CS199579B2

CS199579B2 - Způsob výroby nových aryloxyamlnobntanolů, Jejich stereoisomerů a netoxických adičních solí s kyselinami

Info

Publication number: CS199579B2
Application number: CS774232A
Authority: CS
Inventors: Kalman Harsanyi; Dezsoe Korbonits; Erzsebet Molnar; Jozsef Szegi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-02-20
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1980-07-31

Description

Předmětem vynálezu jé způsob výroby nových aryloxyaminobutanolů, jejich streoisomerů a netoxických adičních solí s kyselinami.

Vynález rovněž popisuje léčivé preparáty, které obsahují tyto sloučeniny.

K lečení poruch srdečního rytmu jakož i ke zmírnění potíží při angíně pectoris se používá různých /3-symphatolytik, jejichž společným znakem je, že obsahují zbytek l-aryloxy-3-alkýlamlnopropan-2-olu. Pro jejich použití je kontraindikací astma, poněvadž uvedené sloučeniny mohou vyvolávat astmatické záchvaty ochromením /3-receptorů v bronchiích. Pro svůj zeslabující účinek na srdce se tyto sloučeniny nemohou podávat při dokompenzaci a infarktu.

Účelem zkoumání, podniknutého v rámci vynálezu v oblasti blokování /3-receptorů, bylo vyrobit farmaceuticky účinné látky, u nichž se za zachování, popřípadě zvýšení 'antiarytmických á jiných výhodných farmaceutických účinků nevyskytují výše uvedené nežádoucí vedlejší účinky nebo jen v menší míře.

Bylo zjištěno, že je možno získat látky, které vyhovují vytyčenému úkolu, když se místo obecně používaných aryloxyaminopropanplů vyrobí aryloxyaminobutanoly.

Předmětem vynálezu je tedy způsob vý2 roby nových aryloxyaminobutanolů obecného vzorce I

R—O—CHz—CH—CHž—CH2—NH—R¹

CI4 (I), kde

R znamená naf ty lovou nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkýlovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo 1 až 2 atomy halogenu, a

R¹ znaipená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, v kruhu nebo fenýlpropylovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerů a netoxických adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.

Způsob podle vynálezu k výrobě aryloxyaminobutanolú obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se l-aryloxy-2-hydroxy-4-aminobutan obecného vzorce II

R—O—CHa—CH—CHz—CHz—NH2 : I '

OH •(•II).

a kde

R má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

X—Ri (III), kde

Rl má výše uvedený význam a

X znamená atom halogenu, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve svou netoxlckou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze své soli.

Znamená-li symbol R substituovanou naftylovou nebo fenylovou skupinu, přicházejí jako substituenty v úvahu s výhodou 1 až 2 atomy halogenu nebo alkylové skupiny. Alkylová skupina ve významu symbolu Ri má 1 až 3 atomy uhlíku a může být například methylovou, ethylovou, propylovou nebo Isopropylovou skupinou. Znamená-li Ri cykloalkylovou skupinu, má tato skupina 5 až 7 atomů uhlíku, tedy může to být například cyklohexylová, cyklopentylová nebo cykloheptylová skupina. Symbol X jako odštěpující se skupina, která je s výhodou alkylovatelná, znamená halogen, jako chlor, brom nebo jod.

Při způsobu podle vynálezu se kondenzační reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III provádí varem v organickém rozpouštědle, s výhodou v alkanolu nebo dimethylformamidu, přičemž se s výhodou používá látky, vázající odštěpující se molekulu. V případě halogenvodíkových kyselin může být tato látka například zásaditá; s výhodou se používá uhličitanů alkalických kovů, například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se získají redukcí sloučenin obecného vzorce IV

R—O—CH2—CH—CH2—C=N (IV),

I

OH

Tato redukce se provádí katalytickou hydrogenací nebo hydridy kovů, přičemž se pracuje v prostředí rozpouštědla. Provádi-li se redukce katalyticky, používá se jako rozpouštědel s výhodou alkanolů, jako katalyzátoru platiny nebo s výhodou Ranyova niklu a redukuje za tlaku 0,5 až 0,8 MPa.

Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I se získají o sobě známým způsobem, za použití anorganických nebo organických solí. Výhodné jsou malelnáty sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi dobrými /S-sympatholytiky, vhodnými specificky pro srdce. V rámci farmakologických výzkumů jsou porovnávány se třemi ve farmacii dobře známými a obecně používanými látkami, majícími blokující účinek na (3-receptory. Těmito třemi referenčními látkami jsou hydrochlorid l-isopropylamino-3-(l-naftyloxýJ-propan-2-olu (Propranolol hydrochlorid, Inderal), hydrochlorid 1-isopropylamino-3- (2-allyloxyfenoxy) -propan 2-olu (Oxprenolol hydrochlorid, Trasicor) a 4-(2-hydroxy-3-isopr opy laminopropoxy) -acetanilid (Practolol, Dalzic).

