FI67698B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-aryloxi-2-hydroxi-3-aminopropaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-aryloxi-2-hydroxi-3-aminopropaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67698B FI67698B FI771630A FI771630A FI67698B FI 67698 B FI67698 B FI 67698B FI 771630 A FI771630 A FI 771630A FI 771630 A FI771630 A FI 771630A FI 67698 B FI67698 B FI 67698B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- propoxy
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
I- .j-~1 _ (JJ KUULUTUSJULKAISU s n s q q B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6/698 C (45) · . 3 lj ° ^ ' ' (51) Kv.ik.4/lnt.ci.« C 07 D 295/08, C 07 C 121/70, 93/06 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 771630 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 23.05-77 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23· 05· 77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentiig 26.11 .77
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuui.juikaisun pvm.— 3i.OI.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publieerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 25.05*76 Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 262331 ^ -7 (71) Hoechst Aktiengesel1schaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Fritsch, Bad Soden am Taunus, Ulrich Stache, Hofheim am Taunus, Ernst Lindner, Frankfurt/Main, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 1-aryy1ioksi-2-hydroksi--3-aminopropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 1-aryloxi-2-hydroxi-3_aminopropaner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten l-aryylioksi-2-hydroksi-3-aminopropaanien sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , p.1 _ OH R3
\TjV-och2 ch - ch2 - I
'--' 4 1 .....
jossa R merkitsee vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää 2 tai halogeeniatomia, R merkitsee ryhmää, jolla on kaava: 2 67698 f R6 R5 R6 I I 7 i |
" c = c " C " 0R tai - C = C - CN
O
• · 5 ι r 7 joissa R merkitsee C^-C^-alkyyllryhmää, R merkitsee vetyä, K' merkitsee alempaa alkyyliryhmää, R^ ja pj* yhdessä tyopatomin kanssa muodostavat mahdollisesti C^-C^alkyylisubstituentin sisältävän hetero-syklisen renkaan, jossa on 5-7 jäsentä, jossa yksi hiiliatomi voi olla korvattu happiatomilla tai lisä-typpiatcmilla, jolloin viimeksi mainitussa voi olla substituenttina alkyyli-, alkoksi-, oksalkvyli-, asyyii- tai karbalkoksiryhmä, joissa kuissakin on 1-5 C-atomia, tvri-dyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa puolestaan voi olla substituenttina yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, halogeeni tai alkyyli- tai alk-
O
oksiryhmä, joissa on 1-4 C-atomia, tai R merkitsee vetyä ja R4 merkitsee fenyylialkyleeniryhmää, jonka kaava on:
R
-<CH2>n-^ 9
R
« . q .
]ossa n on luku 1-3 ja R ]a R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkoksiryhmää, jossa on 1-3 C-atomia, tai bentsyylioksi-8 9 ryhmää tai R ja R yhdessä muodostavat bismetyleenidioksiryhmän.
Keksintöön sisältyvät sekä kaavan I mukaiset raseemiset seokset että myöskin yksityiset optisesti aktiiviset isomeerit.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) yhdisteen, jonka kaava (II) on:
Va a
\i/ 0CH2 ' CH " CH2 II
R2
II
67698 • 1.2 , jossa R : llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava (III) on: /Π3 ττχ . 3 4 jossa R :11a 3a R : llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, 1 :·; ; b) yhdisteen, jonka kaava (IV) on: rS£~a_ \T_y~~°ch2 - cr - ch2x iv
l7 OH
RZ
• 1 2 jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu, merkitys -'a X merkitsee halogeeniatomia, rikkihappo- tai sulfonihappotähdett", annetaan reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdisteen, jonka kaava (V) on: R^ /--\ yt y~° - ch2 - ch - ch2 - κή2 v
¥ °H
12 ... jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, ennetään reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (VI) on: 4
X - R VJ
4 ....
jossa R :llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X:llä kaavan IV yhteydessä mainittu merkitys, tai d) fenolin, jonka kaava (VII) on: “ 67698
R OH
O
1 2 jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (VIII) on: R3
X - CH0 - CH - CH0 - VIII
z I 1 I 4
OH R
jossa R3:lla ja Reillä on kaavan I yhteydessä ja, X:llä kaavan IV yhteydessä mainittu merkitys, happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai e) yhdiste, jonka kaava (X) on:
x>-OCH2 - CO - CH2 - NHR4 X
R2 jossa R^:llä, R2:Ha ja R4:llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, pelkistetään, tai f) yhdiste, jonka kaava (XI) on: R1^—v ^>o-ch2-ch2
0 o N - R
R2 \ / z - 1 2 4 ...
jossa R :llä, R :11a ja R :llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja Z vastaa karbonyyliryhmää tai mahdollisesti fenyyliryhmällä tai yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua met-yleeniryhmää, hydrolysoidaan, tai g) yhdisteen, jonka kaava (XII) on: 67698
O - CH2 - CH - CH2 - N - R3 XII
OR10 R11
K
f 1 2 . 3 jossa substituenteilla R , R ja R on kaavan I yhteydessä mainittu
Ί. C
merkitys, R merkitsee vetyä, alempaa asyyliryhmää tai bentsyyliryh- . 11 , 1n 11 mää ja R vetyä tai bentsyyliryhmää, jolloin R ja R eivät kuitenkaan samanaikaisesti voi merkitä vetyä, bentsyyliryhmät lohkaistaan hydraamalla katalyyttisesti jalometallin läsnäollessa ja/tai asyyliryhmää hydrolysoidaan, ja menetelmillä a) - g) saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
Edellä mainituista substituenteista ovat edullisia seuraavat: 3 . 4
Mikäli R ja R yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat hete-rosyklisen renkaan, ensisijaisia rengassysteemejä ovat renkaat, joissa on 5 tai 6 jäsentä, esim. pyrrolidiini, piperidiini ja morfoliini, joissa voi olla substituentteina yksi tai kaksi alempi-alkyylitähdet-tä tai pyridyylitähde. Erityisen ensisijainen on piperatsiinirengas, jonka toisessa typpiatomissa voi olla substituenttina alkyyli-, alkoksi-, oksialkyyli- tai asyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, kar-balkoksiryhmä, jossa on 1-5 C-atomia, pyridyylitähde tai mahdollisesti substituoitu fenyylitähde.
Menetelmätavan a) mukainen amiinitähteen liittäminen suoritetaan antamalla molempien komponenttien reagoida, mahdollisesti orgaanisten liuottimien kuten alkoholien, esim. metanolin, etanolin, isopropanolin, aromaattisten liuottimien kuten bentseenin, toiueenin tai eetterien kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai karboksyyli-happoamidien, erityisesti dimetyyliformamidin läsnäollessa. Erään ensisijaisen suoritusmuodon mukaisesti meneteltäessä molempien komponenttien annetaan reagoida keskenään alkoholin liuotettuina normaalia korkeammassa lämpötilassa. Reaktiolämpötiloina tulevat kysymykseen huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevat lämpötilat.
6 67698
Menetelmätavassa a) lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia glysidieettereitä voidaan valmistaa FI-hakemuksessa 771 631 kuvatulla tavalla.
b):llä merkityssä menetelmätavassa lähtöaineina käytetään kaavan IV mukaisia ^-halogeeni-β -hydroksi-propyylieetteritä.
-asemassa olevan halogeeniatomin, edullisesti kloorin tai bromin asemesta voidaan käyttää myös vastaavia rikkihapon estereinä tai sulfonihappojen estereitä.
Lähtöaineita voidaan saada myös lohkaisemalla kaavan II mukainen epoksiyhdiste halogeenivetyhapolla, rikkihapolla tai sulfoniha-polla. Kaavan III mukaisen amiinin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan joko sopivien orgaanisten liuottimien kuten alkoholien, esim. metanolin, etanolin, isopropanolin, aromaattisten liuottimien kuten bentseenin, tolueenin tai eetterien kuten dioksaanin, tetrahydrofu-raanin, tai karboksyylihappoamidien, erityisesti dimetyyliformamidin läsnäollessa tai ilman niitä. Reaktio voi tapahtua huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa,lähinnä suoritus tapahtuu normaalia korkeammassa lämpötiloissa. Vapautuvan hapon, esim. halogeenivedyn sitomiseksi reaktio voidaan suorittaa myös happoa sitovien aineiden, esimerkiksi tert.-amiinien, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkali- tai maa-alkalimetallihydrok-sidien, -karbonaattien tai -vetykarbonaattien läsnäollessa. Käyte itävää amiinia voidaan reaktiossa edullisesti käyttää myös ylimäärin, esim. kaksinkertaisin moolimäärin.
Kohdassa c) mainitussa menetelmätavassa käytetään kaavan V mukaista fenoksi-2-hydorksi-l-aminopropaanijohdannaista.
Tämä voi olla myös suolan muodossa. Reaktio kaavan VI mukaisen reaktiokykyisen esterin kanssa suoritetaan menetelmätavassa b) mainituissa rekatio-olosuhteissa. Lähtöaineena käytettävää kaavan V mukaista amiinia saadaan aesimerkiksi antamalla kaavan II mukaisen epoksidin reagoida ammoniakin kanssa. Sitä voidaan saada myös halo-geeniyhdisteestä IV ammoniakin avulla.
Menetelmätuotteita voidaan myös valmistaa kohdassa d) mainitulla menetelmätavalla, jossa käytetään edellä mainittua kaavan VII mukaista fenolia. Fenolia voidaan käyttää myös alkalimetallisuolansa kuten natrium- tai kaliumsuolan muodossa. Kaavan VIII mukaisina reak-tiokomponentteina käytetään 1-ha 1 oge en i-2-hydroksi-3-alkyy Haminoin
II
7 67698 propaaneja. Lähtöaineina voidaan käyttää myös 1 ,2-di.hydroksi-3-alk-yyliaminopropaanien rikkihappo- tai sulfonihappoestereitä. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, kuten alkalthvdroksi-din länsäollessa- Alkalisessa ympäristössä käytettävä l-halogeeni-2-hydroksi-3-alkyyliaminopropaani voi muuttua vastaavaksi väliyhu.: teeksi 1,2-epoksi-propaaniksi, joka reagoi fenolin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimia käyttämättä tai liuottimien kuten esim. alkoholien, esim. metanolin, etanolin, isopropanolin, aromaattisten liuottimien kuten bentseenin, tolueenin tai eetterien kuten dioksiinin, tetrahydrofuraanin tai karboksyylihappoamidien, erityisesti di.-metyyliformamidin läsnäollessa normaalilämpötilassa tai enintään käytettävän liuottimen kiehumislämpötilaan kohotetussa lämpötilassa. Lähtöyhdisteinä käytettäviä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä s aa emi.i". esimerkiksi antamalla kaavan lii mukaisen amiinin reagoida alha^s : a lämpötiloissa epikloorihydriidin kanssa.
Kohdalla e) merkityssä menettelytavassa kaavan X mukaisten aminoketonien pelkistys voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisestä. Ketoryhmän pelkistäminen voidaan suorittaa myös litiumalanaat t;-la tai muilla metallihydridikomplekseilla tai Meerwein-Ponndorf-menetelmän mukaisesti aluminium-isopropylaatilla. Kaavan X mukaisten ketonien valmistus voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla vastaavien l-halogeeni-2-okso-3-(fenoksi-propaanien reagoida kaavan ITT mukaisen amiinin kanssa.
Keksinnön mukaisen menetelmän lisäsuoritusmuotona on kaavan.
XI mukaisen oksatsolidonin tai oksatsolidiinir, hydrolysointi men-···-telmätavan f) mukaisesti. Sellaisia oksatsolidoneja voidaan saada esimerkiksi antamalla vastaavien 1-amino-2-hydroksi-3-(fenoksi)-propaanien reagoida hiilihapon reaktiokykyisten johdannaisten kuten dietyylikarbonaatin, kloorihiilihappometyyliesterin tai fosgeenir kanssa tai antamalla mahdollisesti 3-asemassa vastaavan subst Itu·:· intin omaavan 5-hydroksimetyyli-oksatsolidoni-( 2 ) : n reagoida halogoen I--vetyhappo-, rikkihappo- tai sulfonihappoesterin muodossa vastaavar: alkalif enolaatin kanssa. Sopivia oksat soi idiine ja voidaan valmis:.', esim. antamalla vastaavien kaavan V mukaisten 1-amino-2-hydroksi-3 -fenoksi-propaanien reagoida aldehydien tai ketonien kanssa. Oksatso-lidoneja tai oksatsolidiineja, joiden typpiatomissa ei ole substi'>.-entteja, voidaan alkyloida menetelmätavassa c) selostetulla tavalh: 8 67698 kaavan VI mukaisten yhdisteiden avulla. Näiden oksatsolidoni- tai oksatsolidiini-johdannaisten hydrolysointi voidaan suorittaa happa-messa tai alkalisessa ympäristössä, esimerkiksi laimealla suolahapolla, laimealla rikkihapolla, tai laiemalla natrium- tai kaliumhydrok-sidilla. Hydrolysoitumisen jouduttamiseksi on edullista käyttää lämmitystä. Hydrolyysi voidaan suorittaa myös vesiliukoisten liuottimien, esim. pienimolekyylisten alkoholien läsnäollessa. Menetelmän mukaisia tuotteita voidaan saada myös siten, että kaavan XII mukaisista yhdisteistä, joissa hydroksi- ja/tai sekundääriset aminoryhmät • 10 . 11 ovat tähteiden R ja R suojaamia, lohkaistaan nämä suojaryhmät. Suojaryhminä tulevat kysymykseen asyylitähteet tai bentsyylitähde. Bentsyylitähteen lohkaisu suoritetaan hydraamalla katalyyttisesii jalometallien kuten palladiumin tai platinan läsnäollessa. Käytettäessä asyyliyhdisteitä, jolloin asyylitähteenä on edullisesti alempi alifaattinen asyylitähde kuten asetyyli- tai propionyylitähde, lohkaisu suoritetaan hydrolyyttisesti joko happamessa tai alkalisessa vesipitoisessa ympäristössä. Vastaavien kaavan XII mukaisten bentsyy-li- tai asyyliyhdisteiden valmistaminen voidaan suorittaa jonkin edellä selostetun menetelmän mukaisesti, jolloin käytetään vastaavasti asyloituja tai bentsyloituja lähtöaineita. Jos on valmistettava kaavan XII mukaisia lähtöaineita, joissa merkitsee asyylitähdettä, voidaan asyloida esimerkiksi kaavan III mukainen yhdiste, minkä jälkeen vastaavien asyyliyhdisteiden voidaan antaa reagoida menetelmän b) mukaisesti kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi. Sama koskee yhdis- 1 0 teitä, joissa R merkitsee bentsyylitähdettä, jolloin asyloinnin asemesta suoritetaan vastaavien hydroksiyhdisteiden bentsylointi. Jos halutaan käyttää lähtöaineina kaavan XII mukaisia yhdisteitä, joissa 11 R merkitsee bentsyylitähdettä, menetelmätapojen a), b), c), e) tai d) mukaisesti menetellen primääristen amiinien asemesta voidaan käyttää vastaavia N-bentsyyli-yhdisteitä. Jos tähteinä R"^ ja R^ on rinnakkain asyylitähde ja bentsyylitähde, nämä ryhmät voidaan lohkaista selostetulla tavalla perätysten.
Menetelmätapojen a), b), d) tai g) yhteydessä voi joskus olla edullista yhdistää lähtöyhdisteiden valmistus suoraan jatkoreaktion kanssa, so, lähtöaineita ei eroiteta erilleen.
Menetelmätuotteet voidaan saada vapaina emäksinä tai näiden suoloina, ja tarpeen vaatiessa ne voidaan puhdistaa tavanomaisin 3 67698 työskentelymenetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen tai muuttamalla mahdollisesti vapaaksi emäkseksi ja käsittelemällä sen jälkeen sopivilla hapoilla. Menetelmätuotteet voidaan haluttaessa muuttaa fysiologisesti hyväksyttäiven orgaanisten tai epäorgaanisten happojen suoloiksi.
Esimerkkeinä orgaanisista hapoista mainittakoon: etikkahppoa, malonihappo, propionihappo, maitohappo, meripih-kahappo , viinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, salisyylihappo, oksietaanisulfonihappo, asetamido-etikkahappo, etyleenidiamiinitetraetikkahappo, embonihappo sekä happamia ryhmiä sisältävät synteettisest hartsit.
Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja amidosulfonihappo.
Kaavan I mukaisten raseemisten emäksisesti substituoitujen fe-nolieetterien optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan saada hajoittamalla ensiksi mainitut komponenteikseen optisesti aktiivisilla hapoilla .
Happoina, jotka tulevat kysymykseen keksinnön mukaisten optisesti aktiivisten suolojen valmistuksessa, mainittakoon esimerkkeinä : (+)- ja (-)-viinihappo, (+)- ja (-)-dibentsoyyliviinihappo, (+)- ja (-)-ditolyyliviinihappo, (+)- ja (-)-mantelihappo, ( + )- ja (-)-kamferihappo, ( + )-kamferi- -sulfonihappo, ( + )- -bromikamferi-oi-sulfonihappo ja N-(p-nitrobentosyyli)-(+)-glu-tamiinihappo. Optisesti aktiivisten suolojen valmistus voi tapahtua vedessä, vesipitoisissa tai vedettömissä orgaanisissa liuottimissa. Alkoholien tai orgaanisten karboksyylihappojen esterien käyttö on osoittautunut edulliseksi.
