0,2 ml der in (1) hergestellten Squalen-Epoxidase-Fraktion [Proteine 0,4 mg, 0,5% Triton X-100, 20 um Tris-HCl-Puffer (pH 7,5)], 100 um FAD, 1mM NADPH, 1mM EDTA und 8 uM ³H-Squalen-Tween-80-Emulsion zur Einstellung der Gesamtmenge der Lösung auf 0,3 ml gegeben. Die Lösung wurde bei 37ºC 30 Minuten lang unter Schütteln inkubiert. Dann wurden 0,3 ml einer 10%igen methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu beendigen, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Das nicht-verseifte Material wurde mit Petrolether extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylether aufgelöst und auf eine vorbeschichtete Silicagel-TLC-Platte getüpfelt und anschließend mit Benzol/Ethylacetat (99,5:0,5) entwickelt. Die Position des so erhaltenen ³H-Squalen-2,3-epoxids auf der TLC wurde unter Verwendung von Ergosterolacetat als Marker bestimmt, und der ³H-Squalen-2,3-epoxid- Teil auf der TLC wurde ausgeschnitten. Der TLC-Streifen wurde in einen Szintillator vom Toluol-Typ eingetaucht und mittels eines Flüssig-Szintillationszählers gemessen. Als Ergebnis wurden die 50%igen Hemmkonzentrationen (IC&sub5;&sub0;-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Squalen-Epoxidase bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die Ziffern, die die Verbindungen bezeichnen, entsprechen den in den nachstehend aufgeführten Beispielen angegebenen Ziffern. Das gleiche gilt für die Tabellen 2 bis 4. Tabelle 1 Arzneimittel 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;, uM) Verbindung Tabelle 1 (Fortsetzung) Arzneimittel 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;, uM) Verbindung Tabelle 1 (Fortsetzung) Arzneimittel 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;, uM) Verbindung Terbinafin Naftidin
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST - BEISPIEL 2 Hemmwirkung auf die Cholesterin-Biosynthese in gezüchteten Zellen:-
  • Menschliche Hepatomzellen (Hep-G2) wurden in 10-cm²-Schalen gezüchtet, bis sie eine Monoschicht bildeten. 1 ml des Kulturmediums wurde entnommen, und 1 uCi [¹&sup4;C]-Natriumacetat und 1 ul einer Dimethylsulfoxid- Lösung eines Testarzneimittels wurden zugesetzt, und die Zellen wurden bei 37ºC in Luft, die 5% Kohlendioxid enthielt, 6 Stunden lang gezüchtet.
  • Nach der Züchtung wurde das Medium abgesaugt, und die Zellen wurden mit Eis gekühlt und mit Dulbecco's Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die so erhaltenen Zellen wurden mit einem Gummiwischer abgekratzt und durch Zentrifugation gewonnen. Die gewonnenen Zellen wurden in 400 ul 0,3N Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst. Ein Aliquot von 200 ul der Lösung wurde zur Extraktion verwendet und der Rest zur Proteinbestimmung.
  • Zu 200 ul der extrahierten Zellen wurde eine 15%ige ethanolische Kaliumhydroxid-Lösung gegeben, und die Verseifung wurde bei 75ºC 1 Stunde lang durchgeführt. Wasser (1 ml) wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 2 ml Petrolether zweimal extrahiert, um nicht-verseifte Materialien zu entfernen. Die Petrolether-Extrakte wurden mit 1 ml Wasser gewaschen und unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine vorbeschichtete Silicagel-TLC-Platte unter Verwendung einer kleinen Menge Chloroform getüpfelt und mit Hexan/Ethylether/Essigsäure (85:15:4) entwickelt. Die Cholesterin- und Squalenanteile auf der TLC wurden mit Iod detektiert, und die entsprechenden TLC-Anteile wurden ausgeschnitten. Die TLC-Streifen wurden in einen Szintillator vom Toluol-Typ eingetaucht, und die Radioaktivität wurde mittels eines Flüssig-Szintillationszählers gemessen. Die Ergebnisse wurden um die Menge an Protein, das nach dem in J. Biol. Chem., Bd. 193, S. 165, 1951, beschriebenen Verfahren gemessen wurde, korrigiert. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;-Wert) der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Cholesterin-Biosynthese in den gezüchteten Hep-G2-Zellen wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;, uM)
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST - BEISPIEL 3 Test auf die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in vivo:-
  • Männliche SD-Ratten mit einem Alter von 5 Wochen wurden im invivo-Test verwendet Die Ratten wurden 9 Tage lang in einer Umgebung mit einem umgekehrten Lichtzyklus (d.h. dunkel zwischen 6:00 und 18:00) gehalten. Die Ratten ließ man eine feste Diät und Wasser nach Belieben einnehmen. Das Testarzneimittel wurde oral 2 Stunden vor der sechsten Dunkelstunde, wenn die Cholesterin-Synthese ein Maximum erreichte, verabreicht. Die Verbindungen 6 und 44 wurden als Suspension in einer 0,5%igen wäßrigen Methylcellulose-Lösung verabreicht. Die Verbindung 45 wurde in einer 0,5%igen wäßrigen Methylcellulose-Lösung, die 5% Dimethylsulfoxid und 1% Tween 80 enthielt, verabreicht. Die Dosis betrug 1 ml/100 g Körpergewicht.
  • Ein gleiches Volumen an 0,5%iger Methylcellulose wurde einer Kontrollgruppe verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Testarzneimittels wurde [¹&sup4;C]-Natriumacetat (56 mCi/mmol) intraperitoneal den Ratten in einer Dosis von 20 uCi/100 g Körpergewicht verabreicht. Zur sechsten Stunde Dunkelheit wurde eine Blutprobe aus der Abdominalarterie unter Ether-Anästhesie entnommen, und das Plasma wurde durch Zentrifugation abgetrennt.
  • 2 ml Plasma wurden mit einer 15%igen methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung vermischt und durch Erhitzen bei 75ºC 3 Stunden lang verseift.
  • Die so erhaltene Probe wurde mit 2 ml Petrolether zweimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2 ml destilliertem Wasser gewaschen und schließlich unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylether aufgelöst, und die gesamte Lösung wurde auf eine vorbeschichtete Silicagel-TLC-Platte getüpfelt. Die Platte wurde mit einem Lösungsmittelsystem aus Hexan/Ethylether/Essigsäure (85:15:4) entwickelt. Die Farbbildung wurde mittels Iod durchgeführt, und die Radioaktivität des Cholesterinteils wurde in einem Flüssig-Szintillationszähler gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in dpm des so erhaltenen ¹&sup4;C-Cholesterins, das in 1 ml Plasma enthalten ist, ausgedrückt. Die Hemmung der Cholesterin- Biosynthese wurde durch Vergleich der Mengen an ¹&sup4;C-Cholesterin, das in der Testgruppe biosynthetisiert wurde, und dem in der Kontrollgruppe berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 ¹&sup4;C-Cholesterin Hemmung der Cholesterin-Biosynthese Kontrollgruppe Verbindung (100 mg/kg)
    • ANTIMYCOTISCHE AKTIVITÄT - TESTBEISPIEL
  • Jeder der Testpilze wurde gezüchtet (Candida albicans wurde über Nacht in Sabouraud-Bouillon gezüchtet; Trichophyton wurde in Sabouraud's Agar inokuliert und 2 Tage lang gezüchtet, wonach die Sporen gewonnen wurden). Danach wurde eine Platin-Öse Candida albicans oder Trichophyton (10&sup6; Zellen/ml für C. albicans; 10&sup6; Sporen/ml für Trichophyton) in Sabouraud's Agar, der das Testarzneimittel in verschiedenen Konzentrationen enthielt, inokuliert und gezüchtet (2 Tage lang bei 37ºC für C. albicans; 5 Tage lang bei 28ºC für Trichophyton). Dann wurde die minimale Wachstums-Hemmkonzentration (MIC) gemessen. Die Ergebnisse, die in Tabelle 4 angegeben sind, zeigen, daß die Testarzneimittel eine sehr schwache antimycotische Aktivität haben und das Wachstum der Testpilze selbst in einer Konzentration von 100 ug/ml nicht hemmten. Tabelle 4 Testarzneimittel C. albicans Trichophyton Verbindung Terbinafin
    • AKUTE TOXIZITÄT - TESTBEISPIEL
  • Jedes Testarzneimittel (Verbindungen 2, 6, 44, 45, 82, 97 und 103) wurde in 0,5% Methylcellulose oder Olivenöl suspendiert oder aufgelöst und oral Mäusen verabreicht (ddy, männlich, Körpergewicht 28±2 g, fünf je Gruppe). Der Wert für die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) wurde aus der Sterblichkeit, die eine Stunde nach Verabreichung ermittelt wurde, berechnet.
  • Das Testarzneimittel hatte eine sehr niedrige Toxizität, und selbst in einer hohen Dosis von 1000 mg/kg trat kein Todesfall auf.
  • Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden Tests entnommen werden kann, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen stark die Squalen- Epoxidase und somit die Biosynthese von Cholesterin. Folglich sind sie wirksam zur Behandlung und Verhütung von verschiedenen Krankheiten, die durch eine Erhöhung der Cholesterin-Biosynthese, beispielsweise Fettsucht, Hyperlipämie oder Arteriosklerose, hervorgerufen werden. Ferner wird die die Squalen-Epoxidase inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht bei Pilzen beobachtet und ist somit für Säugetiere spezifisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine niedrige Toxizität. Folglich sind sie als Arzneimittel sehr nützlich.
  • Die Verbindung der Formel [I], die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, wird zu einer Form, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, formuliert und kann bei der Behandlung oder zur Heilung von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie und Arteriosklerose verwendet werden. Bei klinischer Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen können sie zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Adjuvantien, die für die Dosisformen geeignet sind, formuliert werden und dann verabreicht werden. Verschiedene Adjuvantien, die üblicherweise auf dem Gebiet der Pharmazie verwendet werden, können verwendet werden. Beispiele für die Adjuvantien umfassen Gelatine, Lactose, Saccharose, Titandioxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weiße Vaseline, Magnesiummetasilicataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbit, Sorbitanfettsäureester, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummi arabicum, Propylenglycol oder Polyalkylenglycole.
  • Formulierungen, die als Gemische mit diesen Adjuvantien hergestellt werden, umfassen beispielsweise feste Präparate, wie Tabletten, Kapsein, Granulate, Pulver und Suppositorien, und flüssige Präparate, wie Sirupe, Elixiere und injizierbare Präparate. Diese Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Präparate bekannt sind, hergestellt werden. Die flüssigen Präparate können in der Form einer Lösung oder einer Suspension in Wasser oder einem anderen geeigneten Medium vorliegen. Sofern erforderlich, können die injizierbaren Präparate in physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung aufgelöst werden, oder ein Puffer oder ein Konservierungsstoff kann zugesetzt werden.
  • Diese Formulierungen können 1,0 bis 100 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 60 Gew.-%, der erfindungsgemäßen Verbindung, bezogen auf die Gesamt-Arzneistoffe, enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Hypolipämikum, als Anti- Arteriosklerotikum oder als Hypocholesterinämikum verwendet wird, unterscheidet sich dessen Dosierung und die Anzahl der Verabreichung je nach dem Geschlecht, dem Alter, dem Körpergewicht und der Schwere des Symptoms eines Patienten und der Art und dem Bereich des beabsichtigten therapeutischen Effekts. Im allgemeinen wird sie bei oraler Verabreichung bevorzugt in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg einmal oder in mehreren aufgeteilten Anteilen verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung wird sie bevorzugt in einer Dosis von 0,001 bis 20 mg/kg einmal oder in mehreren aufgeteilten Anteilen verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele beschreiben die Erfindung genauer. Naturgemäß ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele allein beschränkt.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 1)
  • 3-Benzyloxybenzylaminhydrochlorid (110 mg) wurde in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 89 mg 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (ein 3:1-Gemisch der E/Z-Formen; in den folgenden Beispielen gleich) und 61 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zur Verdünnung zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das verdünnte Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 10 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 5:1] gereinigt, wodurch 16 mg (Ausbeute 11%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1599, 1491, 1458, 1263, 1155, 1029, 738, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,30 (1H, br);
  • 3,28 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz);
  • 3,77 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,84-6,92 (2H, m); 6,97-6,98 (1H, m);
  • 7,20-7,25 (1H, m); 7,31-7,45 (5H, m).
  • Als alternatives Verfahren zur Synthese der obigen Verbindung werden Phthalimid und 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hept-4-in (ein Gemisch der E- und Z-Formen in einem Verhältnis von etwa 3:1) in Dimethylformamid umgesetzt. Das aus Umkristallisation von Hexan resultierende (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)phthalimid wird in eine E-Form und eine Z-Form, Fp. 106 bis 108ºC, aufgetrennt. Es wird mit Hydrazin umgesetzt, um (E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inylamin herzustellen. Diese Verbindung wird reduktiv alkyliert, wobei äquimolare Verhältnismengen von 3-Benzyloxybenzaldehyd und Natriumborhydrid in Methanol verwendet werden, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von (E)- und (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3- benzyloxybenzylaminhydrochlorid
  • N-Methyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid (1,72 g) wurde in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 1,31 g 1-Brom-6,6-dimethyl-2- hepten-4-in und 0,76 g Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe B, Lichroprep Si 60F (hergestellt von E. Merck & Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6:1] gereinigt, wodurch eine Fraktion, die die (E)-Form der Titelverbindung enthielt, und eine Fraktion, die die (Z)-Form der Titelverbindung enthielt, erhalten wurden. Diese Fraktionen wurden getrennt bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol aufgelöst. Es wurde erneut unter vermindertem Druck eingeengt und aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylether umkristallisiert. Die Mengen der erhaltenen Produkte und ihre Eigenschaften sind nachstehend angegeben.
    • (E) -N-[6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzyl aminhydrochlorid (Verbindung 2)
  • Menge: 1,09 g (Ausbeute 44%)
  • Schmelzpunkt: 142 bis 143ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 2482, 1458, 1266, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s); 2,57 (3H, s);
  • 3,55 (2H, d, J=7,6Hz);
  • 4,04 (2H, s); 5,14 (2H, s);
  • 5,80 (1H, d, J=15,7Hz);
  • 6,22 (1H, dt, J=15,7Hz, 7,6Hz);
  • 7,00-7,04 (1H, m); 7,05-7,08 (1H, m);
  • 7,28-7,39 (5H, m); 7,43-7,46 (2H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzyl aminhydrochlorid (Verbindung 3)
  • Menge: 0,46 g (Ausbeute 19%)
  • Schmelzpunkt: 150-152ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2506, 1452, 1263, 1182, 1020, 747.
  • NMR (CD30D) δ: 1,21 (9H, s); 2,76 (3H, s);
  • 3,88-3,90 (2H, m); 4,30 (2H, s);
  • 5,14 (2H, s); 6,00-6,04 (2H, m);
  • 7,08-7,15 (2H, m); 7,17-7,18 (1H, m);
  • 7,30-7,46 (6H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 11 wurden in der Weise hergestellt, daß Beispiel 2 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Methyl-1-benzyloxybenzyiaminhydrochlorids die entsprechenden Aminhydrochloride verwendet wurden (wenn das Reaktionsprodukt eine freie Base war, dann wurde die Stufe der Hydrochloriderzeugung bei der Nachbehandlung weggelassen).
    • BEISPIEL 3 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-isopropyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid (Verbindung 4)
  • Schmelzpunkt: 167 bis 169 C
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 1458, 1269, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s); 1,40 (6H, br);
  • 3,50 (3H, br); 4,00 (2H, br);
  • 5,17 (2H, s); 5,74 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,33-6,45 (1H, m); 6,98-7,02 (1H, m);
  • 7,11-7,14 (1H, m); 7,26-7,39 (4H, m);
  • 7,46-7,49 (2H, m); 7,50 (1H, br).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-isopropyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid (Verbindung 5)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2932, 1602, 1491, 1458, 1266, 1167, 735.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,04 (6H, d, J=6,6Hz); 1,25 (9H, s);
  • 2,96 (1H, sept, J=6,6Hz);
  • 3,27 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,4Hz);
  • 3,54 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,49 (1H, dt, J=I0,7Hz, 1,4Hz);
  • 5,82 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,81-6,84 (1H, m); 6,92-6,96 (1H, m);
  • 7,04-7,05 (1H, m); 7,16-7,22 (1H, m);
  • 7,30-7,45 (5H, m):
    • BEISPIEL 4 (E)-N-(6,6-Dimethy1-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 6)
  • Schmelzpunkt: 150 bis I52ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2680, 2626, 2506, 1602, 1497, 1458, 1263, 1164, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,40 (3H, s);
  • 2,62 (3H, s); 3,45-3,58 (1H, m);
  • 3,65-3,75 (1H, m); 3,95-4,07 (1H, m);
  • 4,12-4,25 (1H, m); 5,14 (2H, s);
  • 5,82 (1H, d, J=15,5Hz);
  • 6,26 (1H, dt, J=15,5Hz, 7,6Hz);
  • 7,06 (1H, m); 7,11 (1H, d, J=7,9Hz);
  • 7,17-7,28 (3H, m); 7,35 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,40-7,45 (2H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 7)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1599, 1491, 1458, 1263, 1152, 1032, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,23 (3H, s);
  • 2,38 (3H, s); 3,27 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,03 (2H, s);
  • 5,61 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,85-6,89 (1H, m); 6,93-6,94 (1H, m);
  • 6,99-7,00 (1H, m); 7,19-7,26 (4H, m);
  • 7,39-7,43 (1H, m).