Mnohé ze sloučenin, vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují vynikajícím účinkem. Zejména je třeba uvést maleinát

1- (1-naf tyloxy) -4-cyklohexylaminobutan-2-olu — v dalším označovaný jako sloučenina A — jehož akutní toxicita, měřená intravenózně na myši, činí LD50 = 5O mg/kg, zatímco tato hodnota u Propranololu je 37,5 mg/kg, u Oxprenololu 45,5 mg/kg a u Practololu

132,5 mg/kg.

Na žabí srdce, izolované podle Strauba, má sloučenina A podobně jako uvedené tři referenční látky záporný chronotropní a záporný inotropní účinek. Kladný chronotropní a inotropní účinek Isoproterenoiu nemůže být neutralizován Oxprenololem a Propranololem, zatímco sloučeninou A a Practololem je možno tento škodlivý účinek odvrátit.

Při pokusu na žábě podle Trendellenburga vyvolává sloučenina A rozšíření krevních cév, které se projevuje 20 až 28% zvýšením počtu kapek, zatímco referenční látky nemají na počet kapek žádný vliv.

U preparátu srdce krysy podle Langendorffa se použitím sloučeniny A podobně jako referenčními látkami sníží počet tepů. Ke snížení urychlení tepu, vyvolaného Isoproterenolem, se ukázaly jako nejvhodnější sloučenina A a Propranolol.

Jak bylo prokázáno pokusy na zajících, nejsou frekvence dýchání a objem vdechnutého vzduchu ovlivněny sloučeninou A podobně jako nejsou ovlivněny referenčními látkami.

Pokud jde o účinek, který má sloučenina A na koronární oběh psů s otevřeným hrudníkem, u nichž se provádí umélé dýchání, je sloučenina A přibližně rovnocenná sloučeninám Inderal, Trasicor a Dalzic, to jest v menších množstvích nemá žádný účinek, kdežto ve velkých dávkách vyvolává mírné snížení průtoku koronárními cévami.

Na preparátech srdce-plíce koček, připravených podle Starlinga, se sloučenina A nevyznačuje žádným účinkem zeslabujícím srdeční činnost. Arythmie, vyvolaná u koček Strophantinem, se sloučeninou A odvrátí, toxicita Strophantinu se sníží. V tomto ohledu se Propranolol vyznačuje týmž účinkem, zatímco účinek Oxprenololu a Practololu je silnější. ·

Je třeba zdůraznit, že pokud jde o odvrácení arythmie, vyvolané Aconitinem u krys, překonává účinek vyvolaný sloučeninou A ochranný účinek všech tří použitých referenčních látek. Výhodou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je, že mají specifický účinek na srdce a tím je možno těchto sloučenin použít mnohem obecněji než známých preparátů a to vzhledem k význačnému poklesu nežádoucích vedlejších účinků. Tato specifičnost vyplývá zcela charakteristicky z toho, že — i když sloučenina A má u různě vyvolaných arythmií nebo v mnoha případech i lepší účinek než uvedené tři referenční látky — tato sloučenina, pokud jde o vyvolání nežádoucích bronchiálních křečí, vyvolá podstatně slabší reakci, jak je patrné z dále uvedeného popisu.

Morče se nechá vdechovat 0,3% roztok hystaminu vé'formě spraye. U skupiny kontrolních zvířat vyvolá toto vdechování bronchiální křeče během 112 sekund. U zvířat, jimž byly předem podány Propranolol, Oxprenolol a Practoloi, dojde k bronchiálním křečím již po 20 až 25 sekundách po vdechnutí histaminového spraye, zatímco u morčat, jimž byla předem podána sloučenina A se bronchiální křeče vyskytnou teprve po 75 až 80 sekundách.

U pokusů, provedených rovněž na morčatech za účelem překontrolování těchto výsledků, bylo dosaženo srovnatelných výsledků, pokud jde o bronchiální křeče vyvolané histaminem. Zatímco preparáty Inderal, Trasicor a Dalzic zkracují dobu do výskytu bronchiální ch křečí o 25 až 45 %, nemá sloučenina A na tuto dobu prakticky žádný vliv.

Vynález rovněž popisuie léčivé preparáty, které obsahují látky, vyrobené způsobem podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat v léčivé preparáty s farmaceuticky vhodnými, netoxičkými, tuhými nebo kapalnými plnivy nebo nosiči. Tyto preparáty mohou být v podobě pevných látek a to ve formě tablet, povlečených tablet, enterosolventních dražé, pilulek nebo tobolek, avšak i kapalné, například ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí. Tyto léčivé preparáty mohou popřípadě obsahovat i jiné farmaceuticky účinné látky.

Ž nových sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se vyznačují výhodnými účinky zejména tyto:

maleinát 1- (1-naf tyloxy) -2-hydroxy-4-cyklohexylaminobutanu, maleinát 1- (1-naf tyloxy) -2-hydroxy-4, - (4-f enyl-2-propyl j -aminobutanu, maleinát 1- (2,3-dichlorf enoxy) -2-hydroxy-4-lsopropylaminobutanu, maleinát l-fenoxy-2-hydroxy-4- (1-fenyl-2-propyl) aminobutanu, maleinát l-fenoxy-2-hydroxy-4-cyklohexyl-aminobutanu.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, jimiž však jeho rozsah není nikterak omezen.

