NO142666B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler Download PDF

Info

Publication number
NO142666B
NO142666B NO753575A NO753575A NO142666B NO 142666 B NO142666 B NO 142666B NO 753575 A NO753575 A NO 753575A NO 753575 A NO753575 A NO 753575A NO 142666 B NO142666 B NO 142666B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aryloxy
amino
butanols
butanol
formula
Prior art date
Application number
NO753575A
Other languages
English (en)
Other versions
NO142666C (no
NO753575L (no
Inventor
Carl Dalton Lunsford
Ying Ho Chen
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO753575L publication Critical patent/NO753575L/no
Publication of NO142666B publication Critical patent/NO142666B/no
Publication of NO142666C publication Critical patent/NO142666C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av visse terapeutisk aktive, organiske forbindelser som kan betegnes som disubstituerte 2-butanoler og angår mere spesielt fremstillingen av l-aryloxy-4-amino-2-butanoler.
Oppfinnelsen angår således fremstillingen av forbindelser
med formelen:
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor Ar er 1-nafthyl,
R 1 er ethyl eller 2-hydroxymethyl-prop-2-yl, og R 2 er hydrogen,
1 2
eller Ar er 2-methoxyfenyl, R er cyclohexyl, og R er hydrogen eller methyl.
Fremgangsmåteforbindelsene med formel I kjennetegnes i alminnelighet ved viktig og betraktelig farmakologisk aktivitet, hvilket indikerer deres anvendelse til å motvirke visse fysio-logiske abnormiteter i et dyrelegeme. Forbindelsene er lokale anestetika, a-adrenerge blokkeringsmidler, 3-adrenerge blokkeringsmidler og antiarhythmiske midler.
Der er tidligere kjent forskjellige l-aryloxy-3-amino-2-propanoler som angies å ha (3-adrenerg-blokkerende, antikonvulsant, sedativ og psykosedativ aktivitet. Blant US patenter som om-
taler de ovennevnte 1,3-disubstituert-2-propanoler og deres farmakologiske aktiviteter, er US patenter 3 337 628, 3 415 873, 3 432 545 og 3 520 919. Spesielt US patent 3 337 628 omtaler l-isopropylamino-3-(1-nafthyloxy)-2-propanol som er et sterkt (3-adrenergt blokkeringsmiddel.
De nye l-aryloxy-4-amino-2-butanoler som fremstilles ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt på farmakologisk aktivitet og viste seg å ha antiarhythmisk anvendelse mot eksperimentelt indusert hjertearhythmi i hunder. De tidligere kjente homologe 1,3-disubstituert-2-propanoler har også antiarhythmi-aktivitet. I motsetning til de tidligere kjente 2-propanoler har imidlertid de nye 2-butanoler som fremstilles ifølge oppfinnelsen, minimal [3-adrenerg-blokkerende aktivitet, hvilket muliggjør deres anvendelse ved regulering av moderat til alvorlig arhythmi uten farene for hjertesvikt og respiratoriske vanskeligheter, hvilke farer foreligger når de tidligere kjente 1,3-disubstituert-2-propanoler med sterk &-adrenerg-blokkerende aktivitet anvendes ved bekjemp-else av hjerte-arhythmi.
Fremgangsmåteforbindelsene er av særlig interesse på grunn av deres antiarhythmiske aktivitet.
Fremgangsmåteforbindelsene anvendes mest bekvemt i form av farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Slike salter har forbedret vannoppløselighet sammenlignet med de frie baser. Passende syreaddisjonssalter er de som er avledet av mineral-syrer som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og fosforsyre, og åv organiske syrer som eddiksyre, citronsyre, melkesyre, maleinsyre, oxalsyre, fumarsyre og vinsyre. Det foretrukne syre-addis jonssalt er hydrokloridet. Syreaddisjonssaltene fremstilles bekvemt ved omsetning av de basiske forbindelser med den valgte syre, hvorav én eller begge kan være i form av ether-, alkohol-eller acetonoppløsninger.
Fremgangsmåteforbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen: hvor Ar er som ovenfor angitt, blandes, oppvarmes og omsettes med en forbindelse med formelen:
1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt,
og at en således erholdt base med formel I eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt derav.
Utgangsmaterialene med formel IV kan fremstilles ved frem-gangsmåten vist skjematisk i prosesskjoma I, hvor Ar er som ovenfor angitt.