    • BEISPIEL 5 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-chlorbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 8)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1458, 1266, 780.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,03 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, LJ=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,82-6,86 (1H, m); 6,89-6,92 (1H, m);
  • 6,96-6,97 (1H, m); 7,19-7,25 (1H, m);
  • 7,27-7,32 (3H, m); 7,45 (1H, br).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-chlorbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 9)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1493, 1453, 1263, 1152, 1035, 780.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,22 (3H, s);
  • 3,27 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,04 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,94 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,82-6,86 (1H, m); 6,91-6,94 (1H, m);
  • 6,97-6,98 (1H, m); 7,20-7,26 (1H, m);
  • 7,27-7,32 (3H, m); 7,43-7,44 (1H, m).
    • BEISPIEL 6 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-fluorbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 10)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1608, 1518, 1458, 1266, 1227, 1155.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,48 (2H, s); 5,02 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,6Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,6Hz, 6,6Hz);
  • 6,81-6,86 (1H, m); 6,88-6,92 (1H, m);
  • 6,90-6,97 (1H, m); 7,03-7,09 (2H, m);
  • 7,19-7,24 (1H, m); 7,38-7,43 (2H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-fluorbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 11)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1608, 1518, 1266, 1227, 1155.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,26 (2H, dd, ,3=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,49 (2H, s); 5,01 (2H, s);
  • 5,61 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,SHz);
  • 5,93 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,82-6,86 (1H, m); 6,90-6,93 (1H, m);
  • 6,96-6,97 (1H, m); 7,02-7,09 (2H, m);
  • 7,19-7,25 (1H, m); 7,37-7,42 (2H, m).
    • BEISPIEL 7 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-methoxybenzyloxy)benzylamin (Verbindung 12)
  • Schmelzpunkt: 35 bis 36ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 1611, 1587, 1538, 1458, 1251, 1173, 1032.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,3Hz, 1,4Hz);
  • 3,46 (2H, s); 3,81 (3H, s);
  • 4,98 (2H, s); 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz);
  • 6,83-6,94 (4H, m); 6,95-6,96 (1H, m);
  • 7,18-7,23 (1H, m); 7,34-7,38 (2H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-methoxybenzyloxy)benzylamin (Verbindung 13)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1614, 1518, 1458, 1251, 1173, 1032.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,22 (3H, s);
  • 3,26 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,49 (2H, s); 3,81 (3H, s);
  • 4,98 (2H, s); 5,61 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,94 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,83-6,87 (1H, m); 6,89-6,94 (3H, m);
  • 6,97-6,98 (1H, m); 7,19-7,24 (1H, m);
  • 7,31-7,37 (2H, m).
    • BEISPIEL 8 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(β-phenethyloxy)benzylamin (Verbindung 14)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1605, 1458, 1266, 1029, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,17 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,10 (2H, t, J=7,2Hz); 3,44 (2H, s);
  • 4,17 (2H, t, J=7,4Hz);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,75-6,79 (1H, m); 6,85-6,89 (2H, m);
  • 7,16-7,35 (6H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(β-phenethyloxy)benzylamin (Verbindung 15)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1605, 1458, 1266, 1152, 1032, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,09 (2H, t, J=7,0Hz);
  • 3,26 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,47 (2H, s); 4,17 (2H, t, J=7,0Hz);
  • 5,60 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,SHz);
  • 5,94 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,76-6,80 (1H, m); 6,87-6,90 (2H, m);
  • 7,17-7,35 (6H, m).
    • BEISPIEL 9 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-invl)-N-methyl-3-(α-phenethyloxy)benzylamin (Verbindung 16)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1584, 1491, 1455, 1152, 1071, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 1,63 (3H, d, J=6,SHz);
  • 2,11 (3H, s); 2,96 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,4Hz);
  • 3,99 (2H, s); 5,33 (1H, q, J=6,5Hz);
  • 5,60 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,03 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,70-7,40 (1H, m); 6,78-6,81 (1H, m);
  • 6,84-6,86 (1H, m); 7,08-7,13 (1H, m);
  • 7,21-7,59 (5H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(α-phenethyloxy)benzylamin (Verbindung 17)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1584, 1491, 1455, 1263, 1152, 1071, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,62 (3H, d, J=6,3Hz);
  • 2,15 (3H, s); 3,21 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,42 (2H, s); 5,32 (1H, q, J=6,3Hz);
  • 5,58 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,89 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,70-6,74 (1H, m); 6,83-6,84 (1H, m);
  • 6,86-6,87 (1H, m); 7,09-7,14 (1H, m);
  • 7,19-7,39 (5H, m).
    • BEISPIEL 10 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(1-naphthylmethyloxy)benzylamin (Verbindung 18)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1599, 1458, 1263, 1020, 792, 777.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,49 (2H, s); 5,50 (2H, s);
  • 5,66 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,92-6,96 (2H, m); 7,06-7,07 (1H, m);
  • 7,23-7,28 (1H, m); 7,44-7,58 (3H, m);
  • 7,60-7,63 (1H, m); 7,84-7,92 (2H, m);
  • 8,06-8,09 (1H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methy1-3-(1-naphthylmethyloxy)benzylamin (Verbindung 19)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1458, 1263, 1026, 792, 777
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,23 (3H, s);
  • 3,28 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz)
  • 3,52 (2H, s); 5,49 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,92-6,97 (2H, m); 7,06-7,07 (1H, m);
  • 7,23-7,28 (1H, m); 7,43-7,56 (3H, m);
  • 7,59-7,62 (1H, m); 7,83-7,91 (2H, m);
  • 8,04-8,03 (1H, m).
    • BEISPIEL 11 (E)-N- (6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-α-phenethylamin (Verbindung 20)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1584, 1458, 1284, 1266, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,32 (3H, d, J=6,5Hz);
  • 2,16 (3H, s); 2,88 (1H, ddd, J=14,4Hz, 6,9Hz, 1,3Hz);
  • 3,07 (1H, ddd, J=14,4Hz, 6,4Hz, 1,6Hz);
  • 3,52 (1H, q, J=6,5Hz); 5,06 (2H, s);
  • 5,58 (1H, ddd, J=15,9Hz, 1,6Hz, 1,3Hz);
  • 6,02 (1H, ddd, J=15,9Hz, 6,9Hz, 6,2Hz);
  • 6,83-6,87 (1H, m); 6,88-6,91 (1H, m);
  • 6,96-6,98 (1H, m); 7,18-7,24 (1H, m);
  • 7,29-7,45 (5H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-α-phenethylamin (Verbindung 21)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1584, 1491, 1458, 1266, 1026, 735, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s); 1,37 (3H, d, J=6,8Hz);
  • 2,19 (3H, s); 3,18 (1H, ddd, J=14,4Hz, 7,IHz, 1,5Hz);
  • 3,33 (1H, ddd, J=14,4Hz, 6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,54 (1H, q, J=6,8Hz); 5,06 (2H, s);
  • 5,57 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,90 (1H, ddd, J=10,7Hz, 7,1Hz, 6,8Hz);
  • 6,83-6,37 (1H, m); 6,91-6,94 (1H, m);
  • 6,97-6,99 (1H, m); 7,19-7,25 (1H, m);
  • 7,28-7,45 (5H, m).
    • BEISPIEL 12 Herstellung von (E)- und (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3- benzoylaminobenzylamin
  • N-Methyl-3-benzoylaminobenzylaminhydrochlorid (277 mg) wurde in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 221 mg 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4- in und 552 mg Kaliumcarbonat wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid- Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt, und hierauf wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1] gereinigt, wodurch die folgenden Verbindungen als farblose Öle erhalten wurden.
    • (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzoylaminobenzylamin (Verbindung 22)
  • Menge: 179 mg (Ausbeute 50,0%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3304, 2872, 1656, 1614, 1584, 1548, 1494, 1365, 1266, 966, 789.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,20 (3H, s);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,49 (2H, s); 5,66 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,09 (1H, d, J=7,5Hz); 7,32 (1H, t, J=7,5Hz);
  • 7,45-7,58 (4H, m); 7,64-7,67 (1H, m);
  • 7,85-7,88 (2H, m).
    • (Z) -N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzoylaminobenzylamin (Verbindung 23)
  • Menge: 93 mg (Ausbeute 25,7%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3304, 2974, 2782, 1656, 1614, 1551, 1494, 1440, 1323, 1269, 1029, 792, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,23 (3H, s);
  • 3,29 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,52 (2H, s); 5,62 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,96 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 7,10 (1H, d, J=7,5Hz); 7,32 (1H, t, J=7,5Hz);
  • 7,45-7,57 (4H, m); 7,65-7,68 (1H, m);
  • 7,84-7,88 (2H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 13 und 14 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 12 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten N-Methyl-3-benzoylaminobenzylaminhydrochlorids die entsprechenden Aminhydrochloride verwendet wurden.
    • BEISPIEL 13 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(N-phenylcarbamoyl)benzylamin (Verbindung 24)
  • Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3382, 2968, 1656, 1599, 1533, 1449, 1323, 1269, 753, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,20 (3H, s);
  • 3,08 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,SHz);
  • 3,55 (2H, s); 5,67 (1H, dt, J=J5,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,15 (1H, t, J=7,5Hz); 7,34-7,51 (4H, m);
  • 7,64-7,68 (2H, m); 7,51-7,76 (4H, m);
  • 7,76-7,90 (3H, m).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(N-phenylcarbamoyl)benzylamin (Verbindung 25)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3304, 2968, 1656, 1602, 1539, 1506, 1446, 1326, 1269, 753, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s); 2,26 (3H, s);
  • 3,30 (2H, dt, J=6,8Hz, 1,6Hz);
  • 3,60 (2H, s); 5,66 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,6Hz);
  • 5,97 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 7,15 (1H, t, J=7,5Hz); 7,35-7,52 (4H, m);
  • 7,67 (2H, d, J=7,5Hz); 7,65-7,92 (3H, m).
    • BEISPIEL 14 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-phenoxymethylbenzylamin (Verbindung 26)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2788, 1602, 1500, 1365, 1242, 753, 690.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,05 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dd, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,93-6,99 (3H, m); 7,25-7,38 (6H, m);
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-phenoxymethylbenzylamin (Verbindung 27)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1500, 1269, 1242, 1032, 753, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,28 (2H, dd, J=5,7Hz, 1,5Hz);
  • 3,53 (2H, s); 5,05 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dd, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=10,7Hz, 5,7Hz);
  • 6,93-6,99 (3H, m); 7,25-7,39 (6H, m).
    • BEISPIEL 15 Herstellung von (E)- und (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3- benzyloxy-4-methylbenzylamin
  • N-Methyl-3-benzyloxy-4-methylbenzylaminhydrochlorid (67 mg) wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 48 mg 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in und 51 mg Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck-und unterhalb 40ºC eingeengt, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1] gereinigt, wodurch die folgenden Verbindungen als farblose ölige Produkte erhalten wurden.
    • (E)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-4-methylbenzylamin (Verbindung 28)
  • Menge: 50 mg (Ausbeute 57%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2926, 1512, 1458, 1422, 1368, 1260, 1155, 1128, 1026, 735.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9K, s); 2,18 (3H, s);
  • 2,26 (3H, s); 3,02 (1H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,09 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz);
  • 6,78 (1H, dd, J=7,6Hz, 1,2Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=1,2Hz);
  • 7,08 (1H, d, J=7,6Hz); 7,28-7,42 (3H, m);
  • 7,42-7,49 (2H, m).
    • (Z)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-4-methylbenzylamin (Verbindung 29)
  • Menge: 20 mg (Ausbeute 23%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2926, 1458, 1419, 1263, 1128, 1029, 735.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,23 (3H, s);
  • 2,26 (3H, s); 3,27 (2H, d, J=6,9Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,09 (2H, s);
  • 5,62 (1H, d, J=10,7Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,9Hz);
  • 6,81 (1H, dd, J=7,6Hz, 1,2Hz);
  • 6,93 (1H, s); 7,09 (1H, d, J=7,6Hz);
  • 7,30-7,48 (5H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 16 bis 18 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 15 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten N-Methyl-3-benzyloxy-4-methylbenzylaminhydrochlorids die entsprechenden Aminhydrochloride verwendet wurden.
    • BEISPIEL 16 (E)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-5-benzyloxy-2-brombenzylamin (Verbindung 30)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1485, 1458, 1419, 1365, 1281, 1260, 1041, 1026.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,15 (3H, s);
  • 3,00 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,5Hz);
  • 3,41 (2H, s); 5,17 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,03 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,77 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,1Hz);
  • 6,97 (1H, d, J=2,lHz); 7,30-7,52 (6H, m).
    • (Z)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-5-benzyloxy-2-brombenzylamin (Verbindung 31)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1485, 1458, 1419, 1284, 1266, 1041, 1029, 735.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,23 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,3Hz);
  • 3,45 (2H, s); 5,16 (2H, s);
  • 5,61 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,3Hz);
  • 5,90 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,79 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,9Hz);
  • 6,98 (1H, d, J=1,9Hz);
  • 7,30-7,42 (3H, m); 7,44-7,52 (3H, m).
    • BEISPIEL 37 (E)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-2-methoxybenzylamin (Verbindung 32)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2972, 1482, 1458, 1270, 1014, 754.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,20 (3H, s);
  • 3,07 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,7Hz);
  • 3,45 (2H, s); 3,86 (3H, s);
  • 5,11 (2H, s); 5,66 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,7Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,5Hz);
  • 6,87 (1H, dd, J=6,7Hz, 3,2Hz);
  • 6,94-7,01 (2H, m); 7,28-7,48 (5H, m)
    • (Z)-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-2-methoxybenzylamin (Verbindung 33)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1518, 1461, 1266, 1137, 1029.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,16 (3H, s);
  • 3,21 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,41 (2H, s); 3,87 (3H, s);
  • 5,15 (2H, s); 5,60 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 5,90 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,82-6,92 (3H, m); 7,26-7,39 (3H, m);
  • 7,41-7,48 (2H, m).
    • BEISPIEL 18 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-furfuryloxybenzylamin (Verbindung 34)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1599, 1491, 1455, 1368, 1263, 1155, 1017, 741.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,7Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,00 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,7Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,38 (1H, dt, J=3,2Hz, 1,6Hz);
  • 6,43 (1H, dd, J=3,2Hz, 0,7Hz);
  • 6,84-6,89 (1H, m); 6,89-6,94 (1H, m);
  • 6,96-7,00 (1H, m); 7,22 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,45 (1H, dd, J=1,6Hz, 0,7Hz).
    • (Z)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-furfuryloxybenzylamin (Verbindung 35)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1605, 1458, 1260, 1155, 1017, 741.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,22 (3H, s);
  • 3,26 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,49 (2H, s); 5,00 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=10,8Hz, 1,5Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=10,8Hz, 6,8Hz);
  • 6,38 (1H, dd, J=3,2Hz, 2,0Hz);
  • 6,43 (1H, dd, J=3,2Hz, 0,8Hz);
  • 6,84-6,90 (1H, m); 6,91-6,96 (1H, m);
  • 6,96-7,00 (1H, m); 7,23 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,45 (1H, dd, J=2,0Hz, 0,8Hz).
    • BEISPIEL 19 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid (Verbindung 36)
  • N-Ethyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid (100 mg) wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 73 mg 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in und 69 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in 10 ml Ethylether aufgelöst. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 10 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 20:1 -> 3:1] unterworfen, wodurch nur die E-Form isoliert wurde. Sie wurde in HCl- Methanol aufgelöst und erneut unter vermindertem Druck destilliert. Die Umkristallisation des Rückstands aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan lieferte 58 mg (Ausbeute 40%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 119ºC.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3460, 2974, 2926, 2494, 1458, 1266, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 1,43 (3H, t, J=7,2Hz);
  • 2,90-3,15 (2H, m); 3,46-3,75 (2H, m);
  • 4,07 (2H, s); 5,17 (2H, s);
  • 5,81 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,22 (1H, dt, J=15,9Hz, 7,7Hz);
  • 7,02-7,07 (1H, m); 7,12 (1H, d, J=7,5Hz);
  • 7,27-7,52 (7H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 30 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 19 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten N-Ethyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorids die entsprechenden Amine verwendet wurden (wenn das Produkt eine freie Base war, dann wurde die Stufe der Hydrochloridbildung bei der Nachbehandlung weggelassen).