Valmistettaessa optisesti aktiivisia yhdisteitä emästen rasee-misen seoksen annetaan reagoida liuottimessa edullisesti ekvimolaa-risissa suhteissa optisesti aktiivisen hapon kanssa ja kaavan I mukaisten yhdiseiden optisesti aktiivinen suola eristetään. Tietyissä tapauksissa optisesti aktiivista happoa voidaan käyttää myös vain puoli ekvivalenttia toisen optisesti aktiivisen antipodin poistamiseksi rasemaatista, samoin kuin on myös mahdollista lisätä ylimäärin optisesti aktiivista happoa.
10 67698
Optisesti aktiivisen hapon laadusta riippuen haluttua antipo-dia voidaan saada joko suoraan tai ensimmäisen kiteytymän emäliuok-sesta. Optisesti aktiivinen emäs voidaan sen jälkeen vapauttaa suolasta tavalliseen tapaan ja tämä optisesti aktiivinen emäs voidaan muuttaa jonkin mainitun fysiologisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolaksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiolsuoloilla on koirilla suoritetuissa eläinkokeissa osoittautunut olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti fi -adrenolyyttisiä, β^-adreonlyyttisiä, ja/tai verenpainetta alentavia ja/tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmisten lääkintään esimerkiksi sydämen sepelvaltimoverisuonien sairauksien hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, epäsäännöllisen sykinnän ehkäisyyn ja korkean verenpaineen hoitamiseen.
Erityisesti korostettakoon vielä seuraavaa:
Terapeuttisesti edullinen ilmiö βΛ- ja β^-reseptoreita sal- paavan vaikutuksen suhteen, jolloin /3?-reseptorit eivät salpaudu, esiintyy erityisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R , jos 3 . .
R = H, merkitsee fenyylialkyleenitähdettä. Esim. esimerkin 15 mukaisella tuotteella on oleellisesti voimakkaampi β^-sympaattikolyytti-nen (/3 2_symPaa't't;i-kolyyttisen vaikutuksen puuttuessa) vaikutus kuin jo tunnetuilla 1-(3,4-dimetoks ifenetyyli)-amino-3-aryyli-oks i-2-pro-panoleilla, kuten esim. 1-ZT( 3 , 4-diir.etoksif enetyyli)-amino-3-(m-tol-yylioksi)-2-propanoli-hydrokloridilla (M.L. Hoefle ym. , J. Med. Chem. 18 (1975), 1487.
Menetelmän tuotteita voidaan antaa vapaina emäksinä tai niiden suoloina suun kautta tabletteina tai lääkerakeina mahdollisesti sekoitettuina tavanomaisten farmaseuttisten kantaja-aineiden ja/tai stabilisaattorien kanssa tai parenteraalisesti ampulleissa säilytettävinä liuoksina. Tableteissa käytettävinä kantajina tulevat kysymykseen esimerkiksi maitosokeri, tärkkelys, tragantti ja/tai magnesium-stearaatti.
Injektiotarkoituksiin tulee kysymykseen noin 2-20 mg:n annos, kun taas suun kautta annettava annos on välillä noin 6-15C mg; yksityinen tabletti tai lääkerae voi sisältää noin 5-50 mg vaikutus-ainetta .
e
II
11 67698
Niinikään terapeuttisesti toivottava, kauan säilyvä, merkittävä verenpainetta alentava vaikutus, β-reseptoreita salpaavan vaikutuksen ollessa vähäinen tai olematon, on kaavan 1 mukaisilla yhdiste!]- , 3 4..
lä, joissa R yhdessä R :n ja N-atomin kanssa vastaavat hetercsyklis-tä tähdettä kuten piperatsiino-, piperidiino- tai morfoliinitähdettä, jossa ei ole substituenttia tai jonka toisessa N-atomissa on subs:'-tuentti.
. . . . 3 . I:
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R = H ja R vastaa haaroittunutta alifaattista tai sykloalifaattista hiilivetyä, on yleinen hyvin voimakas /3 -reseptoreita salpaava vaikutus.
Seuraavissa taulukoissa I ja II on esitetty tulokset teraneat- tisista vertailukokeista, jossa on verrattu keskenään Ο,ΙΟ-3-.A-+ + (3 ,4 -dimetoksifenyylietyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-kro-tonihapponitriilihydrokloridin (yhdiste 1) ja 1-p-karbamoyylimetyyl'-fenoksi-3-isopropyyliamino-2-propanolin (yhdiste 2) terapeuttisia ominaisuuksia.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste 1 on kuvattu esimerkissä 16, ja yhdiste 2 on kuvattu FR-patenttijulkaisun 2 034 661 ja US-patenttijulkaisujen 3 663 607 ja 3 836 671 esimerkissä 1 ja se tunnetaan kaupallisena tuotteena nimellä "Atenolol” (ICI). KoexuloK-sista ilmenee, että yhdisteellä 1 on huomattavan suuri aktiivisuus beta,,-salpaa jana , mutta ei sen sijaan beta^-salpaa j ana . Tällä cn sil_ nä mielessä suuri merkitys, että beta^-salpaa javaikutus on e i-toivc . -tava. Tämä voi nimittäin aiheuttaa potilailla esim. astmakohtauktia♦
Esillä olevan hakemuksen mukaisella yhdisteellä on sen sijaan havaittu perifeerisiä verisuonia laajentava vaikutus sekä verenpainetta alentava vaikutus.
12 67698
C
*·Η e •H Γ---- c ^ c c
in :0 *P bO
P y E X
CO P \ T
Dd '— pbOcoPcoeocopco
IÖ ‘PEcMCNICMOOCMCMOO
+-*o c
P P c o I I I t I I OJ
•P rö <D .-O
ε ω y CN
WC i—I
C -H O t
*P H C
en O *P O bC
en X f—I P y H >, 31] CU ^
C P > bOcMcocnoooocM
P M C £ n m w ί in co σι •PC 0) *· rö C CD aö CO I I i i 1 i cm G *n <D Ό W *H »>
0) 0) C (Λ Ρ P
0) C «H <D (1) ad P CD y CU t? > C 0) Cu O 0)
• -P CD C O C > CbO
CU to CU ·Ρ Su -p ID
• =o o cd cu p m ό o.
•Ρ :θ C CU C C CbCcoooCMooo co ρ C‘PCo:o *P CD g ρ ρ p cm ro cm en bC α> -μ a) o y en Pj
y > C Ρ " P X Olo lllll I LO
\ I :Q CD O -P o G *
Mu! >, > \ £ C -Po
Ei P P n ·Ρ C P
P C . W rd C
o C C 0) :0 cm -P a> C rd fd y bf p g C bO g C P y ad (D X -P -P \ •P (0 Ό \ rö > gbljcooLnocM en ρ C Pj >, .C an p-ι α) ·Ρ g cmppcmcm ρ o •P rö en -P p en «·
•Pp PCC 0) X oo IIIII l CO
P O on CM -p O p rd *· X G G ·ρ m 0) go
lö C P rö Pj -p jC
C rö Ρ to P :rd ·Ρ tö •P y QJ P rö to
·· C -P G en <D > bO
•P O rö CD O, C y O
cntD>ooPPP <D \ > OP p y co bö o ρ cm cm cm zo ρ μ
Oonp b£ P 0> ·Ρ £ o cmoopplo rö y -Ρ ·Ρ g rö P :rc * ·Ρ Ρ Ό CC en PcjIIIII ilo y rÖrCO'Pt-0'P CD»· en
C >i CD ·Ρ *· C Ό PjO OJ
P P O CD X p y en P S >, y •P 0J :rÖ P e
bC Ό on X g) rö bO <D
y o y ω y -p o y μ cn en p C"- e P en OJbOcnoooP-ocj-p rö co ·· ·Ρ EEcooppopcm 0) p 6 ad ^ y l >i Ο P töpiiiii ioo y
Pi—i^iö y ^ ·ρ p rö o aj p > eno o o P OO y rö > Pj O O cm μ p p y Ρ ·Ρ Ρ μ rd il y ω ·· en ·· ρ P rö ·ρ -k P Id O :rö en μ ·Ρ μ y |χ
P P C · · y O rd y PO P cm oo j- lo en |X
P-P-P(D-PCPP OC CD en rö O rö o en e -P C P y en P y cu X w < y P i_______ 13 67698 c •r-{ £ϋ \ /«-s -P £
•H‘ ·Η bO
£ & M
ίΰ c
-P rO -H bO
cn X “H £
ft! p G O O CO 00 CO P
rtf £ Ο Ο Ο Ή -μ :θ *· -PO >i CM I I I cm
*H Π3 f-t r—I
£ in CL) w cn
C -H C. O bO
•H P Cl) ft Ai in o c a> \ in AC *H be
P X P C E
2 H m 0) o o to co cd P
Cft bO > COOP P
-Η -H *· *" rtf C C :rtf rH P III I cm' C ·γ-ι 0 0) CO atf O) 0) ntf in > 0) C P 3 0)
P CD X CL) ·σ G bO
3 <u cx cu ω a) ac a) c o o > Ό • -H CA -H ft C 3 bO o o r-~ co co cm P, cn O rtf Cft ·Η rtf 0)£vHO p • :0 £ CA P £ CA «· P :θ ·Η C en c -H O co ι II l cm C-PCDoio ω G "
bO CD G ft ~ X X -HO
X > :0 O) o Η O P
-m I X > p -H £ £
hO itf rH · E £ O
Eft £ CA Ή (tf >i hO
P £ 0) · w P X
lo £ a> £ -H A< rtf -H\ cm -H £ £ rtf £ £ bo o o o o lo r-~ P !ltf d) to £ *H *H £ P P o o p· 3 x > in
H Hi >> G M rfl CL) X 00 II I CM
£ CO cn :rtf ·ρ P rtf
Ή rtf Ή CL) E O
•HP in cm £ G P
P O 3 -HQ) X rtf X P P rtf *H CO -Η ·(—>
rtf C 3 -ro CO -H rtf bO
£ 3 AC ft 3 > G X
•H -H £ 0 ft CD O
• · £ rtf CO CD cm WbOoocoo co r— > •H 0) > co CD O, -HEOO P lo ft cn a> p- fP a> :3 -rtf
O P cm Ai P ft cm IIICM -H
Ο ω ·Η he P 00 o X
X -H c C E rtf ·η ft o cn ft *0 0) -H T3 3 0)
tf ft ¢) -Η ω C x AC AC
£ X P P " CD X H
ω ft o £ rtf bO C
•H O :rtf x CD
bC 3 in X 3 ·· C-m -H
ftftd) X 0) (DMcoocoococm E
ο χ ft cm cn P EE cnppo p r- rtf p in ytf ^ cl)
co ·· ·Η Όριιι ι cm AC
p E X " -V
ι XI O P cn ο ·Η
M P P > rtf O
PitfOQ)ft> O P
P co p rtf > O 0 cm P 3 ft n AC ft -H P p rtf
X CO > cn ·· 3 P rtf -H -:: IX
3 3 0 stfcnp-H P· AC
P ft C · · AC O itf x PO p cm co a- ω X cn 3 -H -H Cl) -H c P P O C 0) rtf O rtf O cn £ -H ft ft A' cn p ai p m w < x H _______ 14 67698
Taulukosta, III ilmenee myös eräiden muiden esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden (esimerkkien 12a, le, 13, 6 ja 66 mukaiset yhdisteet) vaikutus verenkiertoon. Vertailuyhdisteenä on käytetty US-patenttijulkaisun 3 836 671 esimerkistä 8 tunnettua yhdistettä. Näissä kokeissa koiraspuolisille koirille, jotka oli nukutettu nembutaalilla (35 mg/kg), annettiin tutkittavia yhdisteitä 2-¾: isinä vesiliuoksina, joihin mahdollisesti oli lisätty liuotusapuai-netta. Verenpaine mitattiin taulukossa ilmoitetun ajan kuluttua yhdisteiden antamisesta. Taulukossa esiintyvä yhdiste 2 (esimerkki 12a) ei kuulu enää rajoitettujen patenttivaatimusten suojapiiriin, mutta se on otettu vertailun vuoksi mukaan, koska se muistuttaa rakenteeltaan erittäin läheisesti US-patenttijulkaisusta 3 836 671 tunnettua yhdistettä 1 (ryhmässä vedyn tilalla on metyvliryhmä).
Taulukon tuloksista havaitaan, että tutkittavan yhdisteen annoksen ollessa 1 mg/kg havaitaan kaikissa tapauksissa verenpaineen alenemista (yhdistettä 4 ei tällä annoksella tutkittu). Annoksella 2 mg/kg havaitaan yhdisteen 1 aiheuttavan äkillisen voimakkaan verenpaineen alenemisen, joka ei ole kontrolloitavissa ja aiheuttaa koe-eläimen kuoleman. Esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä verenpaineen aleneminen on vielä annoksella 2 mg/kg tai 3 mg/kg kontrolloitavissa, jolloin alkuperäinen verenpaineen arvo palautuu 2 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta. EKG-käyrä on keksinnön mukaisilla yhdisteillä normaali, eikä toksisuutta osoittavia lisälyöntejä ole havaittu. Sen sijaan vertailuyhdisteellä 1 annoksella 2 mg/kg havaittiin yhden minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta lisälyöntejä, ja kahden minuutin kuluttua yhdiste aiheutti koe-eläimen kuoleman.
Edellä kuvatuista terapeuttisista koetuloksista voidaan vetää . . 5
se johtopäätös, että uudet keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R
merkitsee muuta kuin vetyä, soveltuvat huomattavasti paremmin veren- 5
Dainetaudin hoitoon kuin sellaiset yhdisteet, joissa R on vety.
15 67698 en bn
O X
e C bO cm co < e
<D
e -h fd 1¾ lo g o olooooooo p, vH Lo qj ^-LnLnorirNdCrlc\(M ]
£ ςο H (N i—1 HCOCOrlrlrlvHdrHtHP
CU CC ^^0 ''' "" ^ ^ " "" '' ' '" P, LO LO ^ LO C LO O LO C O LO o o o d)P en rt χ erJtoC'CO^a^cnc'.