Prosesskjerna I - Fremstilling av ut-gangs- l- aryloxy- 4- klor- 2- butanoler ( IV)
l-aryloxy-4-klor-2-butanolene (IV) fremstilles i alminnelighet ved å behandle en vandig basisk oppløsning eller en vandig-alkoholisk-basisk oppløsning av en fenol, en substituert fenol eller en arylforbindelse med en sur hydroxylgruppe med formel II med 1,4-diklor-2-butanol III. Tilsetningen utføres ved eller under 70°C, fortrinnsvis ved fra 30°C til 65°C i løpet av fra 3 timer til 8 timer. Efter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen ved fra 50°C til 75°C, fortrinnsvis ved
60 - 70°C i fra 6 timer til 48 timer, vanligvis i fra
12 timer til 18 timer. l-aryloxy-4-klor-2-butanolen isoleres fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon under anvendelse av et passende organisk oppløsningsmiddel som f.eks. ether, isopropylether eller kloroform, fordampning av oppløsnrngsmidlet efter tørring for å få 2-butanolen som isoleres på passende måte som ved destillasjon eller krystallisasjon. Alternativt kan 1-aryloxy-4-klor-2-butanolen fremstilles ved å tilsette en vandig basisk oppløsning til en blanding av fenolen eller forbindelsen med en sur hydroxylgruppe og 1,4-diklor-2-butanolen med en hastighet slik at reaksjonsblandingen holdes på en pH fra 9,0 til 10,5, fortrinnsvis ved en pH på 9,5 til 10,0. Produktet isoleres som beskrevet ovenfor.
De følgende metoder er gitt for å illustrere fremstillingen av utgangsmaterialene.
Metode 1
4- klor- l- ( 1- nafthyloxy)- 2- butanol
Til en blanding av 1 mol (147 g) 1-nafthol, 350 ml vann og 2 mol (112 g) kaliumhydroxyd ble tilsatt ved 54°C 1 mol (143 g) 1,4-diklor-2-butanol. Temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under 60°C under tilsetningen av klorbutanolen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 12 timer, derpå blandet med 500 ml vann og 350 ml kloroform. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med vann, tørret over natriumsulfat, inndampet, og den gjenværende olje ble destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk 128 g av et krystallinsk fast stoff som destillerte ved 162 - 165°C/0,01 mm. Det faste stoff ble omkrystallisert med ether og petrolether (30 - 60°C), hvorved man fikk et materiale som smeltet ved 75 - 77°C.
Analyse: Beregnet for C14H15<0>2C1: C 67,07; H 6,03
Funnet : C 67,19; H 6,19
Metode 2
4- klor- l-( 2- methoxyfenoxy)- 2- butanol
Til en blanding av 2 mol (248,26 g) 2-methoxyfenol, 4 mol (160 g) natriumhydroxyd, 250 ml vann og 1 liter isopropanol ble tilsatt under omrøring 2,2 mol (314,64 g) 1,4-diklor-2-butanol. Blandingen ble kokt under svakt tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 1 liter isopropylether, tørret over natriumsulfat og destillert under nedsatt trykk. Destillatet som ble oppsamlet ved 136 - 138°C/0,015 mm (396,8 g), størknet til et hvitt, krystallinsk, fast stoff som smeltet ved 48 - 50°C.
Analyse: Beregnet for C^H^O^l: C 57,52; H 6,14
Funnet: C 57,49; H 6,54
Fremstillingen av de nye l-aryloxy-4-amino-2-butanoler I ifølge oppfinnelsen angies ved følgende prosesskjema:
Prosesskjema 2 - Fremstilling av ' 1- aryloxy- 4- amino- 2- butanoler
hvor symbolene er som ovenfor angitt.