Přikladl . Směs, sestávající z 1,56 g (0,0068 molu] 1- (1-naftyloxy j -2-hydroxy-4-aminobutanu,

3,7 g (0,03 molu) isopropylbromidu, 0,7 g (0,007 molu) uhličitanu sodného, 200 ml jodidu draselného a 15 ml ethanolu, se zahřívá ze míchání po 30 hodin pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vyjme zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a jedenkrát vytřepe etherem. Kyselá fáze se zalkalizuje 20% louhem sodným, načež se protřepe etherem. Spojené etherové fáze se promyjí a vysuší síranem hořečňatým. Zbytek, získaný po oddestilování etheru, se nechá reagovat s 0,0067 molu kyseliny maleinové. Získá se tím maleinát 1- (1-naftyloxy )-2-hydroxy-4-isopropylaminobutanu, který po překrystalování z isopropanolu taje při teplotě v rozmezí 147 až 149 stupňů Celsia.

Obdobným postupem je možno připravit tyto sloučeniny:

l-( 1-naftyloxy)-2-hydroxy-4-cyklohexylaminobutan, teplota tání maleinátu 163 až 165 °C,

1- (1-naf ty loxy) -2-hydroxy-4- (1-f enylprop-2-yl J -aminobutan, teplota tání maleinátu 152 až 155 °C.

l-fenoxy-2-hydroxy-4-cyklohexylaminobutan, teplota tání maleinátu 110 až 112 °C, l-fenoxy-2-hydroxy-4- (l-fenylprop-2-yl j -aminobutan, teplota tání maleinátu 123 až 124 °C, a

1- (2,3-dichlorfenoxy) -2-hydr oxy-4-isopropylaminobutan, teplota tání maleinátu 127 °C.

Příklad2 , ' Směs, sestávající z 92,4 g (0,406 molu) nitrilu kyseliny 3-(1-naftyloxy )-3-hydroxymáselné, 500 ml 10% methanolového roztoku čpavku a. 20 g Raneyova niklu, se hydrogenuje v třepacím autoklávu při tlaku 0,6 až 0,7 MPa. Po dokončení pohlcování vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml etheru. Získá se 8,46 g (90 % teoretického množství) l-(l-naftyl-oxy)2-hydroxy-4-aminobutanu, který taje při teplotě 73 až 75 °C.

Příklad 3

88,6 g (0,5 molu) nitrilu kyseliny 4-fenoxy-3-hydroxymáselné se hydrogenuje v 500 mililitrech 10% methanolového roztoku čpavku v přítomnosti 20 g Raneyova niklu v třepacím autoklávu za tlaku 0,6 až 0,7

199879

MPa. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá 85 g (94 % teoretického množství) l-fenoxy-2-hydroxy-4-aminobutanu ve formě viskózního oleje. Získaný produkt stáním pomalu ztuhne a je možno ho bezprostředně ihned použít.

Příklad 4

42,7 g (0,174 molu) l-( 2,3-dichlorfenoxy)-2-hydroxy-3-kyanpropanu se hydrogenuje za tlaku 0,5 MPa v přítomnosti Raneyova niklu ve 200 ml 10% methanolového roztoku čpavku. Zbytek, získaný po odfiltrování a odpaření (téměř kvantitativní výtěžek], ztuhne. Získaný 1- (2,3-dichlorfenoxy J -2-hydroxy-4-aminobutan taje po překrystalování z ethylacetátu při teplotě v rozmezí 102 až 104 ^ĎC. K dalšímu zpracování je možno použít produktu v surovém stavu.

Příklad 5

Výroba, tablet maleinát l-(l-naftyloxy)-2-hydroxy-4-cyklohexylaminobutanu 40 g kukuřičný škrob 164 g fosforečnan vápenatý 240 g stearan hořečnatý 1 g

445 g

Z důkladně navzájem promísených složek se nejprve vyrobí granulát a z něho se vylisuje 100 kusů tablet, každá o hmotnosti 445 · miligramů. Každá tableta obsahuje 40 mg účinné látky.

Claims

1. Způsob výroby nových aryloxyaminobutanolů obecného vzorce I

R—O—CH2-CH—CH2—CHz—NH—Rí I

CPI (I), kde

R znamená naftylovou nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo 1 až 2 atomy halogenu, a

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v kruhu nebo fenylpropylovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerů a netoxických adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se l-aryloxy-2-hydroxy-4-aminobutan obecného vzorce II

R—O—CH2—CH—CH2—CH2—NH2

I

OH (Π), vynalezu kde

X—R¹ (III), kde

R¹ má výše uvedený význam a

X znamená atom halogenu, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve svou netoxickou adiční sůl reakcí s kyselinou nebo se uvolní ze své soli.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v alkanolu nebo v dimethylformamidu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce provádí v přítomnosti zásady, s výhodou v přítomnosti uhličitanu sodného.