gi r—l WHrlrliHrldHdrlb Π3
•r-> PC
0) O
PJ -h e PJ PJ 0) C X 0)
3 dl ^ OvHCOlOOOOlOOOOOO Os-HCOlOOOOlOOOO
p; ·|—j (—1 rlMnJtDPNLOK) rH (N ro ^ to (J) (N
r| C :i(J H rl rl rH
I—I 'SZ ·Ή -ro
M
H----
O CD
X e
X *H
~J flj LO LO LO LO O O LO LO LO LO
,—1 pL, OOOOOLOOOOOOrHvH i rl ri IM ΓΟ ΓΟ
pj C M HtnOMJiCDtMXlCOOOtJlrlrlrl rl rl rl H H H
Id <D CC "· \ ......\ \ "r \ \ \ \ ^ ''r '' ^
Ph £_, \ O LO LO O LO O LO O O O LO LO LO O LO O O LO o (Dg COCDLOLOLOrOCOzJ-J-LOCOr'CO cm r- co en o v-
p- pi HHrlOdrlrirlrlrlrlHrl OM rH rH rl Oi CN
CO bO
O X
e \ rH TH
C bO
^_g--(-,--
0 I /\ I II
C ti *H cd I · t-ι I
•h χ en α x nd e O
H (¾ X I SP Pi >i o ft ftf I O CO 0) ϋ)ΐ ft ft •H in e D E 4-> I I ifl j-> HV Ο·- 3·Η I iNr'i Γΰ X l lm en en en ι ·Η -h cm
>i ro li—l'H(D '-nOtOCi—lvH
P I ou n) ι C X O O
C -H —I CC X " et ·Η O PJ CC ·Η
0) Λ ΜΉ · ,—I rl V ^ CL O · -M
-M I x tl H n O I td O Ci -H X
en o P Coifl co h ti λ; h ti
V—f pj Pi ·Η cd Ή I ι—I CP I Ή OI
Ό ti Ό C CÖ P CO Ό /\ x ι /\ ή g
r dl >,H CLP co oo iJ >ι·γΙ·Η Pj tI
X pj X H O C oo »P en rH pj tn 1 I X t-l 0) -H O td X Χ·Η 0) rl CM X CP PJ ro X V X O X C ^ rH cm 16 67698
CD DO
O Λί
e \ 00 CO
C bO
< S
O)
C
Ή rfl ld o o o pL, vH O uO LO O LO LO O vd LDOOLDLOOLDLOLnOl-n CU vdsHcor-unc^cnvdsH coemcncoid-r-^cor-r^cocn
C \ LooouOLnoLni_ni_o OLOOLnouOLOLni-nLOO
CU £ r-i-oDCsicsiooj-j-uD jjiTONdriNCMniii
T> £ tHvHrCHdTHrldrl drldddrlrCrir^rlrH
✓—S * e--- —e
.Y
•p nj
τί -π C
•r—i 0 O
w -P *H C
+J -μ (U
M Τί M O Os-dCOLOOOOcOO OvdODLOOOOLOOOO
l—l e a) .Y n esi oo d cd h esi n d- ω σ) es
M C *' 11—I SH
•H C :rtf O S -H ·γ->
DY
λ; “ e )—! d) e e
e *H
E-h Ti OLnoLOOOJDLn
CX I J-tHtHOOOOiH
CtC' rldrCdrlrlrlrl
C \ LOOsOOOLOudLO
(DE: OlMDCDCDWcfld to E! vd r—i τΗ τ—ί τΗ sH s-d vd
CT DO
0 M
C ^ vd I
e to < ε ^ . _ .. it i i a I '-s ·Η l esi /-> r0 (N Ή I ·Η +J C I Ή ΐ I en λ e ·Η a) O en ·Η
co Ο Υ ·Ρ 4-1 ,γ OH CH
ICOrH-HC l-HOOO^-s Π·Η a>,c D en ω C4J K en ^ E O >s 0 S μι o O · vd I (J ii C CVH I fti e C ·Η
es I ftdl CCJl d- ii ft>C H -H
01 V ·Η I p (fl (!) V J) I I Ή in;
4-1 I rl'rl'rlps^ I (Ι0·Η Ys ·Η Y
en co >i tn C ·η n Ή ra ·Η ti ii •h i >,γ o e cd i coy 1-)4-1¾) Ό /\ 4-1 O 3 O O /\ I O >vH £ Y >-J 0) C H 4-> tC e Ή ti >1 C Ή >h «βΌΉ O -es ·ΉΌ C I ra Q 0> >s I C -H O Q>!>,Q)Oa)
Vini V Unx; e ftsy CO dt- ___I___ 17 67698 in bo O χ
C
C to ro m < e
<D
c
•H
(ö O LO o
Cu CMOOlOlOlOlDlOOCNI O O O LO LO LO O
CO rlliuTjJiniDCOdrl O CO CO [O LO CD Γ-
ft "m. LO O lD O O O O LO O O lOlOLOLOlOlOO
QJ £ OOHiDCODOlMiMD Ο O i J CU CM U
U “ £ rH rH rH rl rH rU r~i r"H rH rH r~t rH rH rH
c
'-N to C
C 0) O
c -μ -h c y, -μ -μ m
-μ ^ c dl OrHOOLOOOOLOOO OrHOOLOOOOLOOO
nj CCUCU μ (N en 4· C en h cn ro j ω oi •ro C-nn
't -H C :C
Ή το
M
M---—_____ 0) o e y ·μ y qj lOOlOlOlOlOlO olo
e Cl, Nrlrlrtrldrl rHOOOLOOOOOO
i—l C bo rl rl rl rf H rl ri r—IrHCDCnCOOOOOOOOOO
C (DX \\\\\\\ o t t T \ t t o T
,rj ft ~m- lOOOOlOOO OlOlOOOlOlOOlOlO
E-ι (D £ 0-0(000000 OOC'IOLOlOlOLDLOlO
do* £ CM vl rH rH rH CM OM CM CU H rl rH rH rH rH rH rH
in hC
O y C τ 1 r—1 r—l c be ; < ε ! --1--- -:: I I I ill Ο μι ,y >, I * I y 0 ^ " <U O >i I ·Η cm ·Η Ο -μ id •S -H ft C 0 in I CU ft O · id ro Η Ό <U ft (1) S I Ό I >, boCu cum-' I ·η uyn-ri (U CO >,,C I ro m Η ί I ·Η ^ -μ wCl^oXrU m^ bo | /\ ·μ y in I ω cm ·μ ·μ o I bo cm -μ ft ft h fMjiHicoeX ocIi-h+jq; V-HO-yO-τν VUO >(·Η £ I ffl C ΟΡ'Ηω I U C λ C Ή
>h m y Ή ft O H co-H-HCOW
I O £ O ft -Η ·μ I ra in a) ft (u /\ -p rd ft y -μ y Ay i-hu cum-' j <d -μ cu i ft y JOfdim ^ £ rH I /\ -P ft -P ft '-M ,—1 d -h bo-μ -μ -μ cd puu -μ -μ o
V Tj >, W rH ft £ V g ftll) CK
LO uo 67698 18
Esimerkki 1 /1), 1^7-3-/2- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-proooksi) - f enyy-1 ij-krotonihapponitriili-hydrokloridi 7,G g ZT),Ll7-3-Z~2-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotonihappo-nitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttejän alla 1 IM tuntia seoksessa, jossa on 80 ml etanolia (98 %) ja 15 ml tert.-butyyliamiinia. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja sen jälkeen haihdutetaan useaan kertaan kuiviin tolueenin kanssa vakuumissa. öljymäinen tislaus jäännös (vapaa emäs) liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja pH säädetään väkevää suolahappoa tiputtamalla lisäten arvoon 4, ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tislausjäännös kuivataan haihduttamalla useaan kertaan kuiviin vakuumissa tolueenin kanssa ja sen jälkeen kiteytetään pienestä määrästä etanolia ja eetteriä ja vielä kerran uudelleen etanolista.
Saatiin 7,1 g /J}, U-3-Z7 - ( 3-tert. -butyyl iamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli/-krotonihapponitriili-hydrokloridia , jonka sp. oli 155-155°.
Esimerkki la: /jD,L7-3-/2-( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-4-fluori-f enyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 14.0 g /E,17-3-/2-(2,3-oksido-propoksi)-4-fluori-fenyyldj-kro-tonihapponitriiliä lämmitetään vesihauteella paluujäähdytystä käyttäen 2 tuntia 50 ml:n kanssa etanolia ja 100 ml:n kanssa tert.-butyyliamiinia. Esimerkissä 1 selostetun jatkokäsittelyn jälkeen saatiin 8,5 g /D,L,7-3-/2-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-4-fluori-fenyyliy-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. oli 158-159°.
Esimerkki Ib: /Tl j Lj7 — 3 — /2 — (3-3 + ,4 + -dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydroksi-propoksi)-4-fluoni-fenyylii-krotonihapponitriili-hydrokloridi 14.0 g ZD,U-3-/2-(2 , 3-oksido-propoksi) -4-f luor i-f enyyli7-kro-tonihapponitriiliä lämmitetään vesihauteella paluujäähdytystä käyttäen 2 tuntia 15 ml:ssa etanolia 23,0 g:n kanssa homoveratryyliamii-nia ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 6 on selostettu, ja hydro-kloridi kiteytetään uudelleen isopropanoli/eetteri-seoksesta.
Saanto: 11,4 g /D,L7-3-/2-( 3-3 ,4 -dimetoksi-fenetyyliamino- ?-hydroksipropoksi)-4-fiuori-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydroklo- ridia, jonka sp. on 153-155°.
il 19 67698
Esimerkki le : £D,l7-3-Z~2-(3-3 + , 4 + -dimetoksi-fenetyyli-am,ino-2-hydroksi -propoks i- 5 -fluori-f enyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 12 ,C g CD ,1*7-3-£2-( 2 ,3-oksido-propoksi)-5-f luor i-f enyvli7~krc-tonihapponitriiliä annetaan reagoida esimerkissä 16e selostetulla tavalla 15 ml:ssa etanolia 12,0 g : n kanssa homoveratryyliamiinia .
Ensin saatu 10,6 g vapaata emästä, jonka sp. on 105-107°, muutetaan tavalliseen tapaan (esimerkin 1 mukaisesti) 8,3 grammaksi £D,L7-3- i‘2- ( 3 - 3 + , 4+-dimetoksi-f ene tyyli-amino- 2-hydroks i-propoksi) - 5-f luori- - ° fenyylg7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 1^5-14/ .
Esimerkki Id: ZD ,Ε7-3-Ζ~2-( 3-tert, -butyyliamino-2-hydrok5i-propoksi)-5-f].uoil1~ fenyyl17-krotonihapponitriili-hydrokloridi
Seosta, jossa on 12,0 g ZD,Ll7-3-Z~2-( 2 ,3-oksido-propoksi)-5-fluori-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridia 50 ml:ssa etanolia ja ICO ml tert.-butyyliamiinia, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen 2 tuntia. Jatkokäsittely suoritetaan tavalliseen tapaan (esimerkki 1). Raaka hydrokloridi kiteytetään isopropanoli/etteri-seoksesta ja vielä kerran uudelleen isopropanolista.
Saanto: 9,7 g £D,L7-3-£2-(3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-5-fluori-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 134-135°.
Esimerkki 2 £D , L7-3-£2- ( 3-morfoliini-2-hydroksi-propoksi) - f enyyl 17-kr ot o-nihappon itriili-hydrokloridi
Seosta, jossa on 15 g £D,ii7-3-72-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyv-li7-krotonihapponitriiliä, 90 ml etanolia ja 6,1 g morfoliinia, lämmitetään kiehuttaen 2 1/4 tunnin ajan. Jatkokäsittely suoritetaan sen jälkeen esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja yhdiste muutetaan hydrokloridiksi.
Saatiin 12,9 g ZD,h7-3-Z"2-(3-morfoliino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyliJ-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. oli 134,5 -185°.
Esimerkki 3 ZD,Ε7-3-Cl-(3-N-fenyyli-piperatsiino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyl17-krotonihapponitriili-hydrokloridi 20 67698
Seosta, jossa on 15 g ID,17-3-12-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyy-li7~krotonihapponitriiliä, 90 ml etanolia ja 11,4 g N-fenyylipiperat-siinia kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 1 1/2 tuntia. Jatkokäsitte suoritetaan sen jälkeen esimerkissä 1 selostetulla tavalla, ja yhdiste muutetaan hydrokloridiksi.
Saatiin 14,0 g ID,17-3-12-( 3-N-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydorkloridia, jonka sp. oli 177-178°.
Esimerkki 4 jD, 17-3-12- ( 3-isopropyyliamino-2-hydroksi-propoksi) -fenyylj.7- krotonihapponitriili-hydrokloridi
Seosta, jossa on 27 g il), 17-3-12-( 2 , 3-oksido-propoksi)-f enyy-li/-krotonihapponitriiliä 2 7 0 ml:ssa etanolia ja 60 ml:ssa isopropyy-liamiinia kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan. Jatkokäsittely suoritetaan tämän jälkeen esimerkin 1 selostuksen mukaisesti ja tuote muutetaan hydrokloridiksi.
Saatiin 21,5 g ZP,l7-3-12-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7~krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. oli 145-146°.
Esimerkki 5 ZD,l7-3-l2-(3-2 + ,6+-dimetyylipiperidiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy117-krotonihapponitriili-hydrokloridi
Seosta, jossa on 15 g ID,17-3-12-(2,3-oksido-propoksi)-fenyy-lly-krotonihapponitriiliä, 90 ml etanolia ja 8,0 g 2,6-dimetyylipipe-ridiiniä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 13 tuntia ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla, ja tuote muutetaan hydrokloridiksi.
Saadaan 12,4 g ID,17-3-12-(3-2+,6+-dimetyylipiperidiino-2-hydrOksipropoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrok1oridia, jonka sp. on 157-158°.
Esimerkki 6 ID, 17-3-12- ( 3-3 + ,4 + -dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propok-si)-fenyyljj-krotonihapponitriili-hydrokloridi 19 g ID,17-3-12-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyll7-krotonihappo-nitriiliä kiehutetaan 5 tunnin ajan seoksessa, jossa on 100 ml etanolia ja 12,7 g homoveratryyliamiinia. Jatkokäsittely tapahtuu tämän jälkeen esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja tuote muutetaan hydrokloridiksi.
21 67698
Saadaan 10,8 g iT>,L7-3-Z2-(3-3+,4 + -dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7_krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 164-165°.
Vapaa emäs eristetään tavalliseen tapaan emäliuoksesta (tehdään alkaliseksi, uutetaan tolueenilla, haihdutetaan kuiviin vakuu-missa) ja kiteyttämällä uudelleen tolueeni-di-isopropyylieetteri-seoksesta saadaan 1,2 g samaa tuotetta, jonka sp. on 88-89°.
Esimerkki 6a ΖΡ,Ε7-3-/~2-(3-3 + ,4+-dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydrcksi-pro -poksi)-4-metoks i-fenyyl17-krotonihapponitrilli-hydrokloridi 7,0 g ZD, L7-3-Cl-( 2 ,3-oksido-propoksi)-4-metoksi-fenyyll7-kro-tonihapponitriiliä lämmitetään vesihauteella tunnin ajan (kiehuttaen) seoksen kanssa, jossa on 7,0 g homoveratryyliamiinia ja 7,0 ml etanolia. Reaktioseoksen pH säädetään varovaisesti väkevällä suolahapolla arvoon 3,5, sekoitetaan 5 litraan vettä ja uutetaan 3 kertaa to-lueeni/etikkaesteriseoksella. Sen jälkeen vesifaasfin pH säädetään natriumvetykarbonaatilla välille 8-8,5 ja uutetaan toistamiseen to-lueenialla. Emäksiset uutteet kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja raaka emäs muutetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi.
Saatiin 9,4 g JD ,17-3-/j?-( 3-3 + , 4 + -dimetoksi-f enetyyli-amino-2-hydroksipropoks i)-4-metoks i-fenyy117-krotonihapponitriili-hydroklo-ridia, jonka sp. oli 169-170°.
Esimerkki 7 ZI), L7- 3- /"2 - C 3-N-Z~2+_7-pyridiino-piperatsiino-2-hydroksi-propok-si)-fenyyli7-krotonihapponitriili-trihydrokloridi 7 g ZD,Ll7-3-/2-(2 ,3-oksido-propoksi) - f enyyl i7-krotonihappon.it-riiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan seoksessa, jossa on 73 ml etanolia ja 6 g N-(2-pyridiino)-piperatsiinia. Jatkokäsittely suoritetaan tämän jälkeen kuten esimerkissä 1 on selostettu, ja tuote muutetaan trihydrokloridiksi.
Saadaan 5,1 g ZD,Ll7-3-Z"2-(3-N-Z~2+_7-pyridiino-piperatsiino-2-hydroksipropoksi)-fenyyliJ-krotonihapponitriili-trihydrokloridia, jonka sp. on 121°.
Esimerkki 8
Zt>,h7-3-Z2 - (3-N-asetyylifenyyli_7-piperatsiino-2-hydroksiprop-oksi)-fenyyliv-krotonihapponitriili-dihydrokloridi 22 67698 7 g /1),17-3-,72-( 2 ,3-oksido~propoksi)-fenyyli7-krotonihapponit-riiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan paluujäähdyttämän alla liuoksessa, jossa on 6,8 g N-(H-piperatsiino)-asetofenonia 70 ml:ssa etanolia.
Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen tislaus jäännös kiteytyy läpikoitaisin muutaman tunnin kuluttua. Sen jälkeen hierretään pienen etterierän kanssa j a suodatetaan . Suodatinjäännös liuotettiin juuri riittävän määrään kloroformia ja sekoittaen ja annoksittain lisättiin kyllästettyä suolahappo/kloroformiliuosta kunnes seos oli hapan. Lyhyen ajan kuluttua kirkkaasta liuoksesta eroit-tuu dihydrokloridia.
Suodattamisen, pienellä määrällä kloroformi/asetoni-seosta suoritetun pesun ja kuivauksen jälkeen saadaan 9 g ΖΠ ,Ll7 — 3 — ΖΓ2 — ( 3 — N — zTh- — a se tyyl if enyyl i_7-pi?erats iino- 2-hydroks i-propoksi) -fenyyli7-krotoni-happcnitriilidihydrokloridia , jonka sp. on 151°.
Esimerkki 9 /f , L.7-3- Cl - ( 3-N-Z~2-metoksifenyyli7-piperat s iino-2-hydroks iprop-ok si)fenyy117-krotonihapponitriili-dihydrokloridi 6 g TD ,L7-3-Cl-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyliJ-krotonihapponit- riiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 5,5 g N-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 60 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, liuotetaan kloroformiin ja tehdään hap-oameksi suolahappc/kloroformi-seoksella. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kiteytetään hiertämällä pienen eetter.imäärän kanssa. Suodattamisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 10,5 g /1),17-3-P_ _ ( 3 »pr_ [2 -met ok s if enyyl 17-p ipera t s i ino - 2 -hv drok si -propok s i ) - f enyy- li./-krotonihapponitriili-dihydrokloridia, jonka sp. on 171 .
Esimerkki 10 TD, L7 - 3 - /7:-( 3-N-T2-metyylifenyyli7-pi?eratsiino-2-hydroksi- ^ronoks 1) -f enyyliZ-krotonihapponitriill-dihydroklor idi 7 g ,Ia/-3- 72- ( 2 , 3-oksido-propoksi) -fenyyli7-krotonihappon.it-riiliä annetaan reagoida kuten esimerkissä 9 on selostettu seoksessa, -ossa on 6,5 g K-(o-tolyyli)-piperatsiinia ja 70 ml etanolia, jonka esimerkin mukaisesti tapahtuu myös jatkokäsittely.
Saadaan 10 g TD ,L7-3-72-( 3-N-72-metyylifenyyl i7-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy117-krotonihapponitriili-dihydrokloridia, -^onka sp. on 13 8°.
67698 2 3 esimerkki 11 /1), LJ - 3 - ( 3 - K - /jn e t y y 1 i p x p e r a t s lxno7-2-hy d r ok s d -propoksi) - fenyyljy-krotcnihappenitriili-dihydroklor i di 7 g ,17-3- ΖΓ2 — ( 2 , 3-oksido-propoks 1 )-.fonyyl.i7-krotonihapper.it- riiliä annetaan reagoida 3 g:n kanssa N-netyyloiperatsiinia 6 3 ml:ssa absoluuttista etanolia esimerkissä 9 selostetulla tavalla, jonka mukainen on myös jatkokäsittely. Raaka dihycrokloridi suodatetaan 50 ml:aan vettä liuotettuna 3 g:n aktiivihiilikerrcksen läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin, lopuksi suurvaakumissa. Saatua vaaahtoa hierretään eetterin kanssa, suodatetaan ja kuivataan.
Näin saadaan 4 ,3 g vahvasti hygroskooppista £1 ,U-3-l2-(?-!\’-Zm e t y y 1 i p i ρ e r n t s 11 n o7 - 2 - h y d r o k s x - ρ r o n o k s 1) -; f e n y y 117 - k r o t o n i h α p p υ n ’ t -riili-d.i hydro kloridia.
Yhdisteellä on IR-käyrässä luonteenomaiset huiput kohdilla 2203, 1590, 1435 ja 745 cm”1.
Esimerkki 12 £),E7-3-Z2-( 3-N- Yz-hydroksietyyl jy-piperat sxino- 2-hiydrok si-P ropoksi)-fenyyliZ-krotonihapponitriili-dihydrokloridi 7 g Zt>, 1l7~ 3 - Z"2 - ( 2 , 3 - ok s x do-prop oksi ) - f enyyl 17-kro tonihappo-nitriiliä annetaan reagoida 4,7 g:r. kanssa N-(2-hydroksietyyli)-pi-peratsiinia 70 ml:ssa absoluuttista etanolia esimerkissä 9 selostetulla tavalla, jonka mukainen on myös jaktokäsittely.
Saadaan 8,5 g £1),17-3-/2-( 3”i\-Z2-hyäroksietyyli7-piperatsii-nx-2-hydroksi-porpoks i) - f enyvl.17-krotonihaoOoni tori i li-d Ί hydroklor i-dia, jonka sp. on 146°.
Esimerkki 12a ZD ,17-3-/4- ( 3-te rt, - bu t y y 11 am in o-2 -hydroks i-propoks i ) -f enyy- li7-krotonihapponitr i ali- hydro k" ori di 5,0 g β3,17-3-/1-( 2 ,3-oksido-propoksi )-fonyylU-krotonihappo-nitriiliä annetaan reagoida 40 ml:ssa etanolia 40 ml:n kanssa tert.-butyy1iami in ia esimerkissä 1 selostetulla tavalla, minkä mukaisesti tapahtuu myös jatkokäsittely.
24 67698
Saanto: 6,0g £D,l7-3-A-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-f enyyliT'krotonihapponitriili-hydrokloridia , jonka sp. on 186-187°.
Esimerkki 12b , Lty — 3 — £~2-metoksi-4- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-pro-poks i)-fenyyljj-krotonihapponitriili-hydrokloridi 3,4 g ZC> ,L7-3-IT-metoks i-4-( 2 , 3-oksido-propoksi )-f enyyli7-krotonihaDponitriiliä kiehutetaan 2 1/2 tuntia paluujäähdyttäjän alla 20 ml:n kanssa etanolia ja 40 ml:n kanssa tert.-butyyliamiinia ja jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Saanto: 4,0 g £D, 17-3-Z”2-metoksi-4-( 3-tert.-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyylU-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 145-146°.
Esimerkki 12c ϋ>,1+7-3-Ζ~2-( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-4-met-oksi-fenyyl17-krotoniahapponitriili-hydrokloridi 5,0 g £D,l7-3-£2-(2 , 3-oksido-propoksi)-4-metoksi-fenyyli7-krotonihapponitriiliä lämmitetään 20 ml:aan etanolia liuotettuna, sen jälkeen kun on lisätty 50 ml tert.-butyyliamiinia, 3 tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen ja sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Saanto: 4,3 g ID ,l7-3-,f2-( 3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoks i)-4-metoksi-fenyyl17-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 144-145°.
Esimerkki 13 ID,17-3-/74-( 3-N-f enyylipiperatsiino-2-hydroksi-propoksi) -f enyyl U-krot on ihapponi tr iili-hydroklor id i 10,75 g ID,17-3-Z4-C2,3-oksido-propoksi)-fenyylU-krotoni-happonitriiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 8,1 g fenyyiipipera-(;siinia 60 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen reaktioseosta 25 6769 8 jäähdytetään jäillä ja seoksen oltua paikoillaan, jonkin, aikaa, eroittuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen pienestä märästä etanolia.
Saadaan 12,9 g vapaata emästä, jonka sp. on 133-134°. Emäs liuotetaan huoneen lämpötilassa juuri riittävään määrään asetonia ja sen jälkeen lisätään sekoittaen tiputtamalla väkevää suolahappoa kunnes pH = 4,5. Hydrokloridi saostuu erilleen lyhyen ajan kuluttua. Se suodatetaan erilleen ja kuivataan.
Saadaan 13,9 g raakaa hydrokloridia, jonka sp. on 158-163^. Kiteyttämällä kerran uudelleen suuresta etanolimäärästä saadaan 13,3 g jX>, L7-3- A - ( 3-N-f enyylipiperatsiino-2-hydroksi-propoksi) -f enyvll7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 160-161°.
Esimerkki 14
ZjD,L7-3-Z~4-( 3-morf oliino-2-hydroksi-propoksi) - f enyyli/-krot o -nihapponitri ili-hydrokloridi 15,0 g ZT) ,L7-3-/T4-( 2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotonihappo-nitriiliä lämmitetään 4 1/2 tuntia 80°:ssa liuoksessa, jossa on 6,1 g morfoliinia 100 ml:ssa etanolia. Seoksen oltua paikoillaan huoneen lämpötilassa vielä 12 tunnin ajan se haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja haihdutetaan vielä 3 kertaa kuiviin tolueenin kanssa. Tislausjäännös liuotetaan pieneen määrään tolueenia ja kiteytetään lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 18, G g vapaata emästä, jonka sp. on 79-80°.
Sen jälkeen tuote muutetaan hydrokloridiksi esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Saadaan 16,4 g Ζΐ>, L7-3-/4-( 3-morf oliino-2-hydroks i-propoksi ) -fenyyliZZ-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 121-122°.
Esimerkki 15 /D , 1l7 - 3 - A - ( 3 - 2+ , 6+ -d ime tyylipiperidiino-2-hydr ok s i-propoksi -fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 15 g Z1),Ll7-3-Z"^-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyylL7-krotonihappo-nitriiliä kiehutetaan 6 1/2 tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla liuok- 67698 sessa, jossa on δ,Ο g 2,6-dimetyylipiperidiiniä ΪΟϋ ml:ssa etanolia. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, tislausjäännös liuotetaan 8C ml:aan tolueenia. Kun on lisätty 300 mi vettä, pH säädetään hyvin ravistellen väkevällä suolahapolla arvoon 4. Vesifaasiin lisätään 80 ml tuoretta tolueenia ja pH säädetään ravistellen natron-lipeällä arvoon 10. Uutetaan kaksi kertaa 50 ml:n tclueenierillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Hiertämällä di-iso-propyylieetterin kanssa, suodattamalla syntyneet kiteet erilleen ja kurvaamalla saadaan 15,0 g vapaata emästä, jonka sp. on 97—98°.
Tästä saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 14,5 g /0,1.7-3-^4-( 3-2 + ,6 + -dimetyylipiperidii.no-2-hydroksi-propoksi)- fenyy-liZ-kroton.ihapponitriili-hydrokioridia, jonka sp. oi; 108-169°.
Esimerkki 16 ZD,Ll7~3-/.4-( 3-3 ,4 -dimetoksifenetyyliamlno-2-hydroksi-prc-poksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 17,5 g /0,1/-3-/4-(2,3-oksido-propoksi)-fenyy117-krotoni-happonitriiliä lämmitetään 5 tunnin ajan kiehuttaen liuoksessa, jossa on 15,0 g homoveratryyliamiinia 100 ml:ssa etanolia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn (ks. esimerkki) jälkeen vapaa raaka emäs kiteytetään uudelleen etanoli/di-isopropyylieettenstä ja vielä kerran etanolista. Saadaan 16,1 g vapaata emästä, jonka sp. on 1-1,5-142°. Tästä „x saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 13,6 g ZD, Lj - 3-/4-(3-3*’* dimetoks if enetyy liamino- 2 -hydroks i -propoksi) -f enyyli.7-krotonihappo-r.itriili-hydrok] crid ia, jonka sp. on 14 3-149 ”.
Esimerkki IGa _ _ ^ .f + ZD,h7-3-Z2-metoksi-4-(3-3 -dimetoksi-fenetyyli-amino-2- hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitri 111-hycrokloridi b , 7 g ZD,L_/-3-Z2 -me toks i - 4- ( 2 , 3 - ok s ido-propc ns i) - f enyy li7 -krotonihapponitriilrä kiehutetaan tunnin ajan 7 ml:ssa etanolia 7,0 g:n kanssa homoveratryyliamiinia ja annetaan reagoida esimerkissä 15 selostetulla tava11a,
Saanto: 6,6 g ZD,L/-3-Z2-metoksi-4-(3 - 3 ,4+-dimetoksi-fene- tyyli-amino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy117-krotonihapponitriili-hydro- kloridia, jonka sp. on 131-132°.
Il 67698 2 7
Esimerkki 16b /D ,Ly-3-Z.3-kloori-4- ( 3-3+ , 4 + -dimetoksi-fenetyyli-an,ilno-2-hydroks ipropoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 5.0 g L D, L_7- 3-73-kloori-4- ( 2 , 3-oksi do-propcks i) -xenyy 1 i7~ krotonihapponitriiliä kiehutetaan 4 tuntia 15 ml:ssa etanolia 5 g:n kanssa homoveratryyliamiinia. Tämän jälkeen lisätään 50 ml etanolia. pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 3,5 ja reaktiosecs kaadetaan 5 litraan vettä. Kun neutraali fraktio on uutettu etikkaes-teri/tolueeni-seoksella (2:1) vesifaasi tehdään heikosti alkali seksi natriumvetykarbonaatiila. Uutetaan tolueeni/etikkaesteri-seokse.i .1 a (2:1) ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä toiu-eeni/di-isopropyylieetteripseoksella saadaan 5,1 g vapaata emäs tä, jonka sp. on 1]7-119°, joka muutetaan esimerkissä 1 selosletulla tavalla hydrokioridiksi.
Saanto: k,7 g £d , L7-3-Z"3-kloor i-4-( 3-3+ , 4 + -dimetoks if ene tyyli-amino-2-hydr ok s i-propoks i) -fenyyli7-krotonihappon.it riili-hydro-kloridia, jonka sp. on 146-148°.
Esimerkki 16c ZD,L7-3-/~3-kloori-4-( 3-tert. -butvvliamino-2-hydroksi-propok-si) - f enyyli_7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 4,5 g 1 D,L7-3-Z~3-kloori-4-( 2 , 3-oks ido-propoksi )-f er.yyli/-krctonihapponitriiliä annetaan reagoida 3 tunnin ajan 15 ml:ssa etanolia esimerkissä 5a selostetulla tavalla 50 ml:n kanssa tert.-butyy-liamiinia ja jatkokäsittely suoritetaan kuten esimerkissä 1 en selostettu .
Saanto: 6,0 g ZXVm7~3-/j3-kloori-4-( 3-tert.-butyyliaminc --hydroksipropoksi) - fenyyli_7-krotonihapponitriil i -hydrokloridic., j onka so. on 188-189°.
Esimerkki 16d ZD ,1.7- 3-Z~3-fluori-4- ( 3-tert. -butyyllami r.o-2-hydrcksl-pro -poksi)-fenyvliZ-krotonlhapponitriili-hydrokloridi 5.0 g CD , E/ - 3-7*3-fluori- '·: - (2 , 3-oks ido-propeksi)-f er.yyl :<J-krotonihapponitriiliä kiehutetaan 15 ml:ssa etanolia 3 1/2 tunnin ajan 50 ml:n kanssa tert.-butyyliamiinia ja jatkokäsittely suoritetaan kuten esimerkissä 1 on selostettu.
Saanto: 6,9 g ZjD , 17-3-73-fluori·-4 - ( 3-tert. - butyy li amino - 2-nydroks ipropcksi)-fenyyli7-krotonihapponitritii-hydroklcrici a, j onka sp. on 130-191°.
28 67698
Esimerkki 16e /D,L/— 3-7~3-fluori-4-( 3-3+ ,4*-dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydroksipropoks i) -fenyyli_7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 10 g /T),L.7-3-/f3-fluori-4-(2 ,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriiliä lämmitetään vesihauteella paluujäähdyttäjän alla 20 ml:ssa etanolia 10,0 g:n kanssa homoveratryyliamiinia 3 1/2 tunnin ajan. Jatkokäsittely suoritetaan tämän jälkeen esimerkin 16b mukaisesti. 7,9 g saatua vapaata emästä, jonka sp. on 111-112°, muutetaan kuten esimerkissä 1 7,3 grammaksi /t},L7-3-73-fluori-4- (3-3 ,4 -dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7_ krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 163-164°.
Esimerkki 16f /D,L7-3-/3-metoksi-4-(3-3+,4+-dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydroks ipropoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 9,8 g 7D,L7-3-/3-metoksi-4-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7~ krotonihapponitriiliä lämmitetään 2 tuntia vesihauteella paluujääh-dyttäjän alla. Sen jälkeen laimennetaan noin 50 ml :11a etanolia, pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 1 ja reaktioseos kaadetaan 5 litraan vettä. Neutraalit osat uutetaan tolueeni/etikkaesteri-seoksella. Sen jälkeen vesifaasi tehdään heikosti emäksiseksi nat-riumvetykarbonaatilla, uutetaan tolueenilla ja emäksiset uutteet haihdutetaan kuiviin, kiteytetään tolueeni/eetteri-seoksesta ja sen jälkeen uudelleen etanolista. Saanto: 7,6 g vapaata emästä, jonka sp. on 115-116°. Se muutetaan tavalliseen tapaan (ks. esimerkki 1 ) hydrokloridiksi ja tämä kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta ja etanolista.
Saanto: 6,4 g , I./-3-Z”3-metoks i-4-( 3-3 + , 4 + -dimetoks i-f ene- tyyli-amino-2-hydroks i-propoks i)-fenyyli7-kronitonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 110-112°.
Esimerkki 16g /~b,L7-3-/~3-metoksi-4-(3-tert. -butyy li amino-2-hydroks i-prop oksi) -fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 7,0 g /~D,L7-3-/~3-metoksi-4-(2 ,3-oksido-propcksi)-fenyyli7-krotonihapponitriiliä lämmitetään tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen seoksessa, jossa on 28 ml etanolia ja 70 ml tert.-butyyli-amiinia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
11 29 67698
Saanto: 7,1 g ZD , 17- 3~/”3-metoksi-4·-( 3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi -propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 157-158°.
Esimerkki 17 ZD , Ε7-3-Ζ~4-(3-N-2+-pyridyyli-piperatsiino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-dihydrokloridi 10.75 g Z~D jL_7-3-Z^+-( 2 , 3-oksido-propoksi)-f enyyli7-krotoni-happonitriiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 8,2 g pyridyylipiperatsiinia 60 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen jäähdytetään jäillä eroittuneet kiteet kootaan yhteen ja kuivataan. Näin saatu emäs, 17,1 g, jonka sp. on 131-132°, muutetaan tavalliseen tapaan 15,1 grammaksi Z~D, L7-3-Z~4- ( 3-N-2+-pyridyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli^-krotonihapponitriili-dihydrokloridia, jonka sp. on 159-160°.
Esimerkki 18 ZD , 1+7- 3—— ( 3-N-4*-asetyyli-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 10.75 g ZD, L7-3-Z'4-( 2,3-oksido-propoksi)-f enyyli7-krotoni-happonitriiliä kiehutetaan 4 tuntia liuoksessa, jossa on 10,2 g p-piperatsiinoasetofenonia. Jäähtyessä erilleen kiteytyneen, suodatetun ja kuivatun emäksen (20,1 g, sp. 160-161°) liuoksen, jossa on liuottimina 100 ml abs. etanolia ja 30 ml dimetyyliformamidia, pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 5. Erilleen kiteytynyt hyd-rokloridi kootaan yhteen ja kiteytetään uudelleen kuumasta etanoli/ vesiseoksesta.