    • BEISPIEL 20 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl )-N-propyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 37)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2872, 1602, 1491, 1263, 1029, 783, 738.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz); 1,24 (9H, s);
  • 1,43-1,51 (2H, m); 2,37 (2H, t, J=7,4Hz);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,3Hz, 1,5Hz);
  • 3,52 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,06 (2H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz);
  • 6,85 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,8Hz, 0,6Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,5Hz); 6,99-7,01 (1H, n);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz); 7,32-7,46 (5H, m).
    • BEISPIEL 21 (E)-N-Butyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 38)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2932, 1599, 1458, 735.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t, J=7,2Hz); 1,24 (9H, s);
  • 1,27-1,33 (2H, m); 1,41-1,46 (2H, m);
  • 1,56 (2H, s); 2,40 (2H, t, J=7,2Hz);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,3Hz, 1,4Hz);
  • 3,52 (2H, s); 5,62 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz);
  • 6,84 (1H, ddd, J=10,8Hz, 2,7Hz, 0,8Hz);
  • 6,90 (1H, d, J=7,8Hz); 6,99-7,10 (1H, m);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz); 7,32-7,46 (5H, m).
    • BEISPIEL 22 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-isobutyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 39)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2872, 1599, 1458, 1263, 738, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (6H, d, J=6,6Hz); 1,24 (9H, s);
  • 1,76-1,79 (1H, m); 2,15 (1H, d, J=7,3Hz);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,3Hz, 1,6Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,61 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,3Hz);
  • 6,84 (1H, ddd, J=8,2Hz, 3,5Hz, 0,8Hz);
  • 6,91 (1H, dd, J=8,0Hz, 0,5Hz);
  • 6,99-7,01 (1H, m); 7,32-7,46 (5H, m).
    • BEISPIEL 23 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-pentyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 40)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2866, 1599, 1458, 1266, 735, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H, t, J=6,8Hz); 1,24 (9H, s);
  • 1,25-1,27 (4H, m); 1,43-1,45 (2H, m);
  • 2,39 (2H, t, J=7,0Hz);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz);
  • 3,52 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=15,9Hz, 0,8Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,84 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,9Hz);
  • 6,90 (1H, d, J=7,4Hz); 6,99-7,00 (1H, m);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz); 7,32-7,46 (5H, m).
    • BEISPIEL 24 (E)-N-Allyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 41)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1599, 1491, 1458, 1263, 1152, 1029, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 3,05-3,10 (4H, m);
  • 3,50 (2H, s); 5,07 (2H, s);
  • 5,07-5,22 (2H, m); 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,9Hz);
  • 5,84 (1H, ddt, J=16,8Hz, J=10,8Hz, 6,3Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,84-7,46 (9H, m).
    • BEIPSIEL 25 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propargyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 42)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1491, 1458, 1365, 1263, 1155, 1029, 960, 738, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,22 (1H, t, J=2,4Hz);
  • 3,17 (1H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz);
  • 3,30 (2H, d, J=2,4Hz);
  • 5,06 (2H, s); 5,71 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,SHz);
  • 6,02 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz);
  • 6,85-7,48 (9H, m).
    • BEISPIEL 26 (E)-N-Cyclopropyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 43)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2926, 1590, 1491, 1458, 1365, 1263, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,38-0,44 (4H, m); 1,29 (9H, s);
  • 1,80-1,87 (1H, m); 3,14 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,6Hz);
  • 3,67 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,55 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz);
  • 6,11 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,8Hz);
  • 6,83-7,45 (9H, m).
    • BEISPIEL 27 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 44)
  • Schmelzpunkt: 125 bis 127ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2926, 2566, 2488, 1458, 1266, 750.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 1,44 (3H, t, J=7,2Hz);
  • 2,40 (3H, s); 2,90-3,16 (2H, m);
  • 3,48-3,60 (1H, m); 3,62-3,75 (1H, m);
  • 4,09 (2H, s); 5,15 (2H, s);
  • 5,81 (1H, d, J=15,8Hz);
  • 6,23 (1H, dt, J=15,8Hz, 7,6Hz);
  • 7,05 (1H, dd, J=7,9Hz, 2,6Hz);
  • 7,14 (1H, d, J=7,9Hz); 7,16-7,28 (3H, m);
  • 7,34 (1H, t, J=7,9Hz); 7,41-7,45 (1H, m);
  • 7,52 (1H, br).
    • BEISPIEL 28 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 45)
  • Schmelzpunkt: 138 bis 140ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 2872, 1599, 1491, 1458, 1263, 1152, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J=7,3Hz); 1,25 (9H, s);
  • 1,80 (2H, br); 2,40 (3H, s);
  • 2,75 (2H, br); 3,48 (2H, br);
  • 3,97 (2H, br); 5,12 (2H, s);
  • 5,70 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,18 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,0Hz);
  • 7,11 (1H, dd, J=7,2Hz, 1,2Hz);
  • 7,08 (1H, d, J=7,2Hz); 7,18-7,45 (6H, m).
    • BEISPIEL 29 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-(3-cyanobenzyloxy)benzylamin (Verbindung 46)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1491, 1458, 1263, 1155, 1044, 789, 687.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (3H, t, J=7,1Hz); 1,24 (9H, s);
  • 2,50 (2H, q, J=7,1Hz);
  • 3,08 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz);
  • 3,54 (2H, s); 5,09 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,06 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,80-6,86 (1H, m); 6,94 (1H, d, J=7,6Hz);
  • 6,97-7,02 (1H, m); 7,23 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,50 (1H, t, J=7,6Hz); 7,59-7,64 (1H, m);
  • 7,65-7,71 (1H, m); 7,75-7,78 (1H, m).
    • BEISPIEL 30 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propyl-3-(3-cyanobenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 47)
  • Schmelzpunkt: 136 bis 138ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2500, 1605, 1455, 1266, 1182.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J=7,3Hz); 1,26 (9H, s);
  • 1,82-2,02 (2H, m); 2,76-2,99 (2H, m);
  • 3,51-3,78 (2H, m); 4,08 (2H, br);
  • 5,26 (2H, s); 5,83 (1H, d, J=15,7Hz);
  • 6,19 (2H, dt, J=15,7Hz, 5,8Hz);
  • 6,99-7,08 (2H, m); 7,33 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,49 (1H, t, J=7,7Hz); 7,60 (1H, d, J=7,7Hz);
  • 7,74-7,84 (3H, m).
    • BEISPIEL 31 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy- 5-methylbenzylaminhydrochlorid (Verbindung 48)
  • 3-Benzyloxy-5-methylbenzylbromid (118 mg) und 76 mg (E)-N-Methyl- 6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid wurden in 25 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 67 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5715 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1] gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde sodann unter Verwendung einer methanolischen HCl-Lösung in ein Hydrochlorid umgewandelt. Die Behandlung mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan lieferte 102 mg (Ausbeute 60,9%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 186ºC.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3450, 2968, 2500, 1599, 1461, 1326, 1299, 1161, 1062, 969, 729.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,35 (3H, s);
  • 2,58 (3H, s); 3,41-3,70 (2H, m);
  • 3,91-4,13 (2H, m); 5,14 (2H, s);
  • 5,80 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,25 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,87-6,91 (2H, m); 7,17-7,20 (1H, m);
  • 7,29-7,47 (5H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 32 und 33 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 31 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Benzyloxy-5-methylbenzylbromids die entsprechenden Benzylbromidderivate verwendet wurden (wenn das Produkt eine freie Base war, dann wurde die Stufe der Erzeugung des Hydrochlorids bei der Nachbehandlung weggelassen).
    • BEISPIEL 32 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-4-fluorbenzylamin (Verbindung 49)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1518, 1461, 1431, 1269, 1116, 1023.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,14 (3H, s);
  • 2,99 (2H, dd, J=6,2Hz, 1,5Hz);
  • 3,40 (2H, s); 5,14 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,04 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,2Hz);
  • 6,77-6,83 (1H, m); 6,97-7,05 (2H, m);
  • 7,28-7,48 (5H, m).
    • BEISPIEL 33 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxy-4-hydroxybenzylaminhydrochlorid (Verbindung 50)
  • Schmelzpunkt: 98ºC (farbloses kristallines Pulver, enthaltend 0,3 mol Hexan)
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 2626, 1527, 1461, 1446, 1368, 1284, 1263, 1164, 1131.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,59 (3H, s);
  • 3,40-3,52 (1H, m); 3,61-3,73 (1H, m);
  • 3,87-3,97 (1H, m); 4,07-4,18 (1H, m);
  • 5,27 (1H, s); 5,82 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 5,89 (1H, s); 6,23 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,6Hz);
  • 6,81 (1H, dd, J=7,9Hz, 1,8Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,9Hz); 7,46-7,52 (2H, m);
  • 7,74 (1H, br).
    • BEISPIEL 34 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-methoxybenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 51)
  • 0,33 g 3-(2-Methoxybenzyloxy)benzylmethansulfonat wurden in 4 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 0,19 g (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 0,17 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylether aufgelöst, und sodann wurden die unlöslichen Salze durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 6 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2:1] gereinigt, wodurch 0,40 g der freien Base der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden. Das Produkt wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und mit 0,9 ml einer 30%igen HCl/Methanol-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan lieferte 0,19 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln.
  • Schmelzpunkt 138 bis 140ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3448, 2968, 2494, 1608, 1500, 1464, 1266, 1248, 1047, 1029, 756.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,59 (3H, s);
  • 3,56 (2H, br); 3,86 (3H, s);
  • 4,09 (2H, br); 5,15 (2H, s);
  • 5,80 (1H, d, J=15,0Hz); 6,26 (1H, br);
  • 6,89-6,98 (2H, m); 7,05 (1H, d, J=7,7Hz);
  • 7,16-7,19 (2H, m); 7,26-7,40 (2H, m);
  • 7,41 (1H, dd, J=6,7Hz, 1,2Hz).
  • Die Verbindungen der Beispiele 35 bis 46 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 34 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-(2-Methoxybenzyloxy)benzylmethansulfonats die entsprechenden Benzylmethansulfonate verwendet wurden (wenn das Produkt eine freie Base war, dann wurde die Hydrochlorid-erzeugende Stufe bei der Nachbehandlung weggelassen).
    • BEISPIEL 35 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-methoxybenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 52)
  • Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3450, 2968, 2488, 1590, 1497, 1461, 1266, 1155, 1041, 783.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,60 (3H, s);
  • 3,57 (2H, br); 3,82 (3H, s);
  • 4,08 (2H, br); 5,13 (2H, s);
  • 5,82 (1H, d, J=15,4Hz); 6,25 (1H, br);
  • 6,85 (1H, dd, J=7,2Hz, 2,1Hz);
  • 7,00-7,11 (4H, m); 7,26-7,36 (2H, m);
  • 7,39 (1H, s).
    • BEISPIEL 36 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-methylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 53)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2788, 1596, 1491, 1458, 1365, 1266, 1026, 777.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 2,37 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,02 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz);
  • 6,83-6,91 (2H, m); 6,97-6,98 (1H, m);
  • 7,11-7,14 (1H, m); 7,18-7,30 (4H,m).
    • BEISPIEL 37 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-methylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 54)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1587, 1491, 1458, 1263, 1152, 1032.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 2,36 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz);
  • 3,45 (2H, s); 5,01 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,82-6,90 (2H, m); 6,95-6,96 (1H, m);
  • 7,15-7,25 (3H, m); 7,32 (2H, d, J=8,0Hz).
    • BEISPIEL 38 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl )-N-methyl-3-(2,3-dimethylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 55)
  • Schmelzpunkt 182 bis 184ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3448, 2968, 2482, 1587, 1497, 1461, 1263, 1167, 1032, 783.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,28 (3H, s);
  • 2,31 (3H, s); 2,61 (3H, s);
  • 3,60 (2H, br); 4,08 (2H, br);
  • 5,13 (2H, s); 5,82 (1H, d, J=15,5Hz);
  • 6,26 (1H, dt, J=15,5Hz, 7,6Hz);
  • 7,03-7,16 (4H, m); 7,25-7,28 (1H, m);
  • 7,34 (1H, t, J=7,4Hz); 7,40 (1H, d, J=1,7Hz).
    • BEISPIEL 39 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-chlorbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 56)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1590, 1491, 1452, 1365, 1266, 1152, 1038, 753.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6 Hz, 1,4Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,17 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,87 (1H, dd, J=7,0Hz, 2,8Hz);
  • 6,92 (1H, d, J=7,5Hz); 6,98 (1H, d, J=1,8Hz);
  • 7,22 (1H, d, J=7,7Hz); 7,24-7,31 (2H, m);
  • 7,38-7,41 (1H, m); 7,55-7,59 (1H, m).
    • BEISPIEL 40 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 57)
  • Schmelzpunkt 145 bis 146ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3460, 2974, 2626, 2506, 1458, 1335, 1266, 1197, 1164, 1125, 1074.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,63 (3H, s);
  • 3,62 (2H, br); 4,10 (2H, br);
  • 5,22 (2H, s); 5,85 (1H, d, J=15,5Hz);
  • 6,25 (1H, dt, J=15,5Hz, 7,6Hz);
  • 7,03-7,09 (2H, m); 7,34 (1H, t, J=7,7Hz);
  • 7,50 (1H, t, J=7,7Hz); 7,57-7,63 (2H, m);
  • 7,68 (1H, d, J=7,6Hz); 7,74 (1H, s).
    • BEISPIEL 41 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-phenylpropoxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 58)
  • Schmelzpunkt: 100ºC (amorphes Pulver)
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3454, 2968, 2548, 2488, 1605, 1587, 1497, 1458, 1266, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,06-2,16 (2H, m);
  • 2,62 (3H, s); 2,82 (2H, t, J=7,5Hz);
  • 3,62 (2H, d, J=7,3Hz); 4,06 (2H, t, J=6,0Hz);
  • 4,07 (2H, s); 5,84 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,29 (1H, dt, J=15,9Hz, 7,5Hz);
  • 6,95 (1H, dd, J=3,8Hz, 2,5Hz);
  • 7,07 (1H, d, J=7,6Hz); 7,16-7,35 (7H, m).
    • BEISPIEL 42 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-methyl-2-propenyloxy)benzylamin (Verbindung 59)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2788, 1602, 1587, 1491, 1455, 1365, 1266, 1152, 1026.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,84 (3H, s);
  • 2,19 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,45 (3H, s); 4,43 (2H, s);
  • 4,98 (1H, m); 5,10 (1H, m);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz);
  • 6,78-6,82 (1H, m); 6,86-6,91 (2H, m);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz).
    • BEISPIEL 43 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-3,7-dimethyl-2,6-octadienyloxy]benzylamin (Verbindung 60)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2926, 2584, 2488, 1602, 1458, 1266, 1188, 963.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,61 (3H, s);
  • 1,68 (3H, s); 1,74 (3H, s);
  • 2,06-2,16 (4H, m); 2,24 (3H, s);
  • 3,10 (2H, d, J=6,5Hz); 3,52 (2H, s);
  • 4,54 (2H, d, J=6,6Hz); 5,07-5,13 (1H, m);
  • 5,47-5,51 (1H, m); 5,67 (1H, dt, J=15,9Hz; 1,6Hz);
  • 6,11 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz);
  • 6,82 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,8Hz);
  • 6,88-6,94 (2H, m); 7,22 (1H, t, J=8,1Hz).
    • BEISPIEL 44 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-methyl-2-butenyloxy)benzylamin (Verbindung 61)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2866, 2788, 1602, 1491, 1458, 1365, 1266, 1020.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,73 (3H, s);
  • 1,80 (3H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,2Hz, 1,4Hz);
  • 3,45 (2H, s); 4,51 (2H, d, J=6,8Hz);
  • 5,50 (1H, t.sept., J=6,8Hz, 1,4Hz);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,2Hz);
  • 6,79 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,86-6,90 (2H, m); 7,20 (1H, t, J=7,8Hz).
    • BEISPIEL 45 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-ethylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 62)
  • Schmelzpunkt: 146 bis 148ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3440, 2968, 2872, 2488, 1602, 1497, 1455, 1263, 1176, 1023, 969, 777, 759.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,27 (3H, t, J=7,6Hz);
  • 2,62 (3H, s); 2,74 (2H, q, J=7,6Hz);
  • 3,60 (2H, br); 4,07 (2H, br);
  • 5,15 (2H, s); 5,82 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,27 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,6Hz);
  • 7,03-7,07 (1H, m); 7,11-7,15 (1H, m);
  • 7,18-7,45 (6H, m).
    • BEISPIEL 46 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-3-phenyl-2-propenyloxy]benzylaminhydrochlorid (Verbindung 63)
  • Schmelzpunkt: 128 bis 130ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3448, 2968, 2482, 1602, 1494, 1458, 1263, 969, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,61 (3H, s);
  • 3,59 (3H, br); 4,07 (2H, br);
  • 4,80 (2H, dd, J=6,9Hz, 1,2Hz);
  • 5,82 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,25 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,2Hz);
  • 6,41 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,9Hz);
  • 6,79 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,2Hz);
  • 7,02-7,03 (2H, m); 7,22-7,37 (4H, m);
  • 7,39-7,45 (3H, m).
