CH637109A5

CH637109A5 - Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes

Info

Publication number: CH637109A5
Application number: CH655681A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Fritsch; Ulrich Dr Stache; Ernst Prof Dr Lindner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-05-25
Filing date: 1981-10-13
Publication date: 1983-07-15
Also published as: ATA370177A; IT1077193B; NL7705587A; JPS6214545B2; ZA773120B; FI67698C; CA1108633A; AU2543477A; CH637105A5; BE855041A; AU511704B2; DE2623314A1; JPS5312827A; FR2353520A1; AT354421B; SE440903B; HU179198B; CH637107A5; SE7706059L; DE2623314C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenoläther der Formel I

0 N - R

worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder ein oder zwei niederen Alkylresten substituierte 60 Methylengruppe darstellt, hydrolysiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch erträglichen Säureadditionssalze überführt.

Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt:

Für R4: Dialkoxyphenyläthylreste, insbesondere der 5',4'-65 Dimethoxyphenyläthyl- und der l-Methyl-2-3',4'-dimethoxyphenyl-äthylrest.

Für Rs : Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthylrest und der Phenylrest.

3

637 109

Für R6 : Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.

Für R7 : Ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und tert.-Butylrest sowie der Benzylrest.

Für R1 und R1': Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.

Man kann solche Oxazolidone der Formel II beispielsweise erhalten, wenn man entsprechende l-Amino-2-hydroxy-3-(phenoxy)-propane mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt, oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend substituiertes 5-Hydroxymethyloxazolidon(2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters mit einem entsprechenden Alkaliphenolat umsetzt. Geeignete Oxa-zolidine kann man z.B. herstellen, indem man entsprechende 1-Ami-no-2-hydroxy-3-phenoxypropane der Formel mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der Formel X—R4 alkyliert werden. Die Hydrolyse dieser Oxazoli-don- bzw. Oxazolidinderivate kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden, beispielsweise mittels verdünnter Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteilhaft wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z.B. niederer Alkohole, durchgeführt werden.

Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:

Essig-, Malon-, Propion-, Milch-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Äpfel-, Benzoe-, Salicyl-, Oxyäthansulfon-, Ace-tur-, Äthylendiamintetraessig-, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoff-, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Amidosulfonsäure.

Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel I erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.

Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)- und (-)-Wein-säure, (+)- und (—)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (—)-Ditoluyl-weinsäure, (+)- und (—)-Mandelsäure, (+)- und (—)-Campher-säure, (+)-Campher-ß-sulfonsäure, (-t-)-a-Brom-campher-a-sulfon-säure und N-(p-Nitrobenzoyl)-( + )-glutaminsäure. Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.

Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen kann man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel I isolieren. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.

Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristal-lisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische, ß,-adreno-lytische, und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefasse, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.

Besonders sei noch das folgende hervorzuheben : Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ßr und ß2-Rezeptoren blockierenden Wirkung, wobei die ß2-Rezeptoren nicht geblockt werden, zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen R4 einen Phenylalkylrest bedeutet. Z.B. zeigt [D,L]-3-[4-(3-2*,6*-Dimethyl-piperidino-2-hydroxypropoxy)phenyl]krotonsäurenitrilhydrochlorid eine wesentlich stärkere ßj-sympathikolytische (bei fehlenden ß2-sympathikolytischer) Wirkung als die bereits bekannten l-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino-3-aryloxy-2-propanole wie z.B. das 1-[(3,4-Dimethoxyphenothyl)amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid [M.L. Hoefle et al., „J. Med. Chem.", 18 (1975), 148].

Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salze oral in Form von Tabletten oder Dragées, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Magnesium-stearat in Frage.

Für Injektionszwecke kommt im allgemeinen etwa eine Dosierung von 2-20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung im allgemeinen etwa zwischen 6 und 150 mg liegt: eine einzelne Tablette oder ein Dragée kann in der Regel etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.

Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ß-Rezep-torblockade zeigen die Verbindungen der Formel I, in der R3 zusammen mit R4 und dem N-Atom einen Heterocyclus, wie den un-substituierten oder am zweiten N-Atom substituierten Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen.

Beispiel

0,32 g Na werden in 6 ml wasserfreiem Glykolmonoäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gebracht. Dann werden 3,5 g 5-(p-l*-Methyl-2*-cyanovinylphenoxymethyl)-2-oxazolidon und 3,4 g I-Brom-2-3*,4*-Dimethoxyphenyläthan eingerührt und anschliessend unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff 1 Zi h lang zum Sieden erhitzt. Dann wird mit wenig Eisessig schwach angesäuert und das Reaktionsgemisch im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Destillationsrückstand wird in 25 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 0,60 g Natriumhydroxyd in 2 ml Wasser 30 min lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird in 50 ml Äthanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 2,1 g [D,L]-3-[4-(3*,4*-Dimethoxyphenyläthylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]krotonsäurenitrilhydrochlorid vom Schmp. 148-149' C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims

637 109

2

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I

OH I

OCH_ - CH - CH.

- N

OCH„ -

OH I

CH

/

IT

- CH„ - N

(I)

\
P.

worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen, R2 einen Acryl-säurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen, R2 einen Acryl-säurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln

R5 R6

-C = C

R5 R6

OR7 bzw.

C - CN

R5 R6

I I -c = c - c

II

o

R5 R6

I I

OR7 bzw. -C = C - CN

O

in denen R5 Wasserstoff, einen C, bis Cs-Alkylrest, einen unsub-stituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,

R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel

-(CVn bedeuten, worin n eine Zahl von 1 bis 3 ist, und R8 und R9 gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten, oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen,

sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

in denen Rs Wasserstoff, einen C, bis Cs-Alkylrest, einen unsub-stituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Arylniederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,

R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel

>8

30

-(CH2>n bedeuten, worin