Saadaan 17,7 g Z~D ,17-3-/4-( 3-N-4 + -asetyyli-.fenyyli-piperat-siino-2-hydroks i-propoks i)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydroklo-ridia, jonka sp. on 221-222°.
Esimerkki 19 ZD,l7-3-/~4-( 3-N-2 + -metoks i-fenyylipiperatsiino-2-hydroksi-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 10.75 g 7D,L7-3-A-(2 , 3-oksido-propoksi)-f enyy li7-krotoni-happonitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla liuoksessa, jossa on 10,3 grammaan N-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinidihydrokloridia seoksessa, jossa on 14,0 ml trietyyliamiinia ja 60 ml etanolia, 5 tunnin ajan. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja raaka emäs kiteytetään lisäämällä etanolia. Suodattamalla ja sen jälkeen 30 6769 8 pesemällä etanolilla ja vedellä, kuivauksen jälkeen saadaan 15,0 g vapaata emästä, jonka sp. on 102-103°. Sitten tuote muutetaan tavalliseen tapaan (vrt. esimerkkiin 1) hydroklcridiksi. Kiteyttämällä uudelleen kahdesti etanolista saadaan 13,3 g /D,L7-3-A-( 3-N-2 + -me-toksifenyylipiperätsiino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli7-krotonihappo-nitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 198-199°.
Esimerkki 20 CD ,L7-3-A~(3-N-2 + -metyyli-fenyyli-piperatsiino-2-hydroks i-propoks i)-fenyyli7-krotonihapponitrilli-hydrokloridi 10,95 g /D , Lj-3-7*4-( 2 , 3-oks ido-propoks i)-f enyyli/-krotor,i-happonitriiliä kiehutetaan 3 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 8,8 g o-tolyylioiperatsiinia 60 ml:ssa etanolia. Jäähdyttämisen palkeen kiteytyy xb,5 g vaDaata emästä, jonka sp. on 104-105 . Se muutetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi. Kahdesti etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan sitten lu,u g A>, I_7-3-A-( 3-K-2 -metyyli-fenyyli-piperats iino-2-hydroks i-propcks i)-fenyy117-kroton i-happonitriili-hydrokloridia, jonka so. on 233-234°.
Esimerkki 21 /D,L7-3-A-(3-N-3 +-metyyli-fenyyli-piperats 1ino-2-hydroksi-oropoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydroklorIdi 10.75 g /"D , L7- 3-/4 - ( 2 , 3-oksido-propok.si) f enyy 1 i7 -krotoni-happonitriiliä annetaan reagoida esimerkissä 19 selostetulla tavalla 8,8 gramman kanssa m-tolyylipiperatsiinia.
Samalla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen 16,4 grammasta vapaata emästä, jonka sp. on 108-109°, saadaan 14,6 g ZD,L7-3-/4-(3-N-3 -metyyli-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-proooksi)-fenyyli7~krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 151-152°,
Esimerkki 22 /D,L7-3-/~4-(3-N-metyyli-plperatsi ino-2 - hydroks i-propoks i) -fenyyli7-krotonihapponitriili-dihydrokioridi 10.75 g / D ,L7~ 3-A - ( 2 , 3-ok s ido-propoks i) - f enyy 117 -krctoni-happonitr.iiliä annetaan reagoida esimerkissä 19 selistetulla tavalla 5,0 gramman kanssa N-metyylipiperatsiinia 60 ml:ssa etanolia ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja tuote muutetaan dihydrokloridiksi. Saadaan 11,8 g /1),L/-3-A-( 3-N-metyyIi-piperats iino-2-hydroks i-propoks i)- fenyyli7-krotcnihaoponitriili-dihydrckloridia, jonka sp. on 217-218°.
il 31 67698
Esimerkki 23 fb , L/-3-/J4- ( 3-N-2 -oksietyvli-piperatsiino-2-hydroksi-DrG-poksi)-fenyyli7-krotonihapponitriill-dihycrokloridi 5.0 g /D , L7-3 -/"4- ( 2 , 3--oksido-propoks i ) - f e ny yli/-kr oton ihap-ponitruliä kiehutetaan 2 tuntia liuoksessa, jossa on 3,5 g hydrok-sietyylipiperatsiinia 53 mi:ssa etanolia. Vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen tolueenista. Saatu 5,7 g vapaata emästä, jonka sp. on 101-102°, muutetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 6,7 grammaksi ZD,L7-3-A-(3-N-2+-oksi-etyyli-piperatsiino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyli/-krotonihapponit-riili-dihydrokloridia, jonka sp. on 204-205°.
Esimerkki 24 ΖΊ) ,u7-3-ZÖ4-( 3-7 ,5 -dimetyyli-5 + -hydroksi-heksyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyylij-krotonihapponitriili-oksalaatti 8,5 g /T),L7-3-Z"4-(2, 3-oks ido-propoks i ) - f enyyli7 - kro ton ihap-ponitriiliä kiehutetaan 2 tuntia paluujäähdyttäjän alla liuoksessa, jossa on 1,6 g natriumhydroksidia ja 7,2 g heptaminolihydrokioridia 50 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, tislaus jäännös liuotetaan 85 ml:aan vettä ja pH säädetään suolahapolla arvoon 7. Pestään kaksi kertaa tolueenilla ja kaksi kertaa etikkaesterillä ja vesifaasi tehdään alkaliseksi lisäämällä natrium-lipeää kunnes pH on 10. Sen jälkeen uutetaan etikkaesteri/tolueeni-secksella )1:1), orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Raaka emäs liuotetaan etanoliin ja pH säädetään väkevällä oksaalihapon etanoliliuoksella arvoon 4. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 7,7 g /D , L7-3-/4-( 3-7+, 5 + -dinetyyli-5+ -hydroks i~hek·-syyliamino-2-hydroks ipropoksi)-fenyyli/-krotonihapponitrii iiä, jonka sp. on 155°.
Esimerkki 25 7^3 a Lj7 -3-/^2 — ( 3 — te rt. - butyyliami.no-2 - hy droks i-prop oksi) -fenyy-11.7-akryylihapponitriiii-hydrokloridi 7.0 g /T3,L_7-3-/7-(2,3-oksido-prop oksi) - f enyy li7 -akryyl ihap -ponitriiliä kiehutetaan tunnin ajan liuoksessa, jossa on 15 ml *n_rk.-butyyliamiinia 80 ml:ssa abs. etanolia.
Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja tuote muutetaan hydrokloridiks i . Saadaan 5,3 g /1), L7-3-/*2-( 3-tert. -butyy li amino- 2 -hydr ok s i-propoks i ) - f enyy li_7-akryylihapponi tik i~ li-hydrokloridia, jonka sp. on 155°.
32 67698
Esimerkki 26 „ L/ — 3 — Z~2 — ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi) -fenyy-li7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 30.0 g /D, L.7-3-/"2-( 2,3-oksido-propoksi)-f enyyli7-akryyli-happo-tert.-butyyliesteriä kiehutetaan 3 tuntia paluujäähdyttäjän alla seoksessa, jossa on 30 ml tert.-butyyliamiinia ja 150 ml etanolia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen (vrt. esimerkkiin 1) raaka hydrokloridi liuotetaan veteen, vesiliuos uutetaan kaksi kertaa to-lueenilla ja sen jälkeen vesifaasiin lisätään väkevää keittosuolan vesiliuosta. Tällöin /~D,L7-3-/2-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7~akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi kiteytyy erilleen. Suodatetaan, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään vielä kaksi kertaa isopropanolista. Saadaan 13,8 g /D,L7-3-/2-(3-tert.-butyyiiamino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert. -butyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 186-187°.
Esimerkki 27 /D,L_7-3-/~2- ( 3-3 + ,4+-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi )-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 30.0 g /D,b7-3-/2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert .-butyyliesteriä lämmitetään 2 tuntia kiehuttaen liuoksessa, jossa on 20,0 g homoveratryyliamiinia 60 rillissä etanolia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen (vrt. esimerkkiin 1) saadaan 15,9 g /D,L7-3-72-(3-3+ , 4+-dimexoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoks i) -fenyyli/-akryylihappo-tert.-butyylies teri-hydrokloridia, j onka sp. on 167-168°.
Esimerkki 28 /10,1-,.7-3-72-( 3-N-2+ -oksietyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-f enyy 117-akryylihappo-tert .-butyyliesteri-dihydrokloridl 11.0 g /D,L7-3-/2-(2,3-oksidopropoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteriä kiehutetaan 2 tuntia seoksessa, jossa on 55 g N-hydroksietyyli-piperatsiinia ja 60 ml etanolia. Tämän jälkeen jatketaan kuten esimerkissä 14 on selostettu, mutta nyt pH = 3, sen oltua ennen 4.
Saadaan 6,4 g /D ,1-,7-3-/7-(3-N-2 + -oksietyyli-piperatsiino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-dihydro-kloridia, jonka sp. on 168° (haj.).
33 67698
Esimerkki 29 /D,L_7-3-Z~2- (3-N-fenyylipiperatsiino-2-hydroksi-propoksi) -fenyyli7~akryylihappo~tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 11.0 g ZD,l7-3-Z2-(2,3-oksidopropoksi)-fenyyli7-akryylihap-po-tert.-butyyliesteriä kiehutetaan tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla seoksessa, jossa on 6,5 g fenyylipiperatsiinia ja 50 ml etanolia ja jatkokäsittely tapahtuu kuten esimerkissä 1 on selostettu. Hydrokloridi kiteytetään tässä tapauksessa lopuksi uudelleen kaksi kertaa etanolista. Saadaan 6,2 g /D,U7-3-Z2-(3-N-fenyylipiperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 200-201° (haj.).
Esimerkki 30 Z.D , L7- ( 3-tert. - butyyliamino-2-hydroksi-propoksi) - f e nyy - li7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 15.0 g ZD,L7-3-[h-(2,3-oksidopropoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia seoksessa, jossa on 25 ml tert.-butyyliamiinia ja 100 ml etanolia (98 %). Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, tislausjään-nös haihdutetaan kaksi kertaa kuiviin tolueenin kanssa (vakuumissa) ja lopuksi kiteytetään di-isopropyylieetterillä. Saadaan 16,7 g vapaata emästä, jonka sp. on 107-108°. Tästä saadaan esimerkissä 28 selostetulla tavalla 12,3 g /D,L7~3-A-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydro-kloridia, jonka sp. on 192-193° (haj.).
Esimerkki 31 7D,L7-3-Zh-(3-3* , H+ -dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 15.0 g ZTD,L7-3-ZH-(2 , 3-oksidopropoksi)-fenyyli7-akryylihappo-tert.-butyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 8 tuntia liuoksessa, jossa on 10,5 g homoveratsryyliamiinia 80 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen työskennellään edelleen tavalliseen tapaan ja raaka hydrokloridi liuotetaan veteen (6 1), uutetaan useaan kertaan tolueenilla ja vesifaasin pH säädetään natronlipeällä arvoon 9. Sen jälkeen uutetaan tolueenilla ja etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kiteytetään di-isopropyylieetterillä. Saadaan 6,95 g vapaata emästä, jonka sp. on 100-101°. Tästä saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 7,ä g /D,l7-3-Z)4-(3-3+ ,*4 + -dimetoksife- 3!1 67698 netyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyylij-akryylihappo-tert.-butyy-liesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 176-177°, ja joka oli lopuksi kiteytetty vielä kaksi kertaa etanolista.
Esimerkki 32 Z~D , L/-3-f enyyli - 3-/~2- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-pro-poks i)-fenyyli7-akryylihapponitriili-hydrokloridi 5.4 g ZT),L.7-3-fenyyli-3-/’2-(2 jS-oksidopropoksiJ-fenyyliy-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla kaksi tuntia seoksessa, jossa on 15 ml tert.-butyyliamiinia. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja sitten haihdutetaan tolueenin kanssa kuiviin kaksi kertaa. Tislausjäännös kiteytetään digeroimalla tolueeni/petrolieetterin kanssa. Saadaan 6,4 g vapaata emästä, jonka sp. on 92-93 . Tästä saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 5,5 g CD , L7- 3-fenyyli-3-72-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)- 0 fenyyli7-akryylihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 171-172 . Esimerkki 33 CD, ij-3 — fenyyli— 3 — [2 — (3-3+,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroks i-prcpoks i)-fenyyli7-akryylihapponitriili-puolioksalaatti 5.4 g TD,L/-3-fenyyli-3-/2-(2,3-oksidopropoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 3 tuntia liuoksessa, jossa on 3,7 g homoveratryyliamiinia 50 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen työskennellään edelleen kuten esimerkissä 30 on selostettu. öljymäinen vapaa emäs muutetaan sitten esimerkissä 23 selostetulla tavalla oksalaatiksi. pH on kuitenkin tällöin säädettävä oksaalihappoa lisäämällä arvoon 6,5. Raaka puolioksalaatti kiteytetään vielä kaksi kertaa uudelleen etanolista ja saadaan 4,1 g /D,L7- - + + 3-fenyyli-3-/2-(3-3 ,4 -dimetcksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)- fenyylij-akryylihapponitriiii-puolioksalaattia, jonka sp. on 172— ·>
± / S
Esimerkki 34 CD , h7-3-fenyyli-3-/~2- ( 3-N-fenyylipiperatsiino-2-hydrok3i-propoks i)-fenyy117-akryylihapponitriili-hydrokloridi 6,0 g /D,L/-3 -fenyyli-3-/2 -(2,3-oks idopropoks i)- fenyyli/ -akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia liuoksessa, jossa on 3,5 g fenyylipiperatsiinia 50 mlrssa etanolia. Työskentelyä jatketaan sen jälkeen edelleen kuten esimerkissä 1 on selostettu, ja tuote muutetaan hydrokloridiksi. Jatkopuhdiatusta varten menetellään kuten esimerkissä 30. Vapaa emäs puhdistettiin kiteyttämällä tolueeni/-di-isopropyylieetteri-seoksen avulla. Saadaan 4,1 g tuotetta, jonka sp. on 102-103°. Vapaa emäs muutetaan uudelleen 35 67698 esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi. Saadaan 4,k g tuotetta, jolla on kaksoissulamispiste 85°/184°.
Esimerkki 35 /D,l7-3-fenyyli-3-ΖΛ-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-hvdrokloridi 10.0 g 7"D, L7-3-f enyyli-3-/4-( 2 , 3-oksido-propoksi)-f enyyli_7-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia seoksessa, jossa on 20 ml tert.-butyyliamiinia ja 50 ml etanolia. Käsittelyä jatketaan sen jälkeen edelleen esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja tuote muutetaan hydrokloridiksi. Raaka hydrokloridi kiteytettiin lopuksi uudelleen vielä 2 kertaa etanolista. Saadaan 4,6 g /D , Ll7 -3- f enyyli- 3-/”4- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi ) -fenyyli/-akryylihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 233-234°. Toisen uusintakiteytyksen jälkeen saatu etanoliemäliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja muutetaan esimerkin 30 mukaisesti vapaaksi emäkseksi. Kun raaka emäs on kiteytetty hiertämällä di-isopropyyli-eetterin kanssa, saadaan vielä 1,1 g vapaata emästä, jonka sp. on 112-114°.
Esimerkki 36 ΓΡ ,L7-3-fenyyli-3-Z~4-( 3-3 + ,4+-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-oksalaatti 10.0 g ZD,l7~3-fenyyli-3-Z4-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia seoksessa, jossa on 6,5 ml homoveratryyliamiinia ja 50 ml etanolia.
Sen jälkeen jatketaan edelleen esimerkissä 30 selostetulla tavalla. Öljymäinen vapaa emäs muutetaan sitten esimerkissä 23 selostetulla tavalla oksalaatiksi. Saadaan 4,9 g /D,L7-3-fenyyli-3-Z~4-( 3-3+,4 + -dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-akryylihappo-nitriili-oksalaattia, jonka sp. on 124-125°.
Esimerkki 37 ZD, E7-3-f enyyli-3-Z~4 - ( 3-N-fenyylipiperatsiino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-dihydrokloridi 10.0 g ZD, E7-3-fenyyli-3-/^·-( 2,3-oksido-propoksi)-f enyy li7~ akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia liuoksessa, jossa on 5,9 g fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa etanolia. Esimerkin 1 mukaisesti suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 6,8 g Tt·, L7-3-f enyyli-3-Z"4- ( 3-N-f enyylipiperatsiino-2-hydroks i-pro- poksi)-fenyyli/-akryylihapponitri ili-dihydrokloridia, jonka sp. on 189-190°.
Esimerkki 38 36 6 7 6 9 8 ZD, L7-3-fenyyli-3-A-(3-N-/2-hydroks ietyyli/-piperats ilnc- 2- hydroksipropoks i) - fenyy 117-akryylihappon.itriili-dihydrokloridl 10.0 g Z"D , L7 - 3 - f enyy li-3-ΖΓ4-( 2 , 3-oks ido-propoks i)-f enyy li7 -akryylihapponitriiliä annetaan reagoida esimerkin 36 mukaisesti 50 ml:ssa etanolia 4,7 g:n kanssa N-hydroksietyyli-piperatsiinia, minkä mukaisesti tapahtuu myös jatkokäsittely. Saadaan 9,8 g Z~D,l7- 3- fenyyli-3-Z4-( 3-N-[2-hydroks ietyyl i7-piperatsiino-2-hydro.ksi-pro-pcksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-dihydrokloridia, jonka sp. on 164-165°.
Esimerkki 39 ZD,L7-3-Z~4-( 3 - 3 + ,4-dimetoks ifenetyyliamino-2-hydroksi-pro-poks i)-fenyyliZ-akryylihappometyyliesteri-hydrokloridi 5 g Zl),L.7-3-Z~4-( 2 , 3-oksido-propoksi)-fenyyliy-akryylihappo-metyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 4,7 g homoveratryylianiinia 60 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saadaan 6,2 g ZD , 17-3-/74-( 3-3+, 4 + -dimetoks i-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyylij-akryylihappometyyli-esteri-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 162°.
Esimerkki 40 ZD , 17- 3-Z~4- ( 3-Z.l, 5-dimetyyli- 5-hydroks i7 -heksyyliamino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli/-akryylihappo-metyyliesteri-hydrokloridi 5,5 g ZD,L7-3-74-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo-metyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 4 tuntia liuoksessa, jossa on 4,6 g 5-amino-2-metyyli-2-heptanoli-hydrokloridia (heptaminoli-hydrokloridia) ja 1,02 g natriumhydroksidia 70 ml:ssa abs. etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Vapaan emäksen uudelleen kiteyttämiseen ja hydrokloridin kiteyttämiseen käytetään eetteriä.
Saadaan 1,2 g ZD,L7-3-Z"4-(3-Z"l,5-dimetyyii-5-hydroksi_7-hek-syyliamino-2-hydroks i-propoks i)-fenyyli7~akryylihappo-metyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 110°.
Esimerkki 40a Z7),L7-3-Z~4-( 3-N-2~l'-metoksifenyyli-piperatsiino-2- hydroksi-propoksi) -fenyyliZ-krotonihappo-meryyliesteri 15.0 g , L7-3-/4-( 2 , 3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotoni- 37 67698 happo-metyyliesteriä lämmitetään vesihauteella tunnin ajan seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 10 g 2-metoksi-fenyyli-piperatsiinia, Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla; saadaan 6,2 g /D,L7-3-/4-(3-N-2+-metoksifenyyli-piperat-siino-2-hydroksi-propoksi)-fenyylij -krotonihappo-metyyliesteriä , jonka sp. on 183-184°.
Esimerkki 41 TD,l7-3-74-( 3-N-2 + -metoksifenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli/-akryylihappo-metyyliesteri-dihydrokloridi 4,5 g Z~D, h]- 3-Z"4- ( 2 , 3-oks ido-propok:; i) - f enyyli7 -akryyli - happo-metyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjä1 alla 3 tuntia liuoksessa, jossa on 4,0 g N-(2-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia 60 ml:ssa abs. etanolia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen (ks.
esimerkkiä 39) saadaan 6,05 g /D , l7-3-Z~4-( 3-N-2+ -metoks ifenyyli-pi- peratsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo-metyylinsteri- o dihydrokloridia, jonka sp. on 204 .
Esimerkki 42 7D,L7-3-Z"2-(3-3 + , 4 + -dimetoksi-f enetyyliamino-2-hydroks i - pro-poks i)-fenyyli7 - akryylihappoetyyliesteri-hydrokloridi 10.0 g £D,L7-3-/"2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihap-po-etyyliesteriä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 4 tuntia liuoksessa, jossa on 7,3 g homoveratryyliamiinia 60 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Öljymäinen tislausjäännös kiteytetään digeroimalla heksaanin kanssa. Suodattamisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 9,8 g vapaata emästä, jonka sp. on 80-82°.
Tästä valmistetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridia, joka kiteytetään vielä kerran etanoli/vesi-seoksesta ja lopuksi uudelleen isopropanolista. Saadaan 8,1 g /D,L7-3-Z"2-(3-3+,4 + -dimetcksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli7-akryylihappoetyylies-teri-hydrokloridia, jonka sp. on 161-162°.
Esimerkki 43 TD, L7 — 3 — /~2 — ( 3-N-f enyy lipipe rats iino- 2-hydroksi- propoks i) -fenyyli]-akryylihappoetyylies teri-hydroklorIdi 10.0 g Z~D , L7-3-T2-( 2 , 3-oksido-propoksi)-fenyyli7~akryylihap-poetyyliesteriä kiehutetaan 4 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 6,54 g N-fenyylipiperatsiinia 60 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja tuote muutetaan hydrokloridiksi. Saatu hydrokloridi kiteytetään lopuksi vielä kerran 38 67698 isopropanolista ja sitten uudelleen etanoli/vesi-seoksesta. Saadaan 10,2 g Z"D,L7-3-/2-( 3-N-fenyylipiperatsi ino-2-hydroks i-propoksi) -fe-nyyli7-akryylihappoetyyliesterihydrokloridia, jonka sp. on 186-187°.
Esimerkki /D ,l7-3-/~2-( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy-li7-akryvlihappo-etvvliesteri-hvdrokloridi 10.0 g /D,L7-3-/2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli/-akryyli-happo-etyyliesteriä kiehutetaan 5 1/2 tuntia seoksessa, jossa on 4,25 ml tert.-butyyliamiinia 60 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla ja saatu raaka hydrokloridi, joka saostetaan tavalliseen tapaan etanoli/suolahappo-seoksesta ja haihdutetaan sen jälkeen tolueenin kanssa kuiviin, kiteytetään uudelleen etanoli/di-isopropyylieetteri-seoksesta. Sen jälkeen hydrokloridi puhdistetaan vielä kerran esimerkissä 1 selostetulla tavalla vapaana emäksenä. Tähän riittää hydrokloridin liet-täminen noin 100 ml:aan vettä ja natronlipeän lisääminen. Isopropanolista suoritetun uus intakiteytyksen jälkeen saadaan 5,8 g /D,l7-3-Z”2-(3-tert. -butyyliamino-2-hydroks i-propoksi ) -fenyyli7~akryylihappo-etyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 133-134°.
Esimerkki 45 /D , L7 -3-/Γ4- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi) -fenyy-117- 3-etyyliakryylihapponitriili-hydrokloridi 10.0 g /D, L7-3-/"4-( 2 , 3-oksido-propoksi )-f enyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia seoksessa, jossa on 15 ml tert.-butyyliamiinia ja 50 ml etanolia.
Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Ensin saatu raaka emäs kiteytetään uudelleen tolueeni/hek-saani-seoksesta.
Myöskin saatu tuote, 7,0 g, sp. 73-75°, muutetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi. Saadaan 3,4 g ZD,L7-3-74-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryy-lihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 170-171°.
Esimerkki 46 Z~D,L7-3-/~4-( 3-3* ,4 + -dimetoksi-fenetvvliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriili-hydrokloridi 15.0 g /D,l7-3-/1+-(2 , 3-oksido-propoksi)-f enyy 117-3-etyyli-akryylihapponitriiliä kiehutetaan 2 tuntia liuoksessa, jossa on
II
s 39 67698 12,0 g homoveratryyliamiinia 100 ml:ssa etanolia ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 30 selostetulla tavalla. Saadaan ensin 10,3 g vapaata emästä, jonka sp. on 103-104°. Siitä saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 7,5 g /D,E7-3-/h~(3-3+,4+-dimetoksi-fenetyyli-amino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 120-121°.
Esimerkki 47 Z~D ,L7-3- Z~4- ( 3-N-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi) -fenvvli7-3-etvvli-akrvylihapponitriili-dihydrokloridi 10.0 g ZD,L_7-3-Z>-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia liuoksessa, jossa on 11,0 g fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa etanolia.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 5°:een, jolloin vapaa emäs kiteytyy erilleen. Saadaan 8,2 g vapaata emästä, jonka sp. on 110-115°, josta saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 4,19 ml:n kanssa 10 n suolahappoa 8,1 g /D , L7-3-/"4-( 3-N-f enyy li-piperat siino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriili-dihydro-kloridia, jonka sp. on 202-204°.
Esimerkki 48 Z~D ,L7-3-Z4-(3-N-/2-hydroksietyyli7~piperatsiino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli7~ 3-etyyli-akryylihapponitriili-dihydrokloridi 10.0 g /D , L/- 3-/4-( 2 , 3-oksido-propoksi)-f enyyli_7-3-etyyli-akryylihapponitriiliä annetaan reagoida liuoksessa, jossa on 6,0 g N-hydroksietyylipiperatsiinia, 50 mlrssa etanolia, esimerkissä 45 tai 30 selostetulla tavalla (2,0 litraa vettä) ja käsitellään edelleen samalla tavalla. Saadaan ensin 6,4 g vapaata emästä, jonka sp. on 80-81° ja tästä saadaan käsittelemällä 3,57 ml:n kanssa 10-norm. suolahappoa 7,2 g ZI),L7-3-/4-( 3-N-/2-hydroksietyyli_7-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi) -fenyyli7-3-etyyli-akryylihapponitriilidihydrokloridia, jonka sp. on 181-182°.
Esimerkki 49 /~D,l7-3-ZT2-(3-3* ,4*-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryylihappometyyliesteri-hydrokloridi 8 g /D,L7-3-/2-(2,3-oksidopropoksi)-fenyyli7-3-etyyli-akryy-lihappo-metyyliesteri-hydrokloridia kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 3 tuntia liuoksessa, jossa on 5,7 g homoveratryyliamiinia 80 mlrssa absoluuttista etanolia. Jatkokäsittely suoritetaan sen jäi- 1,0 67698 keen esimerkissä 45 selostetulla tavalla. Saadaan 4,3 g /D,L7-3-/2-(3-3+, 4 + -dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)fenyyli_7_3-etyyli-akryylihappo-metyyliesteri-hydrokloridia. Vapaalla emäksellä on luonteenomaiset IR-huiput kohdilla 2920, 1710, 1630, 1585,1505, 1437, 1225, 1145, 1015, 798 ja 748 cm"1.
Esimerkki 50 Z~D , L7-3-Z~2- ( 3-N-2 + -metoksi-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyl i^-S-etyyli-akryylihappo-metyyliesteri-dihydrokloridi 8 g TD ,L7-3-L2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-3-etyyli-ak-ryylihappometyyliesteriä annetaan reagoida esimerkissä 41 selostetulla tavalla liuoksen kanssa, jossa on 6,8 g N-(2-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia 80 ml:ssa absoluuttista etanolia ja käsitellään edelleen samalla tavalla. Saadaan 4,4 g ZD,l7~3-/2-(3-N-2+-metoksi-fe-nyyli-piperatsiino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli/-3-etyyli-akryyli-happometyyliesteri-dihydrokloridia, jonka sp. on 120-122°.
Esimerkki 51 /P ,1/-3-/2- ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy-li7-krotonihappoetyyliesteri-hydrokloridi 10,5 g ZD,l7-3-/2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotoni-happoetyyliesteriä sekoitetaan 16 tunnin ajan 20-25°:ssa seoksessa, jossa on 20 ml tert.-butyyliamiinia ja 50 ml etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Hydro-kloridi kiteytetään tässä tapauksessa isopropanoli/eetteri-seoksesta uudelleen 2 kertaa. Saadaan 5,4 g /D,l7-3-/2-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihappoetyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 118-119°.
Esimerkki 52 ZTD,E7-3-Z2-(3-3 + ,4 + -dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-krotonihappoetyylies teri-oks alaatti 12,0 g /D ,L/~3-/2-( 2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-krotoni-happoetyyliesteriä sekoitetaan 16 tunnin ajan 20-25°C:ssa liuoksessa, jossa on 7,2 g homoveratryyliamiinia 100 ml:ssa etanolia ja sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 24 selostetulla tavalla. Saadaan 4,5 g /D,L7-3-/2-(3-3+,4+-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihappoetyyliesteri-oksalaattia, jonka sp. on 115-117° (haj.).
Il 41 67698
Esimerkki 53 ZJD , \J - 3-/2- ( 3-N - 2 +-metoks i-fenyylipiperatsiino-2-hydroksi-propoks i)-fenyyli?-krotonihappoetyyliesteri-dihydrokloridi 7,9 g LO,Lj-3-/2-(2,3-oksido-propoksi)-fenyylij-krotoni-happoetyyliesteriä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia liuoksessa, jossa on 5,8 g N-2-metoksi-fenyyli-piperatsiinia 100 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 1 selostetulla tavalla kunnes saadaan raakaa emästä. Se liuotetaan pieneen määrään etikkaesteriä ja kromatografioidaan kolonnissa, jossa on 240 g piigeeliä (Kieselgel 60, Merck). Eluoimalla vain etikkaeste-rillä saatiin 4,4 g puhdistettua emästä öljynä. Se muutetaan tavalliseen tapaan (ks. esimerkkiä 1) 2,9 grammaksi ZD,L/-3-Z’2-(3-N-2 + -metoks i-fenyyli-piperats iino-2-hydroks i-propoksi) - fenyyli7-krotoni-happoetyyliesteridihydrokloridia, jonka sp. on 134-136°.
Esimerkki 54 Z~D,L7 —3 —z~3 —( 3-tert. -butyy 1 iamirio-2-hydroksi-propoksi) -fenyy-li_7 -akryyl ihapponit riili-hydrokloridi 15 g TT), Lj - 3-Z~3-( 3-( 2 , 3-oks ido-propoksi)-f enyy li7-akryy li-happonitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan seoksessa, jossa on 40 ml tert.-butyyliamiinia ja 200 ml etanolia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 8,3 g vahvasti hydroskoop-pista ZD ,L7-3-ZT3 - ( 3-tert. -butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-hydrokloridia. Vapaalla emäksellä on tyypilliset IR-huiput kohdilla 3300, 2950, 2208, 1508 (olka), 1590 (olka), 1570, 1473, 1435, 1372 ja 743 cm"1.
Esimerkki 55 ZD,L7-3-Z~3-( 3-N-2+-metoksi-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyylij-akryylihapponitriili-dihydrokloridi 12,0 g ZD,L7-3-Z“3-( 2 ,3-oksido-propoksi)-fenyyli7~akryylihap-ponitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan liuoksessa, jossa on 11,5 g N-2-metoksi-fenyylipiperatsiinia 50 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 31 selostetulla tavalla (käyttämällä tällöin kuitenkin 4 1 vettä, soodaliuosta NaCL:n asemesta). Raaka vapaa emäs on öljymäistä ja se muutetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla 15,7 grammaksi Zd,l7-3-Z’3-(3-N-2 + -metoksi-fenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryyli-happonitriili-dihydrokloridia, jonka sp. on 210° (haj.).
67698 4 2
Esimerkki 56 Z~D, L7- 3 — Z~3 — ( 3-N-/2-hydroksietyyli/-piperatslino-2-hvdroksi-propoks i)-fenyyli7 -akryy1ihapponitriili-dihydrokloridi 12.0 g Z"D , L.7 -3-ZT3 - (2 , 3-oks ido-propoksi) - f enyyli7- akryyli-happoni t riiliä annetaan reagoida esimerkissä 55 selostetulla tavalla 20.0 gramman kanssa N-2-hydroksi-etyylipiperatsiinia 50 ml:ssa etanolia, ja jatkokäsittely suoritetaan samalla tavalla. Saadaan 13,5 g Zö , l7 - 3 - Z3 - ( 3-N-/2 -hydroksietyyli7-piperats iino-2 -hydroksi-propoks i) - f enyy li7-akryy lihapporiit ri ili-dihydrokloridia , j onka sp . on 180-182°.
Esimerkki 57 /D,Ll7-3-Z~3-(3-3 + ,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydrcksi-pro-poksi)-fenyyliy-akryylihapponitriili-hydrokloridi 12.0 g ZD,l7~3-Z3-2,3-oksido-propoksi)-fenyyli/-akryyiinap-ponitriiliä annetaan reagoida esimerkissä 55 selostetulla tavalla 20.0 gramman kanssa N-2-hydroksietyy.li-piperatsiinia 50 ml:ssa etanolia ja käsitellään edelleen, jolloin saadaan 13,5 g Z~D,l7-3-Z3- (3-3+,4+-dimetoksiienetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-ak-ryylihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 180-182°.
Esimerkki 58
Zb,L7-3-/3-(3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyy-li7-krotonihapponitriili-hydrokloridj 15 g /D,l7-3-73-(2,3-oksido-prcpoksi)-fenyyli7-krotonihappo-nitriiliä annetaan reagoida esimerkissä 55 selostetulla tavalla 40 ml:n kanssa term.-butyyliamiinia 200 ml:ssa etanolia, ja jatkokäsittely suoritetaan samalla tavalla. Saadaan 13,5 g fD , Ly-3-Z~3-( 3-tert.-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitrii-li-hydrokloridia, jolla on luonteenomaiset IR-huiput kohdilla 3320, 2960, 2205, 1668, 1570, 1473, 1430, 1370 ja 772 cm"1.
Esimerkki 59 ZD,L7-3-Z3-(3-3 +,4+-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyy117-akryylihappoetyyliesteri-hydrokloridi 6.0 g ZD ,L7~3-Z"3-( 2 , 3-cksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihap- poetyyliesteriä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia liuoksessa, jossa on 3,6 g homoveratryy1Lamiinia 30 ml:ssa etanolia, ja sen jälkeen käsitellään edelleen esimerkissä 24 selostetulla tavalla, 1,3 67698 jolloin saadaan raakemästä. Tämän annetaan reagoida esimerkissä 1 selostetulla tavalla 3,6 grammaksi /D,L7-3-Z!3-(3-3+,4 + -dimetckSi-f ene tyyli amino-2-hydroksipropoksi) -fenyyli7-akryyl.ihappoetyylies te-ri-hydrokloridia, sp. 128-129°.
Esimerkki 60 Z~D , L/ — 3 — Z~3 - ( 3-N-2+-metoksifenyyli-piperats iino-2-hydroks 1-propoksi)-fenyy117-akryylihappoetyyliesteri-dihydrokloridi 6.0 g /D ,L/-3-Z"3-(2 , 3-oksido-propoks i)-f enyyli7~akryy] ihap-poetyyliesteriä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tuntia liuoksessa, jossa on 3,9 g N-2-metoksi-fenyyli-pip.eratsiinia 30 mi:ssa etanolia. Esimerkin " mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 3,4 g ZTo Jk? — 3 — Z"3 — k 3 — N—2"* — metoksif enyyli-piperatsiino-2-hydroks i-propoks i) - f enyy li7-akryyj _ happoetyyliesteri-dihydrokloridia, jonka sp. on 164-165°.
Esimerkki 61 CP ,L7-3-Z~3- ( 3-N-Z~2-hydroksietyyli7-piperatsiinG-2-hydro~-: s - _ propoks i)-fenyylj7-akryylihappoetyyliesterl-ölhvdrcklcridi 12.0 g /D , L7 - 3- /"3 - ( 2 , 3-oksido-propoks i) - f enyy li7-akryyi p>,.s poetyy lies teriä sekoitetaan 24 tuntia 20-24°: ssa liuoksessa, ~0l~ - ; Qrj 7 gN-2-hydroksietyylipiperatsiinia 60 ml:ssa etanolia. Esimerkin 3^ mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 9,3 g [P, \J-Z-[Z-( 3-^-^ _ hydroks ietyyli7-piperatsiino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyli7~akryyp^ happoetyyliesteri-dihydrokloriöia, jonka sp. on 189-190°.
Esimerkki 62 ZD ,L7 -3-fenyyli- 3-/~4 - ( 3-N-2 + -metoksifenyyli-piperatsijn0,_ - ^ hydroks ipropoks i) -f enyyliy -akryylihappometyyliesteri-dihydrckj r>r .· .·, -5,0 g CP , L7 -2 - f enyy li - 3-/4- ( 2 , 3-oks ido-propoks i) - f enyy 33 7 __ akryylihappometyyliesteriä sekoitetaan 20-24°:ssa 15 Tuntia liuoksessa, jossa on 9,3 g N-2-metoksi-fenyyli-piperatsiinia 150 n;l;S3 metanolia. Jatkokäsittely suoritetaan vapaan emäksen saamiseksi esimerkissä 31 esitetyn selostuksen mukaisesti, öljynä saatava muodistettu emäs muutetaan esimerkin 1 selostuksen mukaisesti hydro-kloridiksi. Metanoli/eetteri-seoksesta ja lopuksi metanolista 3Uor.. tetun uusintakiteytyks en jälkeen saadaan 13,8 g £P , h]-2-fenyy 1 Z4 - ( 3-N- 2 + -met ok s if enyy li-piper at s iino -2-hydroks i-propoks i) -fenyy p-· 7 akryylihappometyyliesteri-dihydrckloridia, jonka sp. on 168-170° (haj.).
44 67698
Esimerkki 63 /D ,L7-3-fenyyli-3-A- (3-N-Z~2-hydroksietyyli7-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihappometyyliesteri-dihvdroklo-ridi 15,0 g ZD,L7-2-fenyyli-3-/4-(2,3-oksido-propoksi)-fenyyli7-akryylihappometyyliesteriä annetaan reagoida esimerkissä 62 selostetulla tavalla 6,3 gramman kanssa N-2-hydroksietyyli-piperatsiinia 150 ml:ssa metanolia ja jatkokäsittely tapahtuu samalla tavalla.
Saadaan 16,4 g Z"D , L7-2-f enyyli-3-/”4-( 3-N-Z"2-hydroks ietyy liZ-pipe-rat s lino- 2-hydroks i-propoks i) - f enyyli.7-akryylihappometyyliesteri-di-hydrokloridia, jonka sp. on 218-220°.
Esimerkki 64 Z~D,L7-3-fenyyli-3-/~4-(3-3 + ,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroks i-propoks i)-fenyyli7-akryylihappo-metyyliesteri-hvdrokloridi 15 g /E , L7- 2-f enyy li - 3 - Z~4- ( 2 , 3-oksido-propoks i) - f enyy li7 -akryylihappometyyliesteriä sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa liuoksessa, jossa on 8,22 g homoveratryyliamiinia 60 ml:ssa etanolia. Esimerkin 1 selostuksen mukaisesti, tällä kerralla kuitenkin säätämällä pH arvoon 6, saatu raaka hydrokloridi kiteytetään uudelleen ensin iso-propanoliZdi-isopropyylieetteristä ja lopuksi tolueeni/metyleeni-kloridi-seoksesta. Saadaan 4,1 g ZD,L7-2-fenyyli-3-Z’4-(3-3+,4 + -di-metoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihappo- metyyliesteri^hydrokloridia, jonka sp. on 145-147°C.
Esimerkki 65 ZTD ,Lj7 — 3-Z~3 — ( 3 — 3 + , 4 + -dimetoksif enetyyliamino-2-hydroksi-pro-poksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 15 g £b , l7-3-Z"3-( 2 , 3-oks ido-propoksi)-f enyyli7-krotonihappo-nitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 12,62 g homoveratryyliamiinia 150 ml:ssa etanolia ja jatkokäsittely suoritetaan kuten esimerkissä 31 on selostettu. Näin puhdistettu öljymäinen vapaa emäs muutetaan lopuksi esimerkissä 1 selostetulla tavalla 6,5 grammaksi puhdasta ZD,L7-3-Z’3-(3-3+,4 + -di-metoksifenetyyliamino-2-hydroks i-propoksi)-fenyyli7-krotomihappo-nitriili-hydrokloridiksi, jonka sp. on 135-138°C.
Esimerkki 66 Ζΐ>?Ε7-3-Ζ~3-( 3-N-2 + -metoksifenyyli-piperatsiino-2-hvdroksi- propoks i)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 15 g Zl7,L7-3-Z'3-(2 , 3-oksido-propoksi )-fenyyli/-krotonihappo- n 145 6 7 6 9 8 nitriiliä kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 1 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 3,9 g N-2-metoksi-fenyylipiperatsiinia 150 mlrssa etanolia. Esimerkin 1 mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 17,1 g /D , L7-3-/3- (3-N-2+-metoksifenyyli-piperatsiino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, jonka sp. on 160-162°C.
Esimerkki 67 £-7- ja £+7-3-/4-(3-3+,4+-dimetoksifenetvvliamino-2-hvdroksi-propoksi)-fenyylij-krotonihapponitriili-hydrokloridi
Liuos, jossa on 50 g /D, l7-3-/4-(3-3+,4+ -dimetoksifenetyyli-amino-2 -hydroks i-propoksi) - f enyylij -krotonihapponitrii.1 iä 200 mlrssa etanolia sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 19,2 g D-(-)-mante-lihappoa 150 mlrssa etanolia. Seoksen oltua paikoillaan jonkin aikaa, eroittuneet kiteet suodatetaan erilleen. Pienellä etanolimääräi-lä suoritetun pesun ja vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan eristetyksi 32,8 g etanolin vaikeasti liukenevaa £-7-3-/4-(3-3+,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-kro-tonihapponitriili-D-£-7-mandelaattia, jonka sp. on 114-116°, [Oi j - -35,4° ( c = 0,6 metanolissa). 200 mlrsta kuumaa etanolia suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 28,9 g puhdasta mandelaat-tia, jonka sp. on 118-119°C ja kiertoarvo /<*7^ = -38,2° ( c = 0,6, metanolissa). Saanto 83,5 %.
Jäillä jäähdytettyyn, nopeasti sekoitettuun seokseen, jossa on 23 g edellä mainittua vasemmalle kiertävää mandelaattia, 230 ml vettä ja 100 ml kloroformia, lisätään tiputtamalla seos, jossa on 3,15 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta ja 30 ml vettä. Orgaaninen faasi eroitetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadusta (-)-3-/4-(3-3+,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriilistä saadaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla hydrokloridia, joka etanoli/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 166-167°C:ssa ja jonka kiertoarvo [°<J^ = -12.8° ( c = 0,5 metanolissa).
Haihduttamalla kuiviin edellä suoritetussa rasemaattieroi-tuksessa saatu emäliuos saadaan etanoliin hyvin helposti liukenevaa £+7-3-£4-(3-3+,4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-f e-nyyliJ-krotonihapponitriili-D-(-)-mandelaattia. Tästä valmistetaan, kuten edellä on selostettu, £+7-3-/4-(3-3+,4+-dimetoksifenetyyli- “6 67698 amino-2-hydroksi-propoksi )-f enyyli?-krotonihapponitriiliä . Tolueeni/ petrolieetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 25,4 g nitriiliä, jonka sp. on 132-135°C. Tämä muutetaan (-)-antipodien yhteydessä jo selostetulla tavalla oikealle kiertäväksi hydrokloridiksi. Eoanoli/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 25,5 g (93 %) /+7-3-/^-(3-3+,4+-dimetoksifenetyyli-amino-2-hydroksi-propoksi )-f enyyli_7-krotonihapponitriilihydroklor idia , joka ei ole optisesti täysin puhdasta, ja jonka sp. on 162-164°, kier-toarvon ollessa ^ = +9,7° (c = 0,6 metanolissa).
Esimerkki 67 b /Ρ,Ε7~3-/4-(3-3+, 4+-dimetokslfen'etyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyy-1 l7-krotonihapponitrilll-hydrokloridi 10,0 g ZD,l7-3-/4-(2-hydroksi-3-klooripropoksi)-fenyyli^-krotonihappo-nitriiliä lisätään seokseen, jossa on 16,0 g honoveratryyliamiinia ja 20 ml etanolia, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia vesihauteella 70 C:ssa. Sen jälkeen seoksen annetaan olla paikallaan huoneen lämpötilassa 14 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään 20 ml jääkylmää etanolia. Tällöin erottuneet kiteet imetään erilleen, pestään etanolilla ja petrolieetterillä ja kuivataan. Saadaan 6,4 g vapaata emästä, jonka sulamispiste on 138-139°C ja joka sen jälkeen muutetaan hydrokloridiksi (5,7 g) samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu, hydrokloridin sp. 148-149°C.
Lähtöaineena käytetty /D,L/-3 -A-(2-hydrcksi-3-klooripropoksi)-fenyyli_/-krotonihapponitriili valmistetaan edullisella tavalla seuraavasti : 12 g 3-(4-hydroksifenyyli)-krotonihapponitriiliä lisätään seokseen, jossa on 12 ml epikloor ihydriiniä ja 0,1 mi piperidiir.iä, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia 100°C:ssa. Ylimääräinen epikloorihydrimi haihdutetaan rotaatiohaihduttime11a vakuumissa vesihauteessa. Jäännös jäähdytetään, ja siihen lisätään sama tilavuus kloroformia. Liuos pestään konsentroidulla suolahapolla ja vedellä ja haihdutetaan kahdesti kuivun vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan 11,4 g /D,L7-3-/"4-( 2-hydroks i- 3-kloori- pr opok s i ) - f enyyli_7krotonihappo-nitriiliä, jonka sulamispiste on 91-92°C.
Esimerkki 67 c ib, hj-3-/4-(3-3 +, 4 + -dimetoksifenyylietyyliamlno-2-hydroksipropoksi)- _ fenyyll7krotoniha'pponitriili-hydrokloridl 4,36 g raakaa ib , hj-3-/4-( 3-amino-2-hydroks i-propoks i )-f enyyli_7-krotoni- * ^ 4" · happonitriiliä lisätään liuokseen, jossa on 5,18 g l-bromi-2-3 , 4 -di-rnetoksi-fenyylietaania ja 2,14 g di-isopropyyliamiinia 100 ml:ssa metyy- 1,7 67698 iiketonia, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen 24 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja muutetaan esimerkissä 1 ja 16 kuvatulla tavalla hydrokloridiksi, jota saadaan 3,7 g (sp. 148-149°C).
Lähtöaineena käytetty 3-/4-(3-amino-2-hydroksipropoksi)-fenyy-li.7_krotonihapponitriili valmistetaan seuraavasti: 10 g /b,L7-3-/4-(2 , 3-ok s idopr opoks i) - f enyyl i/-kro tonihappor.it-rilliä 100 ml:ssa metanolia lisätään liuokseen, jossa on 34 g ammoniakkia 200 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia autoklaavissa 60°C:ssa. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saatu raaka amiini käytetään lähtöaineena sellaisenaan edellä kuvatussa reaktiossa.
Esimerkki 67 e /!),//-3-/4-(3,3+, 9 + -dimetoks i-f enetyyliamino-2-hydroks ipropoksi )-fe-nyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 4,16 g 3-/4-( 2-okso-3-klooripropoksi )-fenyyli/-krotonihapponitriiliä 12 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään pisaroit-tain sekoittaen 10,5 g 3,4-dimetoksifenetyyliamiinia 15-20°C:ssa. Sen jälkeen seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktiossa muodostunutta 3- /4 - ( 3 - 3 + , 4 +-dimetoksifenetyyliamino-2-okso-propoksi)-fenyyl a -krotonihapponitriiliä voidaan käsitellä edelleen eristämättä sitä reaktioseoksesta. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 10 ml etanolia ja sen jälkeen liuos, jossa on 0,9 g natriumhydroksidia 1 ml: ssa vettä. Sen jälkeen lisätään pienissä erissä 1,0 g natriumborohyd-ridiä. Sitten seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja sen jälkeen sekoitusta jatketaan vielä 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuotin haihdutetaan vakuumissa, minkä jälkeen tislausjäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vedellä. Orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja sen jälkeen haihdutetaan useita kertoja kuiviin tolueenin kanssa. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia, ja sitä käsitellään edelleen esimerkissä 1 tai esimerkissä 16(14) kuvatulla tavalla. Saadaan 2,05 g ZD, LT- 3-/4-( 3-3 + , 4+-dimetoksifenetyy~ 1 i amino - 2-hydroks ipr o poks i ) - f enyy lij7-krotonihapponitr iili-hydroklori dia , sp. 148-149°C.
Lähtöaineena käytetty 3-/4-(2-okso-3 -kloori pr opoks i )-fenyyli7-krotonihapponitriili voidaan valmistaa hapettamalla kromihapolla 3-/4-(2-hydroksi-3-klooripropoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili (valmistus kuvattu esimerkissä 67 b seuraavasti: 1,8 67698
Liuokseen, jossa on 6,85 g natriumdikromaattia seoksessa, joka koostuu 30 mlrsta vettä, 9 ml:sta konsentroitua rikkihappoa ja 5 ml: sta jääetikkaa, lisätään hitaasti pisaroittain jäillä jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen liuos, jossa on 3,27 g 3-^4-(2-hydroksi-3-klooripro-poksi)-fenyyli7-krotoonihapponitriiliä 50 ml:ssa bentseeniä, seosta sekoitetaan 5 tuntia 20-25°C:ssa, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Esimerkki 67 f /D,L7-3-A-3-3+, 4+-dimetoksi-fenetyyliamino-2-hydroksipropoksi-fenyy-li_7-krotonihapponitriili-hydrokloridi 0,32 g natriumia liuotetaan 6 ml:aan vedetöntä glykolimonoetyylieette-riä typpikaasussa. Sen jälkeen liuokseen lisätään sekoittaen 3,5 g 5-(p-l+-metyyli-2+-syano-fenoksimetyyli)-2-oksatsolidonia ja 3,4 g 1-bromi-2-3+, 4+-dimetoksifenyylietaania, minkä jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen kosteus pois sulkien typpikaasussa 1 1/2 tunnin ajan. Sen jälkeen seos tehdään pienellä määrällä jääetikkaa heikosti happameksi, ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Tislausjäännös liuotetaan 25 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 0,60 g natriumhydroksidia liuotettuna 2 ml:aan vettä, minkä jälkeen seosta keitetään palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia. Sen jälkeen seosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu.
Saadaan 2,1 g /D,L7-3-Z4-3-3+, 4+-dimetoksifenyylietyyliamino-2-hydroks ipropoks i ) - f enyyli_7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, sp.
14 8-149°C.
Esimerkki 67 g /D,L7-3-/9-3-3+, 4+-dimetoksifenetyyli-bentsyyliamino-2-hydroksipropok-si)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridi
Liuos, jossa on 5,42 g Zb,L7-3-/4-3-3+, 4+-dimetoksifenetyyli-bentsyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli/-krotonihapponitriiliä 100 ml:ssa metanolia hydrataan 1,0 g:n esihydrattua 10-% palladiumia läsnäollessa (aktiivihiilikatalysaattori). Hydraus lopetetaan, kun 450 ml vetyä on kulunut. Katalysaattori suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Hydroklo-ridi kiteytetään uudelleen useita kertoja, jolloin saadaan 1,47 g riittävän puhdasta /b,L7-3-/k-3-3+, 4+-dimetoksifenetyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-krotonihapponitriili-hydrokloridia, sp. 148-149°C.
Lähtöaineena käytetty Cb,l7-3-£4-(3-3+, 4+-dimetoksifenetyyli-bentsyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7~krotonihapponitriili valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 67 b on kuvattu antamalla 10 g:n Zt>,L7-3-£4-hydroksi-3-klooripropoksi)-fenyyli7-krotonihapponit-riiliä reagoida 24 g:n kanssa bentsyylihomoveratryyliamiinia.
49 67698
Esimerkki 68 d jb, L7-3-Z.3-N-2+-metoksi-f enyyli-piperatsino-2-hydroksi-propoksi )-fe-nyyli7-akryylihapponitriili-dihydrokroridi 14,5 g m-kumariinihapponitriiliä 25 mlrssa etanolia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 2,3 g natriumia 25 ml:ssa etanolia. Seokseen lisätään 25,5 g l-2+-metoksifenyyli-4-(2-hydroksi-3-klooripropyyli)-pi-peratsiinia, minkä jälkeen seos kuumennetaan sekoittaen 65°C:seen. Seosta sekoitetaan edelleen 3 tuntia, sen jälkeen etanoli tislataan erilleen vakuumissa, ja tislausjäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etanolia, ja etanoliliuoksen pH säädetään suolahapolla arvoon 2-2,5. Liuokseen lisätään 5 1 vettä, ja se uutetaan useita kertoja tolueenilla.
Sen jälkeen kirkkaan vesifaasin pH säädetään väkevällä natrium-karbonaattiliuoksella alkaliseksi ja se uutetaan perusteellisesti tolu-eeni/etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin, minkä jälkeen raaka vapaa emäs muutetaan esimerkis-sä 1 kuvatulla tavalla LD » li/-3-13-( 3-N-2 -metoksifenyylipiperatsino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli7-akryylihapponitriili-dihydrokloridiksi (12,5 g, sp. 210°C, haj.).
Lähtöaineena käytetty l-2+-metoksifenyyli-4-(2-hydroksi-3-klooripropyyli)-piperatsiini valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 9,2 g epikloorihydriidiä ja 19,2 g 2+-metoksifenyyli-piperatsiinia 60 ml:ssa di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan 30 tuntia 35-40°C:ssa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan erilleen vakuumissa, ja muodostuneet kiteet kiteytetään uudelleen isopropanoli/heksaanista. Saadaan 2 3,4 g l-2+-metoksifenyyli-4-(2-hydroksi-3-kloor>ipropyyli )-piperatsiinia, sp.104-105°C.
Claims (3)
- 50 67698 Patenttivaat imu s Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten l-aryylioksi-2-hydroksi-3-aminopropaanien sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R Χχ CH R3 °ch2 ^ cH2 1 R2 ;j o s s a R merkitsee vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkokslryhmää 2 tai halogeeniatomia, R merkitsee ryhmää, jolla on kaava: R5 R6 R5 R6 Il 7 II - c = C - C - OR tai -C = C - CN II 0 . . 5 g 7 joissa R merkitsee C.-C„-alkyyliryhmää, R merkitsee vetyä, R’ mer- . 3-4 kitsee alempaa alkyyliryhmää, R ja R yhdessä typpatomin kanssa muodostavat mahdollisesti C^-C^-alkyylisubstituentin sisältävän hetero-syklisen renkaan, jossa on 5-7 jäsentä, jossa yksi hiiliatomi voi olla korvattu happiatomilla tai lisä-typpiatomilla, jolloin viimeksi mainitussa voi olla substituenttina alkyyli-, alkoksi-, oksalkyyli-, asyyli- tai karbalkoksiryhmä, joissa kussakin on 1-5 C-atom.ia, pyri-dyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa puolestaan voi olla substituentti-na yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, halogeeni tai alkyyli- tai alk-oksiryhmä, joissa on 1-4 C-atomia, tai R merkitsee vetyä ja R' merkitsee fenyylialkyleeniryhmää, jonka kaava on: -<Ch>n-<U/ R9 il 51 67698 8 9 . . ... jossa n on luku 1-3 ja R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, alkoksiryhmää, jossa on 1-3 C-atomia, tai bentsyylioksi- 8 9 · ... ryhmää tai R ]a R yhdessä muodostavat bismetyleenidioksirynir.an, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka kaava (II) on: - och2 - CH - CH2 II R^ 12 ... jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava (III) on: R3 ΗΝ(Γ III XR4 3 k .... jossa R :11a ja R :llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, tai b) yhdisteen, jonka kaava (IV) on: rVv_ M-0CH2 - CK - CH2X IV ~ OH -m RZ 12 .... jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ia X merkitsee haiogeeniatomia, rikkihappo- tai sulfonihappotähdettä, annetaan reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, tai c) yhdisteen, jonka kaava (V) on: -0 - CH0 - CH - CH„ - NH9 V \u=y 2 i |7 OH K 52 67698 1 · 2 jossa R :11a 3a R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (VI) on: X - RU VI 4 jossa R :llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X:llä kaavan IV yhteydessä mainittu merkitys, tai d) fenolin, jonka kaava (VII) on: ^>~0H VII R2 1.2 . . jossa R :llä ja R :11a on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (VIII) on: /r3 X - CH0 - CH - CH0 - N( VIII2 I 2 \ \ 4 OH R 3 4 jossa R :11a ja R :llä on kaavan I yhteydessä ja X:llä kaavan IV yhteydessä mainittu merkitys, happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai e) yhdiste, jonka kaava (X) on: Vv (/ y— och2 - co - ch2 - nhr4 X ? R" jossa Ritilä, R2:11a ja R4:llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, pelkistetään, tai f) yhdiste, jonka kaava (XI) on: ti 67698 XI 53 R\r—\ // \\- 0 - ch2 - ch2 R2 0 N - R4 \/ 1 .. 2 . 4 . · jossa R :llä, R :11a ja R :llä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja Z vastaa karbonyyliryhmää tai mahdollisesti fenyyliryhmällä tai yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua met-yleeniryhmää, hydrolysoidaan, tai g) yhdisteen, jonka kaava (XII) on: R10. CH2 - ch - CH2 - n - R3 XII ”~2 OR10 R11 12 3 .. . · jossa substituenteilla R , R ja R on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, R merkitsee vetyä, alempaa asyyliryhmää tai bentsvyliryh- 11 . . .10.11·.. mää ja R vetyä tai bentsyyliryhmää, jolloin R ja R eivät kuitenkaan samanaikaisesti voi merkitä vetyä, bentsyyliryhmät lohkaistaan hydraamalla katalyyttisestä jalometallin läsnäollessa ]a/'tai asyyliryhmä hydrolysoidaan, ja menetelmillä a) - g) saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. 54 67698 Förfarande för framstäiIning av nya terapeutiskt användbara l-aryloxi-2-hydroxi-3-aminopropaner med farmein I samt deras fysio-logiskt godtagbara syraadditionssalter, pl Ί Rv OH Rd 0CH2 - CH - CH2 - 1
- 2. RU R va.ri betyder väte, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller en halo-genatom, R^ betyder en grupo med formeln: R5 R6 R5 R6 Il 7 II -C=C-C-0R eller - C = C - CN 0 o 0 7 i vilka R betyder en C.-C„-alkylgrupp, R° betyder väte, R betyder 3. y 4 en lägre alkylgrupp, R och R tillsammans med kväveatomen bildar en heterocyklisk ring, som eventuellt innehäller en C^-C^-alkylsubs- tiruent och som har 5-7 leder, där en kolatom kan vara ersatt med en syreatom eller en ytterligare kväveatom, varvid den sistnämnda kan vara substituerad med en alkyl-, alkoxi-, oxalkyl-, acyl- eller karbalkoxigrupp, vilka envar innehäller 1-5 C-atomer, en pyridyl- grupp eller en fenylgrupp, som i sin tur kan vara substituerad med en eller flera hydroxylgrupoer, halogener eller alkyl- eller alkoxi- 3 4 grupper, vilka innehäller 1-4 C-atomer, eller R betyder väte och R betyder en fenylalkenylgrupp med formlen: R8 -<CH2h-{p) Ra n 55 67698 8 9 där n är ett tai 1-3 och R och R är lika eller olika ooh betyder väte, en alkoxigrupp med 1-3 C-atomer ellen en bensyloxigrupp eller o g R och R tillsammans bildar en bismetylendioxigrupp, kanne-t e c k n a t därav, att man a) omsätter en förening med formlen II p 1 /0 ><Γ~λ / \ ^ n— och2 - ch - ch2 ii R2 1 / där R-1 och Rz har den i samband med formeln I angivna betydelsen, med en amin med formeln III
- 3 .R HN^ III där R3 och R4 har den i samband med formeln I angivna betydelsen, eller b) omsätter en förening med formlen IV RV\V /Λ \V_ 0CH^ „ CK _ CH^X IV R2 0H 1 2 där R och R har den i samband med formeln 1 angivna betydelsen och X betecknar en halogenatom, en svavelsyra- eller en sulfonsyra-rest, med en amin med formeln III eller c) omsätter en förening med formeln V κ1νΓΧ I 7~° ” CH2 - CH - CH2 - NH2 V •2 OH R 56 6 7 6 9 8 .. 1 2 där R och R har den ι samband med formeln I angivna betydelsen, med en förening med formeln VI X - R4 VI 4 där R har den ι samband med formeln I och X den I samband med formeln IV angivna betydelsen, eller d) omsätter en fenol med formeln VII 0H VII RZ 1 2 där R~ och R har den ι samband med formeln I angivna betydelsen, med en förening med formeln VIII R3 X - CH2 - CH - CH2 - n.. VIII OH ^ r" 3 4 där R och R har den ι samband med formeln I och X den i samband med formeln IV angivna betydelsen, i närvaro av ett syrabindande medel, eller e) reducerar en förening med formeln X V 7-0CH2 - CO - CH2 - NHRU X R2 12 4 där R , R och R har den l samband med formeln I angivna betydelsen, eller f) hydrolyserar en förening med formeln XI
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2623314 | 1976-05-25 | ||
DE2623314A DE2623314C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI771630A FI771630A (fi) | 1977-11-26 |
FI67698B true FI67698B (fi) | 1985-01-31 |
FI67698C FI67698C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=5978907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI771630A FI67698C (fi) | 1976-05-25 | 1977-05-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-aryloxi-2-hydroxi-3-aminopropaner |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5312827A (fi) |
AT (1) | AT354421B (fi) |
AU (1) | AU511704B2 (fi) |
BE (1) | BE855041A (fi) |
CA (1) | CA1108633A (fi) |
CH (5) | CH637105A5 (fi) |
DE (1) | DE2623314C2 (fi) |
DK (1) | DK227177A (fi) |
ES (1) | ES458957A1 (fi) |
FI (1) | FI67698C (fi) |
FR (1) | FR2353520A1 (fi) |
GB (1) | GB1577670A (fi) |
HU (1) | HU179198B (fi) |
IL (1) | IL52148A (fi) |
IT (1) | IT1077193B (fi) |
NL (1) | NL7705587A (fi) |
SE (1) | SE440903B (fi) |
ZA (1) | ZA773120B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2415622A1 (fr) * | 1978-01-25 | 1979-08-24 | Lipha | Amino alcools derives de l'ortho-hydroxy cinnamate de methyle applicables notamment comme medicaments |
DE2824764A1 (de) * | 1978-06-06 | 1979-12-20 | Hoechst Ag | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2961251D1 (en) * | 1978-08-15 | 1982-01-14 | Smithkline Beckman Corp | A method of preparing a 2-hydroxy-3-isopropyl or a 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropyl aromatic ether |
FR2459235A1 (fr) * | 1979-06-14 | 1981-01-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
JPH0629833B2 (ja) * | 1984-06-15 | 1994-04-20 | 株式会社島津製作所 | 疲労試験機 |
GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
NZ516111A (en) | 1999-05-24 | 2003-05-30 | Mitsubishi Pharma Corp | Phenoxypropylamine compounds useful to treat depression |
DE19941657A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA945172A (en) * | 1969-02-21 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
FR2132570B1 (fi) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
BE791650R (fr) * | 1971-11-18 | 1973-05-21 | Ici Ltd | Derives d'alkanolamines. |
ES411826A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-01-01 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de 1-ariloxi - 2 - propanolami- nas farmacologicamente activos. |
-
1976
- 1976-05-25 DE DE2623314A patent/DE2623314C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-19 ES ES458957A patent/ES458957A1/es not_active Expired
- 1977-05-20 CH CH624077A patent/CH637105A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 NL NL7705587A patent/NL7705587A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-23 IT IT23892/77A patent/IT1077193B/it active
- 1977-05-23 FI FI771630A patent/FI67698C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 AT AT370177A patent/AT354421B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 CA CA278,974A patent/CA1108633A/en not_active Expired
- 1977-05-24 DK DK227177A patent/DK227177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-24 ZA ZA00773120A patent/ZA773120B/xx unknown
- 1977-05-24 SE SE7706059A patent/SE440903B/xx unknown
- 1977-05-24 AU AU25434/77A patent/AU511704B2/en not_active Expired
- 1977-05-24 HU HU77HO1987A patent/HU179198B/hu unknown
- 1977-05-24 IL IL52148A patent/IL52148A/xx unknown
- 1977-05-25 BE BE177909A patent/BE855041A/xx unknown
- 1977-05-25 FR FR7715881A patent/FR2353520A1/fr active Granted
- 1977-05-25 GB GB22051/77A patent/GB1577670A/en not_active Expired
- 1977-05-25 JP JP6000477A patent/JPS5312827A/ja active Granted
-
1981
- 1981-10-13 CH CH655581A patent/CH637108A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 CH CH655481A patent/CH637107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 CH CH655681A patent/CH637109A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 CH CH655781A patent/CH640507A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2623314A1 (de) | 1977-12-08 |
SE440903B (sv) | 1985-08-26 |
DE2623314C2 (de) | 1984-08-02 |
CH637105A5 (en) | 1983-07-15 |
IT1077193B (it) | 1985-05-04 |
CH637109A5 (en) | 1983-07-15 |
AU511704B2 (en) | 1980-09-04 |
CH637108A5 (en) | 1983-07-15 |
IL52148A (en) | 1982-07-30 |
FI771630A (fi) | 1977-11-26 |
GB1577670A (en) | 1980-10-29 |
FI67698C (fi) | 1985-05-10 |
AU2543477A (en) | 1978-11-30 |
NL7705587A (nl) | 1977-11-29 |
CH637107A5 (en) | 1983-07-15 |
ZA773120B (en) | 1978-04-26 |
IL52148A0 (en) | 1977-07-31 |
CA1108633A (en) | 1981-09-08 |
DK227177A (da) | 1977-11-26 |
HU179198B (en) | 1982-09-28 |
SE7706059L (sv) | 1977-11-26 |
ATA370177A (de) | 1979-06-15 |
AT354421B (de) | 1979-01-10 |
JPS6214545B2 (fi) | 1987-04-02 |
ES458957A1 (es) | 1978-07-16 |
BE855041A (fr) | 1977-11-25 |
FR2353520B1 (fi) | 1980-07-25 |
CH640507A5 (en) | 1984-01-13 |
FR2353520A1 (fr) | 1977-12-30 |
JPS5312827A (en) | 1978-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3655663A (en) | 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles | |
PL92131B1 (fi) | ||
FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
US4191765A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
FI67698B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-aryloxi-2-hydroxi-3-aminopropaner | |
FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
FI69835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat | |
GB2055360A (en) | Benzimidazoles | |
IE43258B1 (en) | 1-phenoxypenyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
US3077470A (en) | 3-[4-hydroxy-3-(aminomethyl)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes | |
FI62060B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat | |
SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
DK160486B (da) | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition | |
CA1154015A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them | |
US4242343A (en) | Phenylpiperazine derivatives | |
EP0011747A1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0034894A2 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives, processes for their preparation, intermediates used in the processes and the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
JPS6038383B2 (ja) | 新規1−〔3−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル〕−4−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
CA1085845A (en) | 1-hydroxyphenoxy-3-ureidoethylamino-2-propanol derivatives as carbiac stimulants | |
US3973017A (en) | Imidazothiazines, derivatives and analogues thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |