Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, diess-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eignen.
Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
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sowie deren Säureadditionssalze hergestellt, worin R1 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen darstellt, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe darstellt, A einen Alkenylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen darstellt, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-. Hydroxyl- oder Cyanogruppen.
Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste mit jeweils bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, darstellen.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren und Mischungen davon umfassen.
R1 kann z. B. zweckmässig einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 3, 4 oder 5 C-Atomen darstellen, der vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. den Isopropyl- sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyloder 2-Hydroxy-1 -methyläthylrest.
Stellt R2 einen Alkanoylrest dar, so kann dieser z. B. der Acetyl- oder Propionylrest sein.
Stellt R2 ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe dar, so kann dieses z. B. die Cyanogruppe; ein Alkoxycarbonylrest, z. B. ein solcher mit bis zu 6 C-Atomen, z. B.
der Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest; oder die Carbamoylgruppe; oder eine Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe, z. B. eine solche Gruppe, deren Alkylbzw. Alkenylrest jeweils bis zu 6 C-Atomen enthält, z. B. die Methylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyloder Allylcarbamoylgruppe; oder der Carbazoylrest sein.
Der Rest A kann beispielsweise der Vinylenrest sein.
Stellt R3 ein Halogenatom dar, so kann dieses zweckmässig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Stellt R3 einen Alkylrest dar, so kann dieser z. B. der Methyl-, n-Propyl- oder sek.-Butylrest sein.
Stellt R3 einen Cycloalkylrest dar, so kann dieser z. B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest sein.
Stellt R3 einen Alkenylrest dar, so kann dieser beispielsweise der Allylrest sein.
Stellt R3 einen Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy- oder Allyloxyrest sein.
Stellt R3 einen Aryl- oder Aryloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Phenyl- bzw. Phenoxyrest sein.
Stellt R3 einen Aralkyl- oder Alralkoxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Benzyl-, a-Phenyläthyl- oder Benzyloxyrest sein.
Stellt R3 einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen dar, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann dieser beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder Trifluormethylrest sein.
Stellt R3 einen Acylrest dar, so kann dieser z. B. ein Alkanoyl- oder ein Alkoxycarbonylrest mit je bis zu 6 C Atomen, beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest, sein.
Beispiele von geeigneten Säureadditionssalzen der vorliegenden Alkanolaminderivate sind Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organi- schen Säuren abgeleitet sind, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1 -Methylen-bis-(2-hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, wie Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitet sind.
Eine bevorzugte Gruppe der vorliegenden Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
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sowie deren Säureadditionssalzen, wobei R1, R2, A und R3 die angegebenen Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe besteht aus Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel, in der R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest darstellt, R2 die Acetyl-. Carbamoyl- oder Cyanogruppe darstellt, A den Vinylenrest darstellt und R3 einen Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen.
Spezifische Beispiele der vorliegenden Alkanolaminderivate sind z. B. die weiter unten in den Beispielen beschriebenen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen besonders wirksam: 1-(2-Methoxy-4-ss-methoxy-carbonylvinylphen- oxy) -3 -isopropylamino-2-propanol: -1-(4-ss -Cyanovinyl-2- methoxyphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol; 1 -(48- Carbamoylvinyl-2 -methoxyphenoxy) -3 -Isopropylamino-2propanol und 1 -[2-Methoxy-4-(3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxy] - 3 -tert. -butylamino-2-propanol und deren Säureadditionssalze.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der vorliegenden Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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worin R2, A, R3 und n die angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe der Formel: oder
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oder -CHOH-CH2Y darstellt, wobei Y ein Halogenatom ist, oder Mischungen solcher Verbindungen, worin X die beiden angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel NH2R1, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Das Halogenatom Y kann zweckmässig das Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf 90 bis 110 C, beschleunigt bzw. zum Anschluss gebracht werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck, z. B. durch Erwärmen in einem geschlossenen Gefäss, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B.
Methanol oder Äthanol, oder einem Überschuss des Amins der Formel NH2R1, worin R1 die obige Bedeutung hat, als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das für dieses Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B. Epichlorhydrin, erzeugt werden. Dieses Ausgangsmaterial kann isoliert werden, oder es kann in situ erzeugt und ohne Isolierung verwendet werden.
Die als freie Base erhaltenen vorliegenden Alkanolaminderivate können in üblicher Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die vorliegenden Alkanolaminderivate sowie deren Säureadditionssalze für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der vorliegenden Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung derss-Rezeptoren des Herzens als bei der Blockierung derss-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende isotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.
Isoprenalin, d. h. 1-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoäthanol] durch die Verbindung blockiert wird, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmus keln oder die periphere Vasodilatatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die selektiv wirkende Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilatators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht hemmt.
Es sind viele Verbindungen mit ss -adrenergischer Blockierungswirkung bekannt; viele davon sind 1-Aryloxy-3-amino2-propanolderivate. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, deren 1-Aryloxyrest einen Acylamino-Substituenten trägt, eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung haben. Ein envünschtes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ss-adrenergischen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche sympathikomimetische Aktivität besitzt. Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [ 1 -Isopropylamino-3 -(naphth-1 -yloxy) -2-propa- nol, das in der britischen Patentschrift Nr. 994 918 beschrieben und beansprucht wird], fehlt jegliche sympathikomimetische Aktivität.
Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektivess-adrenergische Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die sympathikomimetische Aktivität fehlt. Insbesondere besitzt das selektiv wirkende ss-adrenergische Blockierungsmittel, mit dem die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt wurden, nämlich Practolol [1-(4-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2propanol, das in der britischen Patentschrift Nr. 1 078 852 beschrieben und beansprucht wird], eine beträchtliche sympathikomimetische Aktivität.
Es wurde nun gefunden, dass einige der vorliegenden Verbindungen eine selektivess-adrenergische Aktivität besitzen, wie dies die Unterdrückung von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie das Fehlen von Antagonismus gegen die durch Isoprenalin hervorgerufene Vasodilatation bei Katzen oder die durch Isoprenalin hervorgerufene Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen zeigt. Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine sympathikomimetische Aktivität, was dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeitit von Ratten, bei denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin verbraucht wurden, nicht erhöhen.
Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8stündigen Abständen oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder deren nichttoxischen Säureadditionssalze, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew./ Vol. % Wirkstoff enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Eine Suspension von 5,2 g 1-[2-Methoxy-4-(3-oxobut 1 -enyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan in 100 ml tert.-Butylamin wird mit so viel Methanol versetzt, dass sich eine klare Lösung bildet, die dann 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschliessend zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert. So erhält man 1 -[2-Methoxy-4-(3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxyj -3 -tert. -butylamino-2-propanol vom Smp. 62-64" C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Methoxy4- (3 -oxobut-1 -enyl) -phenoxy] -2,3 -epoxypropan kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 12,5 g Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd), 50 ml Aceton und 40 ml 9%igem wässrigem Natriumhydroxyd wird 30 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann werden 100 ml Wasser hinzugegeben, und das überschüssige Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 20Ssiger wässriger Essigsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. So erhält man 4-(4-Hydroxy-3 -methoxyphenylbut) -3 -en-2-on vom Smp. 119 bis 122" C.
Ein Gemisch aus 11,3 g des obigen Produktes, 110 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wird 6 Stunden lang auf 90 bis 95" C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit 200 ml wässriger 1n Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und das feste Produkt aus Benzol umkristallisiert. So erhält man 1-[2-Methoxy-4-(3-oxóbut-1-enyl)-phenoxy]- 2,3-epoxypropan vom Smp. 109-112"C.
Beispiel 2
Das im ersten Absatz von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei aber das entsprechende 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan und Isopropylamin oder tert. Butylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:
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R2 R3 Smp. ( C) H2NCO- H 135-137 H2NCO- OCH3 138-140 (CH3)2CHNHCO- OCH3 123-125 CH3OCO- H 90-92 CH3OCO- OCH3 79-80 C2HsOCO- OCH3 (Öl) CN- OCH3 102-104
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R2 Rl Smp. (o C) CN- tert. -Butyl 76-78 H2NCO- Isopropyl 144-146