I prosesskjemaet omsettes l-aryloxy-4-klor-2-butanolen (IV) med et amin (V) for å få de nye l-aryloxy-4-amino-2-butanoler (I). Den foregående reaksjon kan utføres ved (A) å oppvarme en blanding av klorforbindelsen og aminet med et oppløsningsmiddel i en stålbombe, (B) oppvarme en blanding av klorforbindelsen og aminet uten et oppløsningsmiddel i en stålbombe, (C) å koke under til-bakeløp en blanding av klorforbindelsen, aminet og et oppløs-ningsmiddel ved atmosfæretrykk eller (D) å oppvarme en blanding av klorforbindelsen og aminet uten et oppløsningsmiddel ved atmosfæretrykk og ved en passende temperatur. Den valgte fremgangsmåte er noe avhengig av naturen av aminreaktanten. Når således aminet er et lavmolekylært flyktig amin, foretrekkes fremgangsmåte A eller B, og bombeinnholdet oppvarmes ved fra 100°C til 150°C i fra 12 timer til 24 timer. Når aminet er et høymolekylært, ikke-flyktig amin eller et amin med lav flyktig-het, foretrekkes fremgangsmåte C eller D, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp ved temperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel eller blandingen oppvarmes ved fra 100°C til 150°C. Reaksjonstiden kan varieres, idet reaksjonstidene er noe kortere når klorforbindelsen og aminet omsettes sammen i fravær av et oppløsningsmiddel og en høyere reaksjonstemperatur anvendes. Reaksjonsproduktet i hvert tilfelle isoleres ved konven-sjonelle syre-base-ekstraksjonsmetoder, og den frie base over-føres eventuelt til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt som renses ytterligere ved krystallsiasjon fra et passende oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelsystem. l-aryloxy-4-amino-2-butanoler som ikke danner godt definerte salter, kan renses ved vakuumdestillasjon.
Eksempel 1-4 illustrerer fremstillingen av de nye 1-aryloxy-4-amino-2-butanolforbindelser ifølge oppfinnelsen ved en av de fire valgfrie fremgangsmåter.
Eksempel 1
4-( cyclohexylamino)- 1-( 2- methoxyfenoxy)- 2- butanol- monohydrat
En blanding av 11,5 g (0,05 mol) 4-klor-l-(2-methoxy-fenoxy)-2-butanol, 9,9 g (0,1 mol) cyclohexylamin og 250 ml 2-propanol ble kokt under tilbakeløp i 32 timer. Den erholdte reaksjonsblanding ble lagret i kjøleskap over natten og derpå filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under nedsatt trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml 3N saltsyre. Den sure vandige oppløsning ble vasket med ether og gjort alkalisk. Det krystallinske faste stoff ble omkrystallisert med methanol og vann, hvilket ga 8,4 g produkt som hadde smeltepunkt 55-57°C. NMR-, IR-og MS-analyser stemte med den antatte struktur. Analyse: Beregnet for C17H2gN04: C 65,57? H 9,38; N 4,50
Funnet: C 65,53; H 8,86; N 4,46
Eksempel 2
4-[( 2- hydroxymethyl- prop- 2- yl)- amino]- 1-( 1- nafthalenyloxy)- 2-butanol
En blanding inneholdende 13,5 g (0,05 mol) 4-klor-l-(1-nafthoxy)-2-butanol, 8,9 g (0,1 mol) 2-amino-2-methylpropanol og 100 ml 2-propanol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Den erholdte reaksjonsblanding ble filtrert efter henstand ved værelsetemperatur og avkjølt til 5°C. Filtratet ble behandlet med etherisk saltsyre for å få et krystallinsk bunnfall. Det krystallinske faste stoff ble overført til den frie base ved oppløsning i vann og innstilling av pH på 8. Omkrystallisasjon av den frie base med varmt vann ga 6,8 g av produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, med smeltepunkt 98-100°C. Analyse: Beregnet for ClgH25N03: C 71,26; H 8,30; N 4,62
Funnet: C 71,34; H 8,33; N 4,46
Eksempel 3
4-( N- cyclohexyl- N- methyl- amino)- 1-( 2- methoxyfenoxy)- 2- butanol-maleat
En blanding inneholdende 5,76 g (0,025 mol) 1-(3-methoxyfenyl)-4-klor-2-butanol og 5,6 g (0,05 mol) N-methyl-N-cyclohexylamin ble oppvarmet ved 120°C i 15 minutter, og den erholdte reaksjonsblanding ble ekstrahert med 300 ml 3N saltsyre. Den sure oppløsning ble ekstrahert med 150 ml ether og gjort alkalisk med natriumhydroxyd. Det oljeaktige bunnfall ble ekstrahert med 200 ml isopropylether og vasket til nøytralitet med vann og tørret over natriumsulfat. Den tørrede isopropylether-blanding ble inndampet til tørrhet. Utbytte var 3,85 g av et oljeaktig materiale som ble identifisert ved NMR, IR og MS som den frie base av tittelforbindelsen.
3,07 g (0,01 mol) av den frie base av tittelforbindelsen ble blandet med 1,16 g (0,01 mol) maleinsyre i 35 ml 2-propanol og ble oppvarmet til kokning. Det hvite, krystallinske bunnfall erholdt ved værelsetemperatur fra 2-propanol ble omkrystallisert med 2-propanol. Man fikk et utbytte på 2,95 g av maleatsaltet av tittelforbindelsen (69,7%) med smeltepunkt 109-111°C.
Analyse: Beregnet for C22H33<N>07: C 62,39; H 7,85; N 3,31
Funnet: C 62,15; H 7,68; N 3,15
Eksempel 4
4- ethylamino- l- ( 1- nafthyloxy)- 2- butanol- hydroklorid
En blanding av 12,5 g (0,05 mol) 4-klor-l-(1-nafthoxy)-2-butanol, 25 ml ethylamin og 50 ml butanol ble innført i en stålbombe og oppvarmet ved 120°C i 24 timer. De flyktige materialer ble fjernet fra reaksjonsblandingen under nedsatt trykk, og residuet ble ekstrahert med 400 ml 3N saltsyre. Det vandige syreekstrakt ble vasket to ganger med 100 ml ether, gjort alkalisk med natronlut, og ga et oljeaktig bunnfall. Det oljeaktige bunnfall ble ekstrahert i ether og tørret over natriumsulfat og ble så behandlet med etherisk hydrogenklorid. Det krystallinske faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert med 2-propanol og isopropylether. Utbyttet var 8,5 g med smeltepunkt 153-155°C, og var oppløselig i vann. Analyse av NMR, IR og MS stemte med den antatte formel.
Analyse: Beregnet for C16H22C1N02: C 64,97; H 7,50; N 4,74
Funnet: C 63,97; H 7,52; N 4,51
(a):
Evnen til å antagonisere den isoproteronol-induserte økning
i hjertehastighet hos intakt åpen-brystede anestetiserte hunder ble anvendt som et mål på (3-adrenerg reseptorblokkerende aktivitet. Doser av isoproteronol ble administrert med geometriske tidsmellomrom inntil en maksimal økning i hjertehastigheten ble oppnådd. Efter i.v. administrasjon av forsøksforbindelsen eller referansestandarden, ble isoproteronol-serien gjentatt og dosen ytterligere øket til punktet for maksimal respons. Doseres-ponskurver for isoproteronol i nærvær av antagonisten ble opp-tegnet, og den maksimale dose^ (MD^) for isoproteronol ble bestemt for hvert nivå av antagonist. Styrken av forbindelsene ble fastlagt i forhold til propanolol ved sammenligning av for-holdene av MDcjq pr. omgang av antagonist.
Fremgangsnåteforbindolsono kan opparbeides til farma-søytiske preparater for administrering til levende dyr, hvilke preparater som aktiv bestanddel inneholder minst én av fremgangsmåteforbindelsene sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient. Forbindelsene overføres således til en form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller intrakardial administrasjon. Således er f.eks. preparater for oral administrasjon fortrinnsvis faste og kan taes i form av kapsler, tabletter eller belagte tabletter inneholdende bærere som vanligvis anvendes i farmasien.
Med fordel fremstilles preparatene som doseringsenheter, idet hver enhet er avpasset til å tilføre en fastsatt dose aktiv bestanddel. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, ampuller og stikkpiller er eksempler på foretrukne doseringsenhetsformer i henhold til oppfinnelsen. Hver doseringsenhet avpasset for oral administrasjon kan bekvemt inneholde 10 - 40 mg aktiv bestanddel, hver doseringsenhet avpasset for intrakardial eller intravenøs administrasjon kan bekvemt inneholde 1-2 mg/ml aktiv bestanddel, mens hver doseringsenhet avpasset for intramuskulær administrasjon kan bekvemt inneholde 5-10 mg/ml aktiv bestanddel.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-aryloxy-4-amino-2-butanoler med formelen:
    og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor Ar er 1-nafthyl, R 1 er ethyl eller 2-hydroxymethyl-prop-2-yl, og R 2 er hydrogen, eller Ar er 2-methoxyfenyl, R er cyclohexyl, og R <2>er hydrogen eller methyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor Ar er som ovenfor angitt, blandes, oppvarmes og omsettes med en forbindelse med formelen: 1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, og at en således erholdt base med formel I eventuelt overføres til et syreaddisjonssalt derav.
NO753575A 1974-10-25 1975-10-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler NO142666C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51812274A 1974-10-25 1974-10-25
US61898475A 1975-10-02 1975-10-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO753575L NO753575L (no) 1976-04-27
NO142666B true NO142666B (no) 1980-06-16
NO142666C NO142666C (no) 1981-09-17

Family

ID=27059352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753575A NO142666C (no) 1974-10-25 1975-10-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS6023100B2 (no)
AU (1) AU507312B2 (no)
BR (1) BR7506930A (no)
CA (1) CA1077474A (no)
CH (1) CH612907A5 (no)
DE (1) DE2547570A1 (no)
DK (1) DK154288C (no)
ES (1) ES442077A1 (no)
FI (1) FI60201C (no)
FR (2) FR2289169A1 (no)
GB (1) GB1520931A (no)
HU (1) HU172525B (no)
IE (1) IE43402B1 (no)
IL (1) IL48309A (no)
IN (1) IN142736B (no)
NL (1) NL7512488A (no)
NO (1) NO142666C (no)
NZ (1) NZ178962A (no)
PH (2) PH16403A (no)
SE (2) SE434047B (no)
YU (1) YU39950B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3852551T2 (de) * 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
DE4108527A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Basf Ag Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
SE384853B (sv) * 1972-04-04 1976-05-24 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
HU169464B (no) * 1974-02-20 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
CH612907A5 (en) 1979-08-31
NO142666C (no) 1981-09-17
FR2361888B1 (no) 1980-04-04
IN142736B (no) 1977-08-20
SE7903894L (sv) 1979-05-04
FR2361888A1 (fr) 1978-03-17
IL48309A (en) 1980-01-31
PH16403A (en) 1983-09-26
JPS51131838A (en) 1976-11-16
FR2289169A1 (fr) 1976-05-28
FR2289169B1 (no) 1980-05-30
NO753575L (no) 1976-04-27
NZ178962A (en) 1978-03-06
SE449357B (sv) 1987-04-27
JPS6023100B2 (ja) 1985-06-05
FI60201C (fi) 1981-12-10
DE2547570A1 (de) 1976-04-29
IE43402B1 (en) 1981-02-25
AU507312B2 (en) 1980-02-14
SE7511934L (sv) 1976-04-26
PH16233A (en) 1983-08-11
IE43402L (en) 1976-04-25
DK154288B (da) 1988-10-31
GB1520931A (en) 1978-08-09
ES442077A1 (es) 1977-04-01
YU269475A (en) 1982-02-28
AU8577875A (en) 1977-04-21
HU172525B (hu) 1978-09-28
BR7506930A (pt) 1976-08-17
FI60201B (fi) 1981-08-31
YU39950B (en) 1985-06-30
DK154288C (da) 1989-03-28
FI752966A (no) 1976-04-26
IL48309A0 (en) 1975-12-31
NL7512488A (nl) 1976-04-27
SE434047B (sv) 1984-07-02
DK480675A (da) 1976-04-26
CA1077474A (en) 1980-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
US3577424A (en) 4-phenyl-8-amino tetrahydroisoquinolines
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
US4960773A (en) Xanthine derivatives
EP0467325A2 (en) Carbostyril derivatives
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
US3728346A (en) Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines
US5142053A (en) Process for the preparation of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine by reductive animation
NO142666B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloxy-4-amino-2-butanoler
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
CA1080219A (en) Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
FI57757C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat
US4096331A (en) 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines
US2852527A (en) 2-lower-alkyl-3-carbo-lower-alkoxy-5-hydroxy-6-tertiary-aminoindoles and preparation thereof
BG63917B1 (bg) 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
US4196206A (en) Pyridyl-piperazine derivative with anti-arrythmic effect
NO124642B (no)
PL84226B1 (no)
GB2043060A (en) 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
HU180716B (en) Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines
US3547974A (en) Aromatic propylamino cyano compounds
US3454582A (en) Xanthene-9-ol-9-carboxylic acid esters