    • BEISPIEL 47 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-cyanobenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 64)
  • 100 mg (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-hydroxybenzylamin wurden in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 19 mg 60%igem öligen Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Eine Dimethylformamid-Lösung (1 ml) von 88 ul 3-Cyanobenzylbromid wurde zu der resultierenden Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) wurde sodann zur Verdünnung des Gemisches zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 5 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1] gereinigt, wodurch 120 mg (Ausbeute 77%) der freien Base der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Das Produkt wurde mit HCl- Methanol behandelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Ethylether/Hexan lieferte die Titelverbindung in form von farblosen Nadeln.
  • Schmelzpunkt: 131 bis 133ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2972, 2624, 2232, 1458, 1268, 1166, 688.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,61 (3H, s);
  • 3,48-3,80 (2H, m); 3,85-4,25 (2H, m);
  • 5,24 (2H, s); 5,83 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,23 (1H, dt, J=15,9Hz, 7,1Hz);
  • 7,00-7,06 (2H, m); 7,33 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,50 (1H, t, J=7,8Hz); 7,59-7,64 (1H, m);
  • 7,75 (1H, d, J=8,1Hz=; 7,79 (1H, s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 48 bis 78 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 47 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Cyanobenzylbromids die entsprechenden Halogenbenzylderivate oder Methansulfonyloxybenzylderivate verwendet wurden (wenn das Produkt eine freie Base war, dann wurde die Hydrochlorid-erzeugende Stufe bei der Nachbehandlung weggelassen).
    • BEISPIEL 48 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-hydroxybenzyloxy)benzylamin (Verbindung 65)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1491, 1458, 1368, 1266, 1155, 780.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,04 (2H, d, J=5,8Hz); 3,48 (2H, s);
  • 5,02 (2H, s); 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 2,1Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,78 (1H, dd, J=7,8Hz, 2,2Hz);
  • 6,85 (1H, dd, J=7,8Hz, 2,2Hz);
  • 6,87-6,93 (2H, m); 6,95-6,98 (2H, m);
  • 7,18-7,24 (2H, m).
    • BEISPIEL 49 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-fluorbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 66)
  • Schmelzpunkt: 154 bis 155ºC
  • IR ν Kbr max cm&supmin;¹: 2968, 2626, 2560, 2506, 1587, 1497, 1458, 1272, 1248, 762.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,62 (3H, s);
  • 3,60 (2H, d, J=6,4Hz); 4,10 (2H,s);
  • 5,19 (2H, s); 5,83 (1H, d, J=16,0Hz);
  • 6,26 (1H, dt, J=16,0Hz, 6,4Hz);
  • 7,02-7,20 (4H, m); 7,27-7,38 (3H, m);
  • 7,51 (1H, dt, J=7,4Hz, 1,7Hz).
    • BEISPIEL 50 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-cyanobenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 67)
  • Schmelzpunkt: 161 bis 163ºC
  • IR ν Kbr max cm&supmin;¹: 2974, 2620, 2230, 1590, 1497, 1458, 1263, 1167, 771.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,63 (3H, s);
  • 3,62 (2H, d, J=7,6Hz); 4,10 (2H, s);
  • 5,31 (2H, s); 5,85 (1H, d, J=15,8Hz);
  • 6,30 (1H, dt, J=15,8Hz, 7,6Hz);
  • 7,04-7,08 (1H, m); 7,36 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,45 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,2Hz);
  • 7,50 (1H, t, J=1,9Hz);
  • 7,63 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,2Hz);
  • 7,69-7,73 (2H, m).
    • BEISPIEL 51 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-trifluormethylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 68)
  • Schmelzpunkt: 204 bis 206ºC
  • IR ν Kbr max cm&supmin;¹: 2974, 1458, 1317, 1254, 1167, 1119, 777.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,60 (3H, s);
  • 3,58 (2H, d, J=7,2Hz); 4,07 (2H, s);
  • 5,31 (2H, s); 5,82 (1H, d, J=15,7Hz);
  • 6,25 (1H, dt, J=15,7Hz, 7,2Hz);
  • 7,00-7,04 (1H, m); 7,21 (1H, d, J=7,5Hz);
  • 7,26-7,27 (1H, m); 7,36 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,44 (1H, t, J=7,7Hz); 7,58 (1H, t, J=7,6Hz);
  • 7,69-7,75 (2H, m).
    • BEISPIEL 52 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-isopropenylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 69)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1497, 1458, 1320, 1266, 1179, 966.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 2,19 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,10 (1H, dt, J=3,0Hz, 1,5Hz);
  • 5,39 (1H, dt, J=1,5Hz, 0,9Hz);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz);
  • 6,85-6,92 (2H, m); 6,99 (1H, t, J=1,7Hz);
  • 7,22 (1H, t, J=8,1Hz); 7,33-7,45 (3H, m);
  • 7,53-7,54 (1H, m).
    • BEISPIEL 53 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(2-methyl-1-propenyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 70)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1491, 1458, 1365, 1266, 1152, 1023, 780, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,85 (3H, d, J=1,4Hz);
  • 1,90 (3H, d, J=1,4Hz); ); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,56 (2H, s); 5,05 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,6Hz);
  • 6,26-6,29 (1H, m); 6,83-6,91 (2H, m);
  • 6,97 (1H, dd, J=2,2Hz, 2,0Hz);
  • 7,16-7,35 (5H, m). BEISPIEL 54 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(2-methyl-2-propenyl)benzyloxylbenzylamin (Verbindung 71)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1599, 1491, 1458, 1368, 1266, 1155, 1026, 888, 780, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,67 (3H, s);
  • 2,18 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,34 (2H, s); 3,46 (2H, s);
  • 4,74 (1H, m); 4,81 (1H, m);
  • 5,04 (2H, s); 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,84-6,91 (1H, m); 6,96-6,98 (1H, m);
  • 7,13-7,16 (1H, m); 7,21 (1H, t, J=7,7Hz);
  • 7,25-7,33 (3H, m)
    • BEISPIEL 55 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(3-methyl-2-butenyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 72)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2920, 1602, 1491, 1455, 1365, 1266, 1155, 1026, 783.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,61 (3H, s);
  • 1,72 (3H, d, J=1,5Hz); 1,75 (3H, d, J=1,5Hz);
  • 2,18 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,36 (2H, d, J=7,3Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,03 (2H, s);
  • 5,33 (1H, t.sept., J=7,3Hz, 1,5Hz);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,84-6,91 (2H, m); 6,96-6,98 (1H, m);
  • 7,11-7,33 (5H, m)
    • BEISPIEL 56 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(3-methyl-2-butenyloxy)benzyloxylbenzylamin (Verbindung 73)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1494, 1452, 1266, 1152, 1023.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,74 (3H, s);
  • 1,79 (3H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 4,51 (1H, d, J=6,5Hz);
  • 5,03 (2H, s); 5,47-5,52 (1H, m);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,6Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,6Hz, 6,5Hz);
  • 6,83-6,91 (2H, m); 6,96-7,01 (3H, m);
  • 7,21 (1H, t, J=8,0Hz); 7,23 (1H, dd, J=8,3Hz, 8,2Hz)
    • BEISPIEL 57 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-phenylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 74)
  • Schmelzpunkt: 147 bis 148ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2486, 1458, 1263, 1164, 1035, 756, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,59 (3H, s);
  • 3,47-3,53 (2H, m); 3,99-4,12 (2H, m);
  • 5,23 (2H, s); 5,81 (1H, d, J=15,8Hz);
  • 6,24 (1H, dt, J=15,8Hz, 7,2Hz);
  • 7,05-7,10 (2H, m); 7,32-7,69 (11H, m).
    • BEISPIEL 58 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(2-furyl)benzyloxy]benzylaminhydrochlorid (Verbindung 75)
  • Schmelzpunkt: 115 bis 116ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 2488, 1605, 1497, 1461, 1266, 789.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,60 (3H, s);
  • 3,50-3,64 (2H, m); 4,00-4,13 (2H, m);
  • 5,20 (2H, s); 5,78-5,84 (1H, m);
  • 6,18-6,32 (1H, m); 6,47 (1H, dd, J=3,5Hz, 2,0Hz);
  • 6,70 (1H, d, J=3,5Hz); 7,05-7,11 (2H, m);
  • 7,30-7,47 (5H, m); 7,62 (1H, d, J=7,1Hz);
  • 7,78 (1H, s).
    • BEISPIEL 59 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(2-oxazolyl)benzyloxy]benzylamin Verbindung 76
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1590, 1491, 1458, 1365, 1266, 1152, 1026, 798, 729.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,30 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,12 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dd, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz);
  • 6,85-6,92 (2H, m); 6,99-7,15 (1H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=7,7Hz);
  • 7,24 (1H, d, J=1,1Hz); 7,48 (1H, t, J=7,7Hz);
  • 7,54 (1H, d, J=7,9Hz); 7,72 (1H, d, J=1,1Hz);
  • 8,01 (1H, dt, J=7,9Hz, 1,2Hz);
  • 8,13-8,16 (1H, m).
    • BEISPIEL 60 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(2-thiazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 77)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2972, 1588, 1490, 1456, 1364, 1266, 1148, 1022, 788, 692.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,19 (9H, s); 2,14 (3H, s);
  • 2,99 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,42 (2H, s); 5,08 (2H, s);
  • 5,60 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,2Hz);
  • 6,04 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz);
  • 6,83 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz);
  • 6,87 (1H, d, J=8,1Hz); 6,95 (1H, d, J=1,5Hz);
  • 7,18 (1H, t, J=7,8Hz); 7,30 (1H, d, ,J=3,3Hz);
  • 7,42 (1H, t, J=8,1Hz); 7,47 (1H, d, J=7,6Hz);
  • 7,83 (1H, d, J=3,3Hz); 7,87 (1H, d, J=7,3Hz);
  • 8,01 (1H, s).
    • BEISPIEL 61 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(5-oxazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 78)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1458, 1263, 1152, 1026, 954, 789, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,11 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz);
  • 6,86-6,93 (2H, m); 7,00-7,02 (1H, m);
  • 7,23 (1H, t, J=7,9Hz); 7,38 (1H, s);
  • 7,42-7,43 (1H, m); 7,45 (1H, t, J=7,6Hz);
  • 7,60-7,64 (1H, m); 7,74-7,76 (1H, m);
  • 7,93 (1H, s).
    • BEISPIEL 62 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(5-thiazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 79)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1590, 1458, 1266, 873, 789, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,10 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz);
  • 6,88 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,8Hz);
  • 6,92 (1H, d, J=7,8Hz); 7,00 (1H, t, J=1,8Hz);
  • 7,23 (1H, t, J=7,8Hz); 7,42-7,44 (2H, m);
  • 7,53-7,56 (1H, m); 7,65-7,66 (1H, m);
  • 8,10 (1H, d, J=0,6Hz); 8,76 (1H, d, J=0,6Hz).
    • BEISPIEL 63 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(3-pyridyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 80)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1599, 1491, 1458, 1365, 1263, 1152, 1023, 783.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,30 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz); 3,47 (2H, s):
  • 5,62 (2H, s); 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,87-6,93 (2H, m); 7,01 (1H, br);
  • 7,23 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,37 (1H, ddd, J=6,8Hz, 5,0Hz, 0,9Hz);
  • 7,48-7,57 (3H, m); 7,67 (1H, br);
  • 7,87-7,91 (1H, m); 8,60 (1H, dd, J=4,8Hz, 1,7Hz);
  • 8,86 (1H, dd, J=2,4Hz, 0,9Hz).
    • BEISPIEL 64 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[3-(1-pyrrolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 81)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1596, 1506, 1488, 1458, 1341, 1266, 1029, 786, 726.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,11 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,6Hz);
  • 6,35 (2H, t, J=2,2Hz);
  • 6,86 (1H, ddd, J=10,8Hz, 2,3Hz, 0,8Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,8Hz); 6,98-6,99 (1H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=7,8Hz); 7,10 (2H, t, J=2,2Hz);
  • 7,25-7,50 (4H, m).
    • BEISPIEL 65 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-[(3-methyl-2-furyl)methyloxy]benzylamin (Verbindung 82)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1491, 1458, 1368, 1263, 1158, 1017.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,09 (3H, s);
  • 2,19 (3H, s); 3,04 (2H, d, J=6,6Hz);
  • 3,47 (2H, s); 4,95 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,24 (1H, d, J=1,9Hz); 6,85-6,98 (3H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=7,8Hz); 7,35 (1H, d, J=1,9Hz).
    • BEISPIEL 66 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[(2-methyl-3-furyl)methyloxy]benzylamin (Verbindung 83)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2926, 1599, 1458, 1365, 1265, 1143, 1028.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 2,32 (3H, s); 3,05 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 4,84 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,48 (1H, d, J=2,0Hz);
  • 6,84 (1H, dd, J=6,8Hz, 2,7Hz);
  • 6,90 (1H, d, J=6,8Hz); 6,95-6,96 (1H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=6,8Hz); 7,86 (1H, d, J=2,0Hz).
    • BEISPIEL 67 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(5-isoxazolylmethyloxy)benzylamin (Verbindung 84)
  • Schmelzpunkt: 55 bis 56ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2972, 1600, 1382, 1258, 1164, 1026, 776.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,19 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz);
  • 6,33-6,36 (1H, m); 6,81-6,87 (1H, m);
  • 6,92-6,99 (2H, m); 7,24 (1H, t, J=8,0Hz);
  • 8,24 (1H, d, J=1,8Hz).
    • BEISPIEL 68 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-pyridylmethyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 85)
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3442, 2974, 2626, 1644, 1611, 1266, 792.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,65 (3H, s);
  • 3,45-3,77 (2H, m); 3,96-4,31 (2H, m);
  • 5,63 (2H, s); 5,87 (1H, d, J=14,8Hz);
  • 6,10-6,26 (1H, m); 6,97 (1H, d, J=7,5Hz);
  • 7,15 (1H, d, J=7,8Hz);
  • 7,37 (1H, t, J=7,5Hz); 8,00-8,20 (3H, m);
  • 8,60-8,80 (2H, m).
    • BEISPIEL 69 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-thienylmethyloxy)benzylamin (Verbindung 86)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1587, 1491, 1458, 1365, 1263, 1023, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,22 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz);
  • 6,87 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,8Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,6Hz); 6,97-7,02 (2H, m);
  • 7,10-7,12 (1H, m); 7,22 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,32 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,2Hz).
    • BEISPIEL 70 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(8-chinolylmethyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 87)
  • Schmelzpunkt: 99 bis 101ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 1599, 1506, 1491, 1365, 1269, 1152, 1020, 822, 789.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,17 (3H, s);
  • 3,03 (1H, dd, J=6,7Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,64 (1H, dd, J=16,0Hz, 1,5Hz);
  • 5,84 (2H, s); 6,08 (1H, dd, J=16,0Hz, 6,7Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,7Hz);
  • 6,98 (1H, dd, J=6,8Hz, 1,6Hz);
  • 7,23 (1H, dd, J=7,7Hz, 6,8Hz);
  • 7,45 (1H, dd, J=8,3Hz, 4,2Hz);
  • 7,57 (1H, dd, J=8,5Hz, 7,0Hz);
  • 7,83 (1H, d, J=8,5Hz); 7,95 (1H, dd, J=7,0Hz, 0,9Hz);
  • 8,19 (1H, dd, J=8,3Hz, 1,6Hz);
  • 8,96 (1H, dd, J=4,2Hz, 1,6Hz).
    • BEISPIEL 71 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-benzofuranylmethyloxy)benzylamin (Verbindung 88)
  • Schmelzpunkt 66 bis 67ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1458, 1260, 1014, 966, 792, 753.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,17 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,79 (1H, d, J=0,6Hz); 6,88-6,94 (2H, m);
  • 7,01-7,03 (1H, m).
    • BEISPIEL 72 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(Z)-2-methyl-2-butenyloxy]benzylaminhydrochlorid (Verbindung 89)
  • Schmelzpunkt: 141 bis 142ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2626, 2494, 1458, 1266, 1164, 1026, 975.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 1,72 (3H, dd, J=6,8Hz, 1,0Hz);
  • 1,80-1,84 (3H, m); 2,62 (3H, s);
  • 3,43-3,58 (1H, m); 3,62-3,77 (1H, m);
  • 3,94-4,06 (1H, m); 4,10-4,23 (1H, m);
  • 4,59 (2H, s); 5,49-5,59 (1H, m);
  • 5,84 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,27 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,6Hz);
  • 7,00 (1H, dd, J=8,3Hz, 2,1Hz);
  • 7,12 (1H, d, J=6,8Hz); 7,29 (1H, br);
  • 7,34 (1H, dd, J=8,3Hz, 6,8Hz).
    • BEISPIEL 73 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-2-methyl-2-butenyloxy]benzylaminhydrochlorid (Verbindung 90)
  • Schmelzpunkt: 119 bis 121ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 2920, 2626, 2560, 2506, 1458, 1266, 1251, 1164.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 1,66 (3H, dd, J=6,5Hz, 1,0Hz);
  • 1,73-1,76 (3H, m); 2,62 (3H, s);
  • 3,44-3,78 (2H, m); 3,93-4,24 (2H, m);
  • 4,46 (2H, s); 5,62-5,72 (1H, m);
  • 5,83 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,26 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,3Hz);
  • 6,98 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,0Hz);
  • 7,08 (1H, d, J=7,6Hz); 7,27 (1H, m);
  • 7,32 (1H, dd, J=8,2Hz, 7,6Hz).
    • BEISPIEL 74 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-ethyl-2-propenyloxy)benzylamin (Verbindung 91)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1458, 1365, 1266, 1152, 1024.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11 (3H, t, J=7,4Hz); 1,24 (9H, s);
  • 2,13-2,22 (5H, m); 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,45 (2H, s); 4,47 (2H, s);
  • 4,98 (1H, s); 5,12 (1H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,78-6,83 (1H, m); 6,86-6,91 (2H, m);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz).
    • BEISPIEL 75 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2,3-dimethyl-2-butenyloxy)benzylamin (Verbindung 92)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2926, 1458, 1266, 1149, 1017.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,74 (3H, s);
  • 1,79 (6H, s); 2,19 (3H, s):
  • 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,7Hz);
  • 3,46 (2H, s); 4,49 (2H, s);
  • 5,65 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,7Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,78-6,84 (1H, m); 6,85-6,93 (2H, m);
  • 7,20 (1H, t, J=7,8Hz).
    • BEISPIEL 76 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(4-phenylbutoxy)benzylamin (Verbindung 93)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1602, 1458, 1266, 1152, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,75-1,90 (4H, m);
  • 2,18 (3H, s); 2,62-2,76 (2H, m);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,6Hz);
  • 3,45 (2H, s); 3,92-4,04 (2H, m);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,74-6,79 (1H, m); 6,84-6,89 (2H, m);
  • 7,15-7,24 (4H, m); 7,25-7,32 (2H, m).
    • BEISPIEL 77 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(5-phenylpentyloxy)benzylamin (Verbindung 94)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2938, 2866, 2788, 1605, 1458, 1266, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 1,44-1,58 (2H, m);
  • 1,64-1,76 (2H, m); 1,76-1,87 (2H, m);
  • 2,18 (3H, s); 2,65 (2H, t, J=7,7Hz);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,45 (2H, s); 3,95 (2H, t, J=6,5Hz);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,74-6,79 (1H, m); 6,84-6,89 (2H, m);
  • 7,14-7,23 (4H, m); 7,24-7,31 (2H, m).
    • BEISPIEL 78 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-formylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 95)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 1707, 1590, 1455, 1266, 1155, 783, 756.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,19 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,2Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,15 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,5Hz);
  • 6,86 (1H, dd, J=8,2Hz, 2,5Hz);
  • 6,92 (1H, d, J=7,6Hz); 6,99-7,00 (1H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=7,9Hz);
  • 7,57 (1H, t, J=7,6Hz);
  • 7,72 (1H, dt, J=8,0Hz, 0,8Hz);
  • 7,85 (1H, dt, J=7,6Hz, 1,3Hz);
  • 7,96-7,99 (1H, m); 10,05 (1H, s).
    • BEISPIEL 79 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(3-hydroxymethylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 96)
  • 85 mg des auf die obige Weise erhaltenen (E)-N-(6,6-Dimethyl-2- hept-4-inyl)-N-methyl-3-(3-formylbenzyloxy)benzylamins wurden in 2 ml Ethanol aufgelöst und unter Eiskühlung mit 8,6 mg Natriumborhydrid unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 15 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1 -> 5:1) gereinigt, wodurch 40 mg (Ausbeute 39%) der Titelverbindung in der Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber cm&supmin;¹: 2972, 1588, 1492, 1458, 1366, 1266, 1158, 1028, 784.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,18 (3H, s);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 4,73 (2H, s);
  • 5,07 (2H, s); 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz);
  • 6,84-6,91 (2H, m); 6,97-6,99 (1H, m);
  • 7,22 (1H, t, J=7,8Hz); 7,31-7,39 (3H, m);
  • 7,46-7,47 (1H, m).
    • BEISPIEL 80 Herstellung von N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-styryl]benzylaminhydrochlorid (Verbindung 97)
  • 133 mg (E)-3-Brommethylstilben wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 86 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 200 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Isopropylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und hierauf wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1] gereinigt, wodurch 150 mg (Ausbeute 89,7%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3020, 2866, 2788, 1500, 1455, 1266, 1134, 963, 768, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,07 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,51 (2H, s); 5,68 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,12 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,11 (2H, s); 7,19-7,53 (9H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 81 bis 84 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 80 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten (E)-3-Brommethylstilbens die entsprechenden bromierten Derivate verwendet wurden.
    • BEISPIEL 81 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(Z)-styryl]benzylamin (Verbindung 98)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3022, 2866, 2788, 1497, 1455, 1308, 1200, 1026, 837, 774.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,11 (3H, s);
  • 2,97 (1H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,37 (2H, s); 5,59 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,02 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,59 (2H, s); 7,11-7,21 (9H, m).
    • BEISPIEL 82 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-o-methylstyryl]benzylamin (Verbindung 99)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3028, 2968, 2866, 2782, 1605, 1491, 1461, 1365, 1266, 1134, 1026, 963, 783, 714, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,23 (3H, s);
  • 2,45 (3H, s); 3,08 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,5Hz);
  • 3,52 (2H, s); 5,68 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,12 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,99 (1H, d, J=16,1Hz); 7,17-7,61 (9H, m).
    • BEISPIEL 83 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-[(E)-2-(1-naphthylvinyl)]benzylamin (Verbindung 100)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3034, 2866, 2788, 1479, 1398, 1266, 1131, 963, 768.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,24 (3H, s);
  • 3,10 (1H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,54 (2H, s); 5,68 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,14 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,15 (1H, d, J=16,2Hz);
  • 7,24-8,26 (11H, m).
    • BEISPIEL 84 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-phenylethinyl)benzylamin (Verbindung 101)
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 2788, 1605, 1497, 1365, 1026, 966, 756, 690.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,4Hz);
  • 3,48 (2H, s); 5,66 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,26-7,44 (6H, m); 7,50-7,55 (3H, m).
    • BEISPIEL 85 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzylaminobenzylamin (Verbindung 102)
  • 125 mg 3-Benzylaminobenzylalkoholhydrochlorid wurden in 5 ml Chloroform suspendiert und mit 0,2 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen und sodann in Dimethylformamid aufgelöst. 85 mg (E)-N-Methyl-6,6- dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 300 mg Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1] gereinigt, wodurch 100 mg (Ausbeute 57,5%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3430, 2968, 2788, 1497, 1458, 1335, 1200, 1128, 966, 777, 696
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,17 (3H, s);
  • 3,01 (2H, dt, J=6,7Hz, 1,5Hz);
  • 3,40 (2H, s); 4,32 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,50-6,53 (1H, m); 6,63-6,66 (2H, m);
  • 7,10 (1H, t, J=7,5Hz); 7,25-7,39 (5H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 86 und 87 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 85 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Benzylaminobenzylalkoholhydrochlorids die entsprechenden Benzylalkoholhydrochloride verwendet wurden. (In Beispiel 87 wurde die resultierende freie Base in üblicher Weise mit einer HCl/Methanol/Ethylether-Lösung behandelt, um sie in ein Hydrochlorid umzuwandeln.)
    • BEISPIEL 86 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(2-methylbenzylamino)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 103)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3432, 2972, 2778, 1608, 1364, 772, 746.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 2,38 (3H, s); 3,03 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,42 (2H, s); 4,27 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 2,8Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,52 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,5Hz, 1,2Hz);
  • 6,63-6,67 (2H, m); 7,09-7,19 (4H, m);
  • 7,31-7,34 (1H, m).
    • BEISPIEL 87 (E)-N-[6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-3-anilinomethylbenzylaminhydrochlorid (Verbindung 104)
  • Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3418, 2632, 1635, 1602, 1461, 1365, 1263, 756, 549.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,62 (3H, s);
  • 3,65-3,78 (2H, m); 4,05 (1H, br);
  • 4,31 (1H, br); 4,42 (2H, s);
  • 5,92 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,10-6,30 (1H, m); 7,20-8,00 (9H, m).
    • BEISPIEL 88 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(N-methylbenzylamino)benzylamin (Verbindung 105)
  • 250 mg N-Benzyl-N-methyl-3-hydroxymethylanilinhydrochlorid wurden in 10 ml Chloroform aufgelöst und mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst. 163 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4- inylaminhydrochlorid und 120 mg Natriumcarbonat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit 15 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 10:1] gereinigt. Die Umkristallisation aus Hexan lieferte 183 mg (Ausbeute 58,5%) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63ºC.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2974, 1602, 1458, 1383, 1365.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 3,00 (3H, s);
  • 3,43 (3H, s); 3,43-3,47 (2H, m);
  • 4,53 (2H, s); 5,61 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,61-6,67 (2H, m); 6,72-6,73 (1H, m);
  • 7,15-7,17 (1H, m); 7,21-7,34 (5H, m).
    • BEISPIEL 89 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzylthiobenzylamin (Verbindung 106)
  • Methyl-3-benzylthiobenzoat (120 mg) wurde in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, und unter Rühren und Eiskühlung wurden 10 mg Lithiumaluminiumhydrid portionsweise im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt. 20 ml einer 5%igen wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung wurden zugesetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen. Das Gemisch wurde hierauf zweimal mit 20 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 100 ml (Ausbeute 93%) 3-Benzylthiobenzylalkohol in form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • 100 mg des auf die obige Weise erhaltenen Alkohols wurden in 10 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,3 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in 20 ml Wasser und 20 ml Ethylether aufgelöst. Die Etherschicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe A, Lichroprep Si 60F (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan] gereinigt, wodurch 55 mg (Ausbeute 51%) 3-Benzylthiobenzylchlorid in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • Das resultierende Chlorid (55 mg) wurde in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 50 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 50 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) und 20 ml Ethylether wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe A, Lichroprep Si 60F (ein Produkt von E Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 20:1] gereinigt, wodurch 37 mg (Ausbeute 46%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2974, 2788, 1458, 1365, 966, 777, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,13 (3H, s);
  • 2,99 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,40 (2H, s); 4,11 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,06 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,09-7,30 (9H, m).
    • BEISPIEL 90 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-(β-phenethyl)benzylamin (Verbindung 107)
  • Ethyl-3-phenethylbenzoat (180 mg) wurde in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Eiskühlung mit 42 mg Lithiumaluminiumhydrid portionsweise im Verlauf von 5 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Wasser (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung von überschüssigem Reduktionsinittel zugegeben. Das Gemisch wurde sodann mit 20 ml Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 140 mg (Ausbeute 93%) 3-Phenethylbenzylalkohol erhalten wurden.
  • Der resultierende Alkohol (140 mg) wurde in 1 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,3 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 150 mg (Ausbeute 99%) 3-Phenethylbenzylchlorid in form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Das resultierende Chlorid (150 mg) wurde in 1 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 124 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 300 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) und 20 ml Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 20 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1] gereinigt, wodurch 150 mg (Ausbeute 58%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 3028, 2866, 1608, 1458, 1365, 1269, 1206, 786, 699.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,16 (3H, s);
  • 2,91 (4H, s); 3,02 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,45 (2H, s); 5,64 (1H, d, J=15,9Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,05-7,30 (9H, m).
    • BEISPIEL 91 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-[(E)-2-(2- pyridyl)vinyl]benzylamin (Verbindung 108)
  • 3,9 g (2-Pyridyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren mit 5,3 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und 0,13 g Isophthalaldehyd versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hexan wurde zugegeben, und die resultierende wäßrige Schicht wurde verworfen. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden durch filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck- Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe B, Lichroprep Si 60 (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7:1 -> 4:1] gereinigt, wodurch 0,76 g (Ausbeute 36%) (E)-2-[2-(3-Formylphenyl)vinyl]pyridin erhalten wurden.
  • Das resultierende Vinylpyridin (573 mg) wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und unter Eiskühlung mit 104 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und zu dem Rückstand wurden Wasser und Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst und unter Eiskühlung mit 0,17 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt, wodurch 412 mg (Ausbeute 57%) (E)-2-[2-(3-Chlormethylphenyl)vinyl]pyridinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schinelzpunkt von 159 bis 160ºC erhalten wurden. Das resultierende Hydrochlorid wurde in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 219 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid und 166 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde sodann durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe B, Lichroprep Si 60 (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6:1 -> 3:1] gereinigt, wodurch 277 mg (Ausbeute 67%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2788, 1587, 1473, 1440, 1365, 1266, 966, 792, 756, 696, 552.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,21 (3H, s);
  • 3,07 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,51 (2H, s); 5,67 (1H, d, J=15,8Hz);
  • 6,11 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 7,12-7,69 (9H, m);
  • 8,60 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,1Hz).
    • BEISPIEL 92 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-2-benzyloxy-6-pyridylmethylamindihydrochlorid (Verbindung 109)
  • 91 mg 2-Benzyloxy-6-chlormethylpyridin wurden in 1,2 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 110 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4- inylaminhydrochlorid und 96 mg Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5715 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs- Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1] gereinigt, wodurch 115 mg der freien Base der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Das Produkt wurde in 3 ml Methanol aufgelöst und mit 0,26 ml einer 30%igen Chlorwasserstoff/Methanol-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstands aus einem Gemisch aus Ethylether und Hexan lieferte 108 mg (Ausbeute 68%) der Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 106ºC.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3448, 2968, 2866, 2596, 1635, 1608, 1578, 1458, 1368, 1320, 1266, 969.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,67 (3H, s);
  • 3,54-3,64 (1H, m); 3,71-3,80 (1H, m);
  • 4,37 (2H, s); 5,49 (2H, s);
  • 5,80 (1H, d, J=15,5Hz);
  • 6,25 (1H, dt, J=15,5Hz, 7,5Hz);
  • 6,98 (1H, d, J=7,9Hz); 7,30-7,44 (5H, m);
  • 7,49 (1H, d, J=7,9Hz);
  • 7,82 (1H, t, J=7,9Hz).
  • Die Verbindungen der Beispiele 93 bis 95 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 92 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Benzyloxy-6-chlormethylpyridins die entsprechenden Chlormethylpyridine verwendet wurden.
    • BEISPIEL 93 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-4-benzyloxy-2-pyridylmethylamindihydrochlorid (Verbindung 110)
  • Schmelzpunkt: 126 bis 128ºC
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3454, 2968, 2596, 1635, 1500, 1461, 1332, 966.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,85 (3H, s);
  • 3,72-3,77 (1H, m); 3,86 (1H, d, J=7,6Hz);
  • 4,90 (2H, s); 5,52 (2H, s);
  • 5,96 (1H, d, J=15,6Hz);
  • 6,27 (1H, dt, J=15,6Hz, 7,6Hz);
  • 7,26-7,54 (1H, m); 8,41 (1H, d, J=6,5Hz);
  • 8,82-8,84 (1H, m).
    • BEISPIEL 94 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-2-(2-methylbenzyloxy)-6-pyridylmethylamin (Verbindung 111)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1599, 1581, 1455, 1311, 1266, 1005.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,28 (3H, s);
  • 2,41 (3H, s); 3,14 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,4Hz);
  • 3,59 (2H, s); 5,35 (2H, s);
  • 5,68 (1H, dd, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,11 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,64 (1H, d, J=7,9Hz);
  • 6,98 (1H, d, J=7,1Hz); 7,19-7,45 (4H, m);
  • 7,54 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,1Hz).
    • BEISPIEL 95 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-4-(2-methylbenzyloxy)-2-pyridylmethylamin (Verbindung 112)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1566, 1461, 1365, 1308, 1014, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,25 (3H, s);
  • 2,38 (3H, s); 3,61 (2H, s);
  • 5,09 (2H, s); 5,66 (1H, dt, J=15,9Hz, 3,4Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,77 (1H, dd, J=6,4Hz, 2,7Hz);
  • 7,08 (1H, d, J=2,4Hz); 7,20-7,31 (3H, m);
  • 7,37-7,40 (1H, m); 8,35 (1H, d, J=5,6Hz).
    • BEISPIEL 96 Herstellung von N-[(E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-5-[(E)-(2-styryl]-3-pyrazolylmethylamindihydrochlorid (Verbindung 113)
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 92 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß (E)-3-Chlormethyl-5-styrylpyrazol anstelle von 2-Benzyloxy- 6-chlormethylpyridin verwendet wurde. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln mit einem Schinelzpunkt von 198 bis 200ºC erhalten wurde.
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 3130, 2968, 2482, 1464, 966, 750, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,72 (3H, s);
  • 3,72 (2H, br); 4,23 (2H, s);
  • 5,94 (1H, d, J=15,6Hz); 6,14-6,24 (1H, m);
  • 6,78 (1H, s); 6,97 (1H, d, J=16,6Hz);
  • 7,15 (1H, d, J=16,6Hz); 7,28-7,40 (3H, m);
  • 7,49 (2H, d, J=7,2Hz).
    • BEISPIEL 97 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-5-[(Z)-styryl]furfurylamin (Verbindung 114)
  • 50 mg (Z)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfuran und 24,3 ul wasserfreies Pyridin wurden in 1,5 ml wasserfreiem Ethylether aufgelöst. Bei -30ºC wurden 0,5 ml einer wasserfreien Ethylether-Lösung von 18,2 ul Thionylchlorid tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Tage lang bei 10ºC gerührt. Sodann wurden 75 mg (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-inylaminhydrochlorid, 111 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Dimethylformamid zu der resultierenden Lösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 5 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1] gereinigt, wodurch 45 mg (Ausbeute 54%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1455, 1365, 1266, 1020, 966, 795, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,20 (3H, s);
  • 3,01 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,4Hz);
  • 3,48 (2H, s); 5,60 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,4Hz);
  • 6,03 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,7Hz);
  • 6,10 (1H, d, J=3,4Hz);
  • 6,17 (1H, d, J=3,4Hz); 7,22-7,36 (3H, m);
  • 7,42-7,48 (2H, m).
    • BEISPIEL 98 Herstellung von N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-5-[(E)-styryl]furfurylamin (Verbindung 115)
  • Beispiel 97 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß (E)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfuran anstelle von (Z)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfuran verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in form eines hellgelben Öls erhalten.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1662, 1608, 1266, 756.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 2,29 (3H, s);
  • 3,10 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,59 (2H, s); 5,67 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,8Hz);
  • 6,22 (1H, d, J=16,2Hz);
  • 7,01 (1H, d, J=16,2Hz); 7,19-7,24 (1H, m);
  • 7,29-7,37 (2H, m); 7,42-7,48 (2H, m).
    • BEISPIEL 99
  • Die gleiche Reaktion wie in Beispiel 97 wurde mit der Ausnahme durchgeführt, daß ein Gemisch von (E)- und (Z)-2-Hydroxymethyl-4-styrylthiazolen anstelle des (Z)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfurans verwendet wurde. Das ein Gemisch der (E)-Form und der (Z)-Form enthaltende Produkt wurde aufgetrennt und durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Toluol/Ethylacetat/20%iges wäßriges Ammoniak = 240:100:1] gereinigt, wodurch die folgenden Verbindungen als hellgelbe Öle erhalten wurden.
    • N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-2-[(Z)-styryl]-4-thiazolylmethylamin (Verbindung 116)
  • IR ν KBr max cm&supmin;¹: 2968, 1458, 1365, 1266, 963, 750, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s); 2,24 (3H, s);
  • 3,09 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,62 (2H, s); 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,88 (1H, dd, J=11,9Hz, 1,3Hz);
  • 6,91 (1H, s); 6,95 (1H, d, J=11,9Hz);
  • 7,36-7,40 (5H, m).
    • N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-2-[(E)-styryl]-4-thiazolylmethylamin (Verbindung 117)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 2926, 1458, 1365, 1266, 960, 750, 690.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,29 (3H, s);
  • 3,13 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,6Hz);
  • 3,67 (2H, s); 5,67 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz);
  • 6,19 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 7,05 (1H, s); 7,30 (1H, d, J=16,2Hz);
  • 7,38 (1H, d, J=16,2Hz); 7,26-7,40 (3H, m);
  • 7,51-7,53 (2H, m).
    • BEISPIEL 100 N-[(E)-6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl]-N-methyl-2-[(E)-stvryl]-4-oxazolylmethylamin (Verbindung 118)
  • Beispiel 97 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß (E)-2-Hydroxymethyl-5-styryloxazol anstelle von (Z)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfuran verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1716, 1455, 960, 750, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,24 (9H, s); 2,35 (3H, s);
  • 3,18 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,4Hz);
  • 3,74 (2H, s); 5,70 (1H, dt, J=15,7Hz, 1,4Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,7Hz, 6,7Hz);
  • 6,87 (1H, d, J=16,4Hz); 6,99 (1H, s);
  • 7,08 (1H, d, J=16,4Hz); 7,25-7,40 (3H, m);
  • 7,45-7,51 (2H, m).
    • BEISPIEL 101 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-[3-(1-pyrrolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 119)
  • 100 mg (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-hydroxybenzylamin wurden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 20 mg 60%igem öligen Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde 1 ml einer Dimethylformamid-Lösung von 100 mg 3-(1-Pyrrolyl)benzylmethansulfonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) und Ethylether (30 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wakogel C-200, 20 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1 -> 5:1] gereinigt, wodurch 110 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1506, 1488, 1455, 1341, 1263, 1071, 786, 726.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t, J=7,0Hz); 1,19 (9H, s);
  • 2,45 (2H, q, J=7,0Hz);
  • 3,03 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz);
  • 3,49 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,59 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz);
  • 6,01 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,30 (2H, t, J=2,1Hz);
  • 6,80 (1H, ddd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 0,8Hz);
  • 6,88 (1H, d, J=7,6Hz); 6,96-6,98 (1H, m);
  • 7,06 (2H, t, J=2,1Hz);
  • 7,17 (1H, t, J=7,8Hz); 7,25-7,32 (2H, m);
  • 7,39 (1H, t, J=7,3Hz); 7,44-7,45 (1H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 102 bis 105 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 101 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hept-4-inyl)-N- ethyl-3-hydroxybenzylamins und/oder 3-(1-Pyrrolyl)benzylmethansulfonats das entsprechende Aminderivat und/oder Benzylmethansulfonylderivat verwendet wurde.
    • BEISPIEL 102 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-[3-(5-oxazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 120)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1491, 1458, 1263, 1107, 954, 789.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (3H, t, J=7,1Hz);
  • 1,24 (9H, s); 2,50 (2H, q, J=7,1Hz);
  • 3,09 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz);
  • 3,54 (2H, s); 5,11 (2H, s);
  • 5,64 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,5Hz);
  • 6,07 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,4Hz);
  • 6,84-6,89 (1H, m); 6,93 (1H, d, J=7,7Hz);
  • 7,03 (1H, br); 7,23 (1H, t, J=7,7Hz);
  • 7,39 (1H, s); 7,40-7,49 (2H, m);
  • 7,62 (1H, dt, J=6,6Hz, 2,1Hz);
  • 7,75 (1H, br); 7,93 (1H, s).
    • BEISPIEL 103 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-ethyl-3-[3-(5-thiazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 121)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2972, 1588, 1490, 1456, 1364, 1264, 1152, 1046, 874, 788.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t, J=7,0Hz); 1,19 (9H, s);
  • 2,46 (2H, q, J=7,0Hz);
  • 3,04 (2H, d, J=6,0Hz); 3,50 (2H, s);
  • 5,06 (2H, s); 5,60 (1H, d, J=15,8Hz);
  • 6,02 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,0Hz);
  • 6,82 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,1Hz);
  • 6,89 (1H, d, J=8,0Hz); 6,98 (1H, br);
  • 7,18 (1H, t, J=8,0Hz); 7,38-7,41 (2H, m);
  • 7,48-7,52 (1H, m); 7,62 (1H, s);
  • 8,05 (1H, d, J=0,6Hz); 8,71 (1H, d, J=0,6Hz).
    • BEISPIEL 104 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propyl-3-[3-(1-pyrrolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 122)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1506, 1488, 1455, 1341, 1263, 1071, 723.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t, J=7,4Hz); 1,24 (9H, s);
  • 1,47 (2H, sex, J=7,4Hz);
  • 2,36 (2H, t, J=7,4Hz);
  • 3,06 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,6Hz);
  • 3,53 (2H, s); 5,11 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,6Hz);
  • 6,05 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,35 (1H, t, J=2,2Hz);
  • 6,85 (1H, ddd, J=8,2Hz, 2,6Hz, 0,9Hz);
  • 6,92 (1H, d, J=7,6Hz); 7,00-7,03 (1H, m);
  • 7,11 (2H, t, J=2,2Hz); 7,21 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,28-7,37 (2H, m); 7,44 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,49 (1H, t, J=1,5Hz).
    • BEISPIEL 105 (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propyl-3-[3-(5-oxazolyl)benzyloxy]benzylamin (Verbindung 123)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2968, 1596, 1491, 1455, 1263, 1107, 954, 789.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, t, J=7,4Hz); 1,47 (2H, sex, J=7,4Hz);
  • 2,37 (2H, t, J=7,4Hz);
  • 3,07 (2H, dd, J=6,4Hz, 1,5Hz); 3,53 (2H, s);
  • 5,10 (2H, s); 5,63 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,5Hz);
  • 6,06 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,4Hz);
  • 6,84-6,89 (1H, m); 6,92 (1H, d, J=7,8Hz);
  • 7,02 (1H, br); 7,22 (1H, t, J=7,8Hz);
  • 7,38 (1H, s); 7,40-7,49 (2H, m);
  • 7,62 (1H, dt, J=6,6Hz, 2,1Hz);
  • 7,75 (1H, br); 7,93 (1H, s).
    • BEISPIEL 106 Herstellung von (E)- und (Z)-N-Methyl-N-(2-nonen-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin
  • 200 mg N-Methyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid wurden in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 152 mg 1-Brom-2-nonen-4-in (ein Gemisch der (E)- und (Z)-Formen) und 80 mg Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zur Verdünnung zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Chromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs- Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 10:1] gereinigt, wodurch die folgenden Verbindungen als farblose Öle erhalten wurden.
    • (E)-N-Methyl-N-(2-nonen-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 124)
  • Menge: 112 mg (Ausbeute 42%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2932, 1587, 1491, 1458, 1263, 1026.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (3H, t, J=7,2Hz);
  • 1,37-1,54 (4H, m); 2,18 (3H, s);
  • 2,30 (2H, dt, J=6,8Hz, 2,0Hz);
  • 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,46 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,63 (1H, dm, J=15,9Hz);
  • 6,09 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,84-6,91 (2H, m); 6,96-6,97 (1H, m);
  • 7,18-7,24 (1H, m); 7,26-7,46 (5H, m).
    • (Z)-N-Methyl-N-(2-nonen-4-inyl)-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 125)
  • Menge: 36 mg (Ausbeute 14%)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2932, 1587, 1458, 1263, 1152, 1026, 738, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3H, t, J=7,0Hz);
  • 1,38-1,54 (4H, m); 2,22 (3H, s);
  • 2,33 (2H, dt, J=6,8Hz, 1,9Hz);
  • 3,28 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,50 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,61 (1H, dm, J=11,0Hz);
  • 5,95 (1H, dt, J=11,0Hz, 6,8Hz);
  • 6,35-6,88 (1H, m); 6,91-6,93 (1H, m);
  • 6,98-6,99 (1H, m); 7,19-7,25 (1H, m);
  • 7,31-7,46 (5H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele 107 und 108 wurden in der Weise erhalten, daß Beispiel 106 mit der Ausnahme wiederholt wurde, daß anstelle des als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Brom-2-nonen-4-ins die entsprechenden bromierten Alkenderivate verwendet wurden.
    • BEISPIEL 107 (E)-N-(6-Methoxy-6-methyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 126)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1458, 1260, 1170, 1152, 1077, 1026.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (6H, s); 2,19 (3H, s);
  • 3,05 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,6Hz);
  • 3,36 (3H, s); 3,47 (2H, s);
  • 5,06 (2H, s); 5,68 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,6Hz);
  • 6,17 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz);
  • 6,85-6,91 (2H, m); 6,97-6,98 (1H, m);
  • 7,19-7,26 (1H, m); 7,31-7,46 (5H, m).
    • (Z)-N-(6-Methoxy-6-methyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-benzyloxybenzylamin (Verbindung 127)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1458, 1254, 1170, 1152, 1077, 1029.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,47 (6H, s); 2,22 (3H, s);
  • 3,28 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,35 (3H, s); 3,50 (2H, s);
  • 5,06 (2H, s); 5,65 (1H, dt, J=10,6Hz, 1,5Hz);
  • 6,04 (1H, dt, J=10,6Hz, 6,8Hz);
  • 6,85-6,92 (2H, m); 6,97-6,99 (1H, m);
  • 7,20-7,26 (1H, m); 7,31-7,46 (5H, m).
    • BEISPIEL 108 (E)-N-(5-Phenyl-2-penten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 128)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1599, 1491, 1458, 1263, 1026, 756, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,22 (3H, s); 3,12 (2H, dd, J=6,7Hz, 1,4Hz);
  • 3,50 (3H, s); 5,07 (2H, s);
  • 5,88 (1H, dt, J=15,9Hz, 1,4Hz);
  • 6,28 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,7Hz);
  • 6,85-6,93 (2H, m); 6,98-6,99 (1H, m);
  • 7,20-7,26 (1H, m); 7,28-7,46 (10H, m).
    • (Z)-N-(5-Phenyl-2-penten-4-inyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 129)
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1599, 1491, 1458, 1263, 1026, 756, 738, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,27 (3H, s); 3,39 (2H, dd, J=6,8Hz, 1,5Hz);
  • 3,54 (2H, s); 5,05 (2H, s);
  • 5,84 (1H, dt, J=10,7Hz, 1,5Hz);
  • 6,10 (1H, dt, J=10,7Hz, 6,8Hz);
  • 6,84-6,88 (1H, m); 6,92-6,95 (1H, m);
  • 6,99-7,00 (1H, m); 7,19-7,25 (1H,m);
  • 7,28-7,42 (10H, m).
    • BEISPIEL 109 Herstellung von (E)-N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 130)
  • 90 mg 3-Benzyloxybenzylchlorid wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 71 mg (E)-N-Methylcinnamylaminhydrochlorid und 45 mg Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Dünnschichtplatte: Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, Art. 5744 (ein Produkt von E. Merck Co.); Entwicklungs-Lösungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 10:1] gereinigt, wodurch 103 mg (Ausbeute 81,3%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 1599, 1491, 1455, 1266, 1152, 1026, 741, 693.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (3H, s); 3,18 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,2Hz);
  • 3,53 (2H, s); 5,07 (2H, s);
  • 6,30 (1H, dt, J=15,9Hz, 6,6Hz);
  • 6,53 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,2Hz);
  • 6,85-6,89 (1H, m); 6,92-6,95 (1H, m);
  • 7,00-7,01 (1H, m); 7,20-7,46 (6H, m).
    • BEISPIEL 110 (E)-N-Methyl-N-[5-(1-methylcyclopropyl)-2-penten-4-inyl]-3-(2-methylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 131)
  • Tetrabromkohlenstoff (18,3 g) und 28,9 g Triphenylphosphin wurden zu 350 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Sodann wurden 4,62 g 1-Methylcyclopropanaldehyd [J. Am. Chem., Soc., 97, 2778 (1975)] zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 5,62 g 1-(2,2-Dibromethenyl)-1-methylcyclopropan erhalten wurden. Die auf die obige Weise erhaltene Dibromverbindung (720 mg) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Kühlung bei -80ºC mit 4,0 ml einer 1,57M Hexan-Lösung von Butyllithium versetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang und sodann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde erneut auf -10ºC abgekühlt und mit einer Tetrahydrofuran-Lösung (4,5 ml) von 168 mg Acrolein versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid und Ethylether wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde bei 100ºC und bei vermindertem Druck von 5 mmHg destilliert, wodurch 205 mg einer Fraktion erhalten wurden, die 1-(1-Methylcyclopropyl)-4-penten-1-in-3-ol als Hauptkomponente enthielt.
  • 200 mg der obigen Fraktion wurden in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 0,42 ml Triethylamin und 0,14 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und sodann mit 450 mg N-Methyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylamin versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und sodann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe A, Lichroprep Si 60F (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1 -> 7:1] gereinigt, wodurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2962, 2926, 2788, 2224, 1599, 1458, 1266, 1152, 1020, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,58-0,63 (2H, m); 0,89-0,93 (2H, m);
  • 1,26 (3H, s); 2,19 (3H, s);
  • 2,38 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,4Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,03 (2H, s);
  • 5,62 (1H, dt, J=15,8Hz, 1,4Hz);
  • 6,08 (1H, dt, J=15,8Hz, 6,5Hz);
  • 6,85-6,92 (2H, m); 6,97 (1H, d, J=1,7Hz);
  • 7,20-7,26 (5H, m); 7,40-7,43 (1H, m).
    • BEISPIEL 111 (E),(E)-N-(6,6-Dimethyl-2,4-heptadienyl)-N-methyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylamin (Verbindung 132)
  • Unter Verwendung von 200 mg (E),(E)-6,6-Dimethyl-2,4-heptadienol, 0,43 ml Triethylamin, 180 mg Methansulfonylchlorid und 350 mg N-Methyl-3- (2-methylbenzyloxy)benzylamin wurde die gleiche Reaktion wie im obigen Beispiel 110 durchgeführt. Es wurden 131 mg (Ausbeute 25%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2962, 1599, 1491, 1461, 1263, 1020, 990, 747.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (9H, s); 2,19 (3H, s);
  • 2,38 (3H, s); 3,04 (2H, dd, J=6,6Hz, 1,5Hz);
  • 3,47 (2H, s); 5,03 (2H, s);
  • 5,68 (1H, d, J=14,9Hz);
  • 5,68 (1H, dt, J=14,6Hz, 6,6Hz);
  • 5,98 (1H, dd, J=14,9Hz, 10,1Hz);
  • 6,13 (1H, ddt, J=14,6Hz, 10,1Hz, 1,5Hz);
  • 6,87 (1H, ddd, J=8,4Hz, 2,8Hz, 1,4Hz);
  • 6,90-6,94 (1H, m); 6,98-7,00 (1H, m);
  • 7,19-7,26 (4H, m,; 7,40-7,44 (1H, m).
    • BEISPIEL 112 (E),(E)-N-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-N-methyl-3-benzyloxybenzylamin (Verbindung 133)
  • Geranylbromid (313 mg), 290 mg N-Methyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid und 200 mg Kaliumcarbonat wurden zu 3 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylether und Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe B, Lichroprep Si 60F (ein Produkt von E Merck Co.); Elutions- Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1 -> 7:1] gereinigt, wodurch die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
  • IR ν sauber max cm&supmin;¹: 2920, 1596, 1491, 1455, 1263, 1152, 1026, 696.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 (3H, s); 1,62 (3H, s);
  • 1,66 (3H, s); 2,01-2,15 (4H, m);
  • 2,18 (3H, s); 2,98 (2H, d, J=6,8Hz);
  • 3,45 (2H, s); 5,06 (2H, s);
  • 5,07-5,12 (1H, m); 5,27-5,33 (1H, m);
  • 6,86 (1H, dd, J=7,8Hz, 2,4Hz);
  • 6,91 (1H, d, J=7,6Hz); 7,19-7,46 (6H, m).
    • BEISPIEL 113 Tabletten, Kapseln und Granulate enthaltend (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten- 4-inyl)-N-propyl-3-(2-methylbenzyloxy)benzylaminhydrochlorid (Verbindung 45) als Wirkstoff (1) Tabletten (25 mg/Tablette)
  • 25 Teile der Verbindung 45, 70 Teile Lactose, 30 Teile Maisstärke, 23 Teile kristalline Cellulose und 2 Teile Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermengt und auf herkömmliche Weise tablettiert, wodurch Tabletten erhalten wurden, die 25 mg Wirkstoff pro Tablette enthielten.
    • (2) Kapseln (25 mg/Kapsel)
  • 25 Teile der Verbindung 45, 125 Teile Lactose, 45 Teile Maisstärke und 5 Teile Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermengt, und sodann wurden 200 mg dieses Gemisches in Hartgelatinekapseln (Nr. 2) eingefüllt, wodurch Kapseln erhalten wurden, die 25 mg Wirkstoff pro Kapsel enthielten.
    • (3) Granulate (50 mg/g)
  • 50 Teile der Verbindung 45, 700 Teile Lactose und 230 Teile Maisstärke wurden gleichförmig vermengt und sodann mit einer aus 20 Teilen Hydroxypropylcellulose und gereinigtem Wasser hergestellten Paste verknetet. Das verknetete Gemisch wurde auf herkömmliche Weise granuliert, wodurch Granulate erhalten wurden, die 50 mg Wirkstoff pro Gramm enthielten.
  • Nachstehend werden allgemeine Verfahren zur Synthese der in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsverbindungen beschrieben.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von 3-Benzyloxybenzylaminhydrochlorid
  • 300 mg 3-Benzyloxybenzaldehyd wurden in 15% Ammoniak/Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt. Sodann wurden 100 mg Natriumborhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck destilliert und mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylether versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylether, das Chlorwasserstoff enthielt, umkristallisiert, wodurch 140 mg (Ausbeute 40%) der Titelverbindung in Form von farblosen Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 159ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von N-Methyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid
  • 15,0 g m-Hydroxybenzaldehyd wurden in 200 ml Ethanol aufgelöst und mit 25,0 g Kaliumcarbonat und 32 g Benzylbromid versetzt. Unter Rühren wurde das Gemisch 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurden unlösliche anorganische Salze durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 150 g; Hexan/Chloroform = 1:1) gereinigt und sodann aus Hexan umkristallisiert, wodurch 21,1 g (Ausbeute 81,1%) 3-Benzyloxybenzaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 57ºC erhalten wurden.
  • Die resultierende Benzyloxyverbindung (7,23 g) wurde in 40 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Monomethylamin aufgelöst und mit 2,4 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethylether aufgelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und hierauf wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylether, das Chlorwasserstoff enthielt, umkristallisiert, wodurch 7,68 g (Ausbeute 85,5%) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129ºC erhalten wurden.
  • Die in den Beispielen 4 bis 18 verwendeten N-Methylbenzylaminderivate können nach einem ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 3 Herstellung von N-Isopropyl-3-benzyloxybenzylaminhydrochlorid
  • 300 g 3-Benzyloxybenzaldehyd wurden in 10 ml Ethanol aufgelöst und mit 84 mg Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 100 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Wasser (20 ml) und 20 ml Ethylether wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylether, das Chlorwasserstoff enthielt, umkristallisiert, wodurch 320 mg (Ausbeute 78%) der Titelverbindung in Form von farblosen Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151ºC erhalten wurden.
  • Die in den Beispielen 19 bis 30 verwendeten N-substituierten Benzylaminderivate können nach einem ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 4 Herstellung von 3-Benzyloxy-4-fluorbenzylbromid
  • 54 mg 4-Fluor-3-hydroxybenzaldehyd wurden in 2 ml 2-Propanol aufgelöst, und zu der Lösung wurden 73 mg Benzylchlorid, 80 mg Kaliumcarbonat und 5 mg Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether verdünnt, und die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 5 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt und sodann aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wodurch 77 mg 3-Benzyloxy-4-fluorbenzaldehyd in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69ºC erhalten wurden.
  • Die auf die obige Weise erhaltene Benzyloxyverbindung (71 mg) wurde in 15 ml Ethanol aufgelöst und mit 22 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und mit Ethylether und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,5 ml Methylenchlorid aufgelöst und sodann mit 41 ul Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Methylenchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 5 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 20:1) gereinigt, wodurch 68 mg (Ausbeute 25%) der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 5 Herstellung von 3-Benzyloxy-5-methylbenzylbromid
  • 420 mg Benzyl-3-benzyloxy-5-methylbenzoat, erhalten durch Benzylierung von 3-Hydroxy-5-methylbenzoesäure, wurden in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 72 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Aceton wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen. Wasser und Ethylether wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Gemisch aus 3-Benzyloxy-5-methylbenzylalkohol und Benzylalkohol erhalten wurde.
  • Das Gemisch wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 0,23 ml Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Methylenchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe A, Lichroprep Si 60 (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 100:1] gereinigt, wodurch 137 mg (Ausbeute 37,2%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • Wenn 3-Benzyloxy-4-hydroxybenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wird und in ähnlicher Weise reduziert und bromiert wird, dann kann das in Beispiel 33 verwendete 3-Benzyloxy-4-hydroxybenzylbromid erhalten werden.
    • REFERENZBEISPIEL 6 Herstellung von 3-(2-Methoxybenzyloxy)benzylmethansulfonat
  • 530 mg 3-(2-Methoxybenzyloxy)benzylalkohol, erhalten durch Reduzieren von 3-(2-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd mit Natriumborhydrid in Ethanol, wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde bei -5ºC bis 0ºC gerührt und mit 0,20 ml Methansulfonylchlorid und 0,65 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 660 mg (Ausbeute 95,3%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • Durch ein ähnliches Verfahren können die in den Beispielen 35 bis 46 verwendeten Benzylmethansulfonate synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 7 Herstellung von (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-3-hydroxybenzylamin
  • 10,0 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 9,55 g einer 40%igen methanolischen Lösung von Methylamin wurden vermischt, und sodann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die resultierende Schiff'sche Base wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 10,0 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-100, 100 g; Elutions-Lösungsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 10:1 -> 5:1) gereinigt, wodurch 8,83 g (Ausbeute 79%) N-Methyl-3-hydroxybenzylamin in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140ºC erhalten wurden.
  • Die resultierende N-Methylaminverbindung (8,88 g) und 18,0 g Kaliumcarbonat wurden zu 30 ml Dimethylformamid gegeben, und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Dimethylformamid-Lösung (10 ml) von 13,0 g 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (ein Gemisch der E- und Z-Formen im Verhältnis von etwa 3:1) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 300 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, wodurch 7,94 g (Gesamtausbeute 39%) der Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen erhalten wurden.
  • Bei Durchführung der gleichen Reaktion wie oben unter Verwendung von Ethylamin oder Propylamin anstelle von Methylamin wird das in den Beispielen 101 bis 103 verwendete (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N- ethyl-3-hydroxybenzylamin oder das in den Beispielen 104 und 105 verwendete (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-propyl-3-hydroxybenzylamin erhalten.
    • REFERENZBEISPIEL 8 Herstellung von Ethyl-3-(β-phenethyl)benzoat
  • 863 mg 3-Ethoxycarbonylbenzyltriphenyl-phosphoniumbromid wurden in 20 ml wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert, und es wurden unter Rühren und unter Kühlen auf -30ºC 1,6 ml einer 1,53M Hexan-Lösung von Butyllithium tropfenweise zugesetzt. Nach der tropfenweise erfolgenden Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und sodann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 50 g; Elutions- Lösungsmittel: Toluol) gereinigt, wodurch 260 mg (Ausbeute 52%) eines Gemisches von (E)- und (Z)-3-Styrylbenzoaten erhalten wurde. 200 mg der auf die obige Weise erhaltenen Stilbenverbindung wurden in 2 ml Ethanol aufgelöst und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 5 Stunden lang in Gegenwart von 10 mg eines 10% Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde sodann bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 200 mg (Ausbeute 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 9 Herstellung von (E)-3-Styrylbenzylbromid
  • Das im Referenzbeispiel 8 erhaltene Gemisch aus Ethyl-(E)- und -(Z)-3-styrylbenzoaten wurde unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran reduziert, wodurch ein Gemisch aus (E)- und (Z)-3-Styrylbenzylalkoholen erhalten wurde. Das Gemisch wurde aufgetrennt und durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe A, Lichroprep Si 60 (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions- Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1] gereinigt, wodurch (E)-3- Styrylbenzylalkohol (farblose Kristalle; Fp. 87 bis 88ºC) und (Z)-3- Styrylbenzylalkohol (farbloses Öl) erhalten wurden.
  • Der auf die obige Weise erhaltene (E)-3-Styrylbenzylalkohol (105 mg) wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst und mit 80 ul Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 133 mg (Ausbeute 93,8%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren werden (Z)-3-Styrylbenzylbromid, (E)-3-(o-Methylstyryl)benzylbromid und (E)-3-[2-(1-Naphthyl)vinyl]benzylbromid erhalten.
    • REFERENZBEISPIEL 10 Herstellung von 3-Benzylaminobenzylalkoholhydrochlorid
  • 334 mg 3-Aminobenzaldehyd-dimethylacetal wurden in 10 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst und mit 212 mg Benzaldehyd und 2 g Molekularsieb 4A (ein Produkt von Nippon Chromato Kogyo Co., Ltd.) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Molekularsieb wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch 451 mg (Ausbeute 87,7%) 3-Benzylaminobenzaldehyd-dimethylacetal mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 56ºC erhalten wurden.
  • Das resultierende Acetal (257 mg) wurde zu 10 ml 1N HCl gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml 20%igem wasserhaltigen Methanol aufgelöst. Unter Rühren wurden 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 200 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1) gereinigt und sodann mit HCl/Methanol behandelt, wodurch 222 mg (Ausbeute 89%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 11 Herstellung von 3-(2-Phenylethinyl)benzylbromid
  • 213 mg 3-Acetoxymethylstilben wurden in 4 ml Ethylether aufgelöst und mit 148 mg Brom versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 253 mg (Ausbeute 73%) 1,2-Dibrom-2-phenyl-(3-acetoxyphenyl)ethan mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157ºC erhalten wurden.
  • Die resultierende Dibromverbindung (250 mg) wurde in 1 ml Ethanol aufgelöst und mit 360 mg Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und sodann mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar-Säule, Größe B, Lichroprep Si 60 (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1] gereinigt, wodurch 120 mg (Ausbeute 95%) 3-(2-Phenylethinyl)benzylalkohol in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • Die resultierende Acetylenverbindung (116 mg) wurde in 1 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,1 ml Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 150 mg (Ausbeute 99%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 12 Herstellung von N-Methyl-3-benzyloxy-α-phenethylamin
  • 1,0 g 3-Benzyloxybenzaldehyd wurden in 10 ml einer 40%igen Methanol-Lösung von Methylamin aufgelöst, und nach 1 Stunde wurde bei vermindertem Druck die Lösung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml wasserfreiem Ethylether aufgelöst und mit 12 ml einer 0,89M Ethylether- Lösung von Methyllithium versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und in 20 ml Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 800 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 13 Herstellung von 3-Anilinomethylbenzylalkoholhydrochlorid
  • 1,34 g Isophthalaldehyd wurden in 20 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst und mit 0,93 g Anilin und 10 g Molekularsieb 4A (ein Produkt von Nippon Chromato Kogyo Co., Ltd.) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Molekularsieb wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, und sodann wurden 0,5 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 50 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt und mit HCl/Methanol behandelt, wodurch 1,21 g (Ausbeute 48,4%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 14 Herstellung von N-Methyl-3-benzoylaminobenzylaminhydrochlorid
  • 1,06 g 3-Aminobenzaldehyddimethylacetal wurden in einem Gemisch aus 5 ml Toluol und 10 ml Wasser, das 0,8 g Natriumhydroxid enthielt, aufgelöst und mit 5 ml einer Toluol-Lösung von 1,3 g Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml 10%iger Salzsäure aufgelöst und 30 Minuten lang auf 90ºC erhitzt. Wasser (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um es abkühlen zu lassen. Auf diese Weise wurden 1,16 g (Ausbeute 87,3%) 3-Benzoylaminobenzaldehyd in form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123ºC erhalten.
  • Der obige Aldehyd (314 mg) wurde in 5 ml einer 40%igen Methanol- Lösung von Methylamim aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Natriumborhydrid (110 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Ethylether wurde zu dem Rückstand gegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die Etherschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit HCl/Methanol behandelt, wodurch 305 mg (Ausbeute 79,1%) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 214ºC erhalten wurden.
  • Bei Durchführung einer ähnlichen Reaktion unter Verwendung von durch Kondensation von 3-Formylbenzoylchlorid und Anilin erhaltenem 3-(N- Phenylcarbamoyl)benzaldehyd kann das N-Methyl-3-(N-phenylcarbamoyl)benzylaminhydrochlorid synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 15 Herstellung von N-Methyl-3-furfuryloxybenzylaminhydrochlorid
  • 2 g Furfurylalkohol wurden in 20 ml wasserfreiem Ethylether aufgelöst und mit 3 ml einer wasserfreien Ethylether-Lösung, die 2 g Phosphortribromid enthielt, versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 30%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen und auf kornförmigem Natriumhydroxid getrocknet. Die Lösung wurde sodann zu einer zuvor hergestellten Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd-Natriumsalz (erhalten durch Auflösen von 2,44 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 0,8 g 60%igem öligen Natriumhydrid in einem Gemisch aus 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 10 ml wasserfreiem Ethylether) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Isopropylether und Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 100 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt, wodurch 3-Furfuryloxybenzaldehyd in form eines hellgelben Öls erhalten wurde.
  • Die resultierende Furfuryloxyverbindung (0,5 g) wurde auf die gleiche Weise wie im Referenzbeispiel 2 reduktiv aminiert, wodurch 0,38 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146ºC erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 16 Herstellung von 2-Benzyloxy-6-chlormethylpyridin
  • 0,80 g 6-Chlor-2-picolin-1-oxid wurden zu einer Alkoholat-Lösung, hergestellt aus 0,33 g 60%igem öligen Natriumhydrid, 0,69 ml Benzylalkohol und 5 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1N HCl (1,7 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und sodann wurden Wasser und Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 100 g; Elutions-Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 80:1 -> 40:1) gereinigt, wodurch 0,64 g (Ausbeute 54%) 6-Benzyloxy-2-picolin-1-oxid erhalten wurden.
  • Die resultierende Benzyloxyverbindung (0,42 g) wurde in 12,5 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und sodann bei vermindertem Druck eingeengt. Wasser und Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 40 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wodurch 0,26 g (Ausbeute 51%) 2-Acetoxymethyl-6-benzyloxypyridin erhalten wurden.
  • Die obige Acetoxymethylverbindung (151 mg) wurde in 6 ml Ethanol aufgelöst und mit 195 ul einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Wasser und Chloroform wurden zu dem Rückstand gegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml Chloroform aufgelöst und mit 90 ul Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-100, 10 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1) gereinigt, wodurch 100 mg (Ausbeute 69%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Durch ein ähnliches Verfahren wie oben können die in den Beispielen 93 bis 95 verwendeten Chlormethylpyridinderivate synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 17 Herstellung von (E)-3-Chlormethyl-5-styrylpyrazol
  • 228 mg (E)-5-Styrylpyrazol-3-carbonsäure [Ann., 453, 151 (1927)] wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und portionsweise mit 68 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Wasserhaltiger Ethylether wurde zugesetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen. Sodann wurde das Gemisch mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Zitronensäure und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, in 1 ml 10% HCl/Methanol aufgelöst und erneut bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen und filtriert, wodurch 96 mg (Ausbeute 38%) (E)-3-Hydroxymethyl-5-styrylpyrazolhydrochlorid erhalten wurden.
  • 90 mg des Hydrochlorids wurden in 3 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und filtriert, wodurch 60 mg (Ausbeute 82%) der Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 18 Herstellung von (E)- und (Z)-2-Hydroxymethyl-5-styrylfuranen
  • 389 mg Benzyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, und in einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,75 ml einer 1,59M Hexan-Lösung von n-Butyllithium von -30ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. 1 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 5-Hydroxymethylfurfural (126 mg) wurde zu der resultierenden Lösung gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erhitzt und mit 6 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach der Reaktion wurden Wasser und Chloroform zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 5 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1) grob gereinigt und erneut durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Säule: Senshu Pack, Silicagel-5301N; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1) erneut gereinigt, wodurch 103 mg (Ausbeute 51%) der E-Form und 58 mg (Ausbeute 29%) der Z-Form der Titelverbindung in Form von hellgelben Ölen erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 19 Herstellung eines Gemisches von (E)- und (Z)-2-Hydroxymethyl-4-styrylthiazolen
  • Diethylthiazol-2,4-dicarboxylat (1,5 g) wurde in 15 ml Ethanol suspendiert und bei -10ºC mit 3 ml einer Ethanol-Lösung von 0,16 g Natriumborhydrid und 0,58 g Calciumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Aceton wurde zugegeben, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen, und hierauf wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Verdünnte Schwefelsäure wurde zu dem Rückstand gegeben, und unlösliches Calciumsulfat wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat auf einen pH von 10 eingestellt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde auf wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet und sodann bei vermindertem Druck weiter eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylether behandelt, wodurch 0,78 g (Ausbeute 64%) Ethyl-2-hydroxymethylthiazol-4-carboxylat in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten wurden.
  • Der resultierende Hydroxymethylester (0,78 g) wurde in 40 ml Chloroform aufgelöst und mit 25 g aktivern Mangandioxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 0,67 g (Ausbeute 87%) Ethyl-2-formylthiazol-4-carboxylat in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.
  • Die resultierende Formylverbindung (150 mg) wurde zu einer im voraus aus 351 mg Benzyltriphenylphosphoniumbromid, 56,9 mg pulverförmigem Natriummethoxid und 0,8 ml Methanol hergestellten Phosphoran-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Der unlösliche Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Zugabe von Wasser und Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 24 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1) gereinigt. Das resultierende Gemisch von Ethyl-(E)- und -(Z)-2-styrylthiazol-4-carboxylaten wurde in 4 ml Ethanol aufgelöst. Zu der Lösung wurden bei -5ºC 1,2 ml einer Ethanol-Lösung von 29 mg Natriumborhydrid und 100 mg Calciumchlorid gegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt, und das Gemisch wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Aceton wurde zugesetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen, und hierauf wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Verdünnte Schwefelsäure wurde zu dem Rest gegeben, und unlösliches Calciumsulfat wurde durch Filtration entfernt. Sodann wurde Kaliumcarbonat zu dem Filtrat gegeben, um den pH-Wert auf 10 einzustellen. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wakogel C-200, 15 g; Elutions-Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2:1 -> 1:1) gereinigt, wodurch 80 mg (Ausbeute 63%) des Titelgemisches in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 20 Herstellung von (E)-2-Hydroxymethyl-5-styryloxazol
  • 150 mg Ethyl-(E)-5-styryloxazol-2-carboxylat [Yakugaku Zasshi, Bd. 91, S. 425 (1971)] wurden in 15 ml Ethanol suspendiert und bei -10ºC mit 5 ml einer Ethanol-Lösung von 35 mg Natriumborhydrid und mit 123 mg Calciumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und zu dem Rückstand wurden Wasser und Ethylether gegeben, um die Extraktion durchzuführen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und sodann auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wodurch 120 mg (Ausbeute 97%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 21 Herstellung von 3-Isopropenylbenzylmethansulfonat
  • Methyl-3-formylbenzoat (0,67 g) wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und mit 0,74 g Methylorthoformiat und 8 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriummethoxid wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um es basisch zu machen, und sodann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft, wodurch 0,75 g Methyl-3-formylbenzoatdimethylacetal erhalten wurden.
  • 0,6 g des auf die obige Weise erhaltenen Acetals wurden in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rühren bei -20ºC mit 3,6 ml einer 2N Hexan-Lösung von Methylmagnesiumbromid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Reaktion abzubrechen. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um eine Extraktion durchzuführen. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 0,48 g rohes 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)benzaldehyddimethylacetal erhalten wurden.
  • 0,4 g der auf die obige Weise erhaltenen Alkoholverbindung wurden in 8 ml gereinigtem Methylenchlorid aufgelöst und unter Rühren und unter Eiskühlung mit 0,24 g Methansulfonylchlorid und 0,38 g Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und sodann durch Zugabe von Ethylether und Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 0,35 g rohes 3-Isopropenylbenzaldehyddimethylacetal in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • 0,30 g der auf die obige Weise erhaltenen Isopropenylverbindung wurden in 3 ml 50%iger wäßriger Trifluoressigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Methylenchlorid und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, um eine Extraktion durchzuführen. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 0,28 g roher 3-Isopropenylbenzaldehyd erhalten wurden.
  • 0,25 g der resultierenden Aldehydverbindung wurden in 5 ml Ethanol aufgelöst und mit 80 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe von Ethylether und Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, und das Produkt wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Säule: Lobar- Säule, Größe A, Lichroprep Si 60F (ein Produkt von E. Merck Co.); Elutions- Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1 -> 5:1] gereinigt, wodurch 0,07 g (Gesamtausbeute aus 3-Formylbenzoesäure: 23%) 3-Isopropenylbenzylalkohol in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • 50 mg der resultierenden Alkoholverbindung wurden in 1 ml Chloroform aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 43 mg Methansulfonylchlorid und 69 mg Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei der obigen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck destilliert, und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylether und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 75 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 22 Herstellung von 3-(3-Methyl-2-butenyl)benzylbromid
  • Magnesiummetall (1,2 g) wurde zu 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 20 ml einer Lösung von 2,0 g 3-Brombenzaldehyddimethylacetal in einem 1:1-Gemisch von Tetrahydrofuran und Ethylether tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 15 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 2,25 g 3-Methyl-2-butenylbromid zu der resultierenden Lösung zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt, und sodann wurde das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um die Reaktion abzubrechen. Ethylether wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise behandelt, wodurch 1,71 g (Ausbeute 90%) 3-(3-Methyl-2-butenyl)benzaldehyddimethylacetal in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • 250 mg der auf die obige Weise erhaltenen Acetalverbindung wurden in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser aufgelöst und mit 1 ml 35%iger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylether verdünnt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 188 mg (Ausbeute 45%) 3-(3-Methyl-2-butenyl)benzaldehyd erhalten wurden.
  • 170 mg der Aldehydverbindung wurden in 20 ml Ethanol aufgelöst und mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Wasser und Ethylether wurden zu dem Reaktionsgemisch zur Verdünnung gegeben, und dieses wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 158 mg (Ausbeute 92%) 3-(3-Methyl-2-butenyl)benzylalkohol erhalten wurden.
  • 130 mg der resultierenden Alkoholverbindung wurden in 20 ml Ethylether aufgelöst, und es wurden 2 ml Pyridin und 270 mg Phosphortribromid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylether versetzt. Das Gemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 109 mg (Ausbeute 62%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Das in den Beispielen 53 und 54 verwendete 3-(2-Methyl-1-propenyl)benzylbromid und 3-(2-Methyl-2-propenyl)benzylbromid kann nach im wesentlichen den gleichen Verfahren wie in den Referenzbeispielen 21 und 22 gebildet werden.
    • REFERENZBEISPIEL 23 Herstellung von 2-(2-Furyl)benzylchlorid
  • Ethyl-3-(2-furyl)benzoat [J. Chem. Soc., (B), 1971, 2305] wurde in 5 ml wasserfreiem Ethylether aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 23 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch 170 mg (Ausbeute 83%) 3-(2-Furyl)benzylalkohol erhalten wurden.
  • 160 mg der resultierenden Alkoholverbindung wurden in 3 ml wasserfreiem Ethylether aufgelöst. Thionylchlorid (73 ul) wurde zugegeben, und unter Eiskühlung wurde das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, wodurch eine Ethylether-Lösung der Titelverbindung erhalten wurde. Sie wurde direkt bei der Reaktion des Beispiels 58 verwendet.
    • REFERENZBEISPIEL 24 Herstellung von 3-(2-Oxazolyl)benzylbromid
  • 200 mg 3-(2-Oxazolyl)toluol [synthetisiert gemäß dem in Angew. Chem., 75, 165 (1963) beschriebenen Verfahren] wurden in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst und mit 231 mg N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge von Benzoylperoxid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde nach der Reaktion entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren kann das in Beispiel 60 verwendete 3-(2-Thiazolyl)benzylbromid synthetisiert werden.
    • REFERENZBEISPIEL 25 Herstellung von 3-(1-Pyrrolyl)benzylmethansulfonat
  • Ethyl-m-aminobenzoat (1,6 g) wurde in 10 ml Eisessigsäure aufgelöst und mit 1,3 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und sodann in üblicher Weise aufgearbeitet. Schließlich lieferte die Umkristallisation aus Hexan 1,7 g (Ausbeute 82%) Ethyl-3-(1-pyrrolyl)benzoat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65ºC. Die resultierende Pyrrolylverbindung (1,1 g) wurde in 30 ml Ethylether aufgelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser und Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan lieferte 0,80 g (Ausbeute 91%) 3-(1-Pyrrolyl)benzylalkohol in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 68ºC.
  • 170 mg der resultierenden Alkoholverbindung wurden in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 120 mg Methansulfonylchlorid und 150 mg Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 230 mg (Ausbeute 92%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren kann das in den Beispielen 61, 102 und 105 verwendete 3-(5-Oxazolyl)benzylmethansulfonat synthetisiert werden [vgl. Chem. Pharm. Bull., 27, 793 (1979); Tetrahedron Lett., 1972, 2369].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Biosynthese von Cholesterin durch Hemmung der Squalen-Epoxidase von Säugetieren, und sie erniedrigen somit den Blut-Cholesterinwert. Demgemäß ist zu erwarten, daß die Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet sind, die von überschüssigem Cholesterin ausgelöst werden, wie zum Beispiel Fettsucht, Hyperlipämie und Arteriosklerose, sowie den damit einhergehenden Herz- und Gehirnerkrankungen.

Claims (16)

für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
1. Substituiertes Alkylaminderivat der allgemeinen Formel:
worin A für eine Methingruppe, ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht; Q für eine Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthalten kann, steht, die zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen und A einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring bildet (wobei der aromatische Ring einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen, enthalten kann); X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, stehen, oder wobei zusammengenommen X und Y eine Vinylen- oder Ethinylengruppe darstellen; R¹ für eine Niedrigalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Niedrigalkinylgruppe, die substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe steht; R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen; und R&sup6; für eine acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann (die 1 oder 2 ungesättigte Bindungen, ausgewählt aus Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten kann), eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, steht; mit der Maßgabe, daß, wenn eines von X und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -NRb-, worin Rb die obige Definition hat, ist, das andere für eine Carbonylgruppe oder die Gruppe -CHRa-, worin Ra die obige Definition hat, steht,
und ein nichttoxisches Salz davon.
2. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, steht; X für eine Methylengruppe steht; und Y für ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe steht oder X und Y zusammengenommen eine Ethylengruppe oder eine (E)- Vinylengruppe darstellen; der aromatische Ring der Formel:
ein Benzol-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Pyridin- oder Pyrimidinring ist; R² für ein Wasserstoffatom steht; R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und die zwischen den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildete Doppelbindung die trans-Form (E-Form) hat; und R&sup6; für eine Gruppe der Formel -CH=CH-Rc, worin Rc eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellt oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel -C C-Rc, worin Rc die obige Definition hat, steht.
3. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten oder zwei identische oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen und Cyano-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Furazanyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- und 1,3,4- Thiadiazolylgruppen, haben kann, steht.
4. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die aromatische heterocyclische Gruppe eine 5- bis 12gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthält.
5. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Benzofurazanylgruppe steht, die einen Substituenten oder identische oder verschiedene zwei Substituenten, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus Halogenatomen und Hydroxyl-, Cyano-, Formyl-, Hydroxymethyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl- , C&sub3;-C&sub5;-Alkinyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyloxy-, Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrrolyl- und Imidazolylgruppen, aufweisen kann.
6. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine 2-Methylphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Cyanophenyl-, 3-(2-Furyl)phenyl-, 3-(2-Thienyl)phenyl-, 3-(5-Oxazolyl)phenyl-, 3-(1-Pyrrolyl)phenyl-, 3-(1-Imidazolyl)phenyl- oder 3-(5-Thiazolyl)phenylgruppe steht.
7. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe steht; und R&sup6; für eine Gruppe der Formel:
steht,
worin Rd für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen oder zusammengenommen eine Cyclopropylgruppe darstellen können.
8. Substituiertes Alkylaminderivat und sein nichttoxisches Salz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe steht.
9. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylaminderivats der allgemeinen Formel [I] nach Anspruch 1 und seines nichttoxischen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein substituiertes Aminderivat der allgemeinen Formel:
worin A, Q, X, Y, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ihr geschütztes Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin Z für eine Austrittsgruppe steht und R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ihrem geschützten Derivat umsetzt und danach erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt; oder daß man
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin A, Q, X, Y, R¹, R² und Z wie oben definiert sind, oder ihr geschütztes Derivat mit einem substituierten Amin der allgemeinen Formel:
worin R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie oben definiert sind, oder ihrem geschützten Derivat umsetzt und danach erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, und daß man erforderlichenfalls die resultierende Verbindung in ein nichttoxisches Salz umwandelt.
10. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylaminderivats der allgemeinen Formel:
worin A, Q, X, Y, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind und R3', für eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe steht,
und seines nichttoxischen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Alkylaminderivat der allgemeinen Formel:
worin A, Q, X, Y, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; and R&sup6; wie oben definiert sind,
oder ihre geschützte Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Z-R3' [VI]
worin Z für eine Austrittsgruppe steht und R3' wie oben definiert ist,
umsetzt, dann erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, und daß man erforderlichenfalls die resultierende Verbindung in ein nichttoxisches Salz umwandelt.
11. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylaminderivates der allgemeinen Formel:
worin A, Q, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; and R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, Xa für eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist, steht und Ya für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist, steht, oder eines nichttoxischen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R¹-Xa-Z [VII]
worin Z für eine Austrittsgruppe steht und R¹ und Xa wie oben definiert sind,
oder ihr geschütztes Derivat mit einem substituierten Aminderivat der allgemeinen Formel:
worin A, Q, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Ya wie definiert sind,
oder ihrer geschützten Verbindung umsetzt, sodann erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, und daß man hierauf erforderlichenfalls die resultierende Verbindung in ein nichttoxisches Salz umwandelt.
12. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Alkylaminderivates der allgemeinen Formel:
worin A, Q, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; and R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, Xb für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NRb-, worin Rb ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, steht und Yb für eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHRa-, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, steht,
und seines nichttoxischen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R¹-Xb-H [IX]
worin R¹ und Xb wie oben definiert sind,
oder ihre geschützte Derivat mit einem substituierten Aminderivat der allgemeinen Formel:
worin A, Q, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Yb wie oben definiert sind und Z für eine Austrittsgruppe steht,
oder ihrer geschützten Verbindung umsetzt und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, und daß man hierauf erforderlichenfalls die resultierende Verbindung in ein nichttoxisches Salz umwandelt.
13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
14. Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie oder Arteriosklerose, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
15. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthält.
16. Squalen-Oxidase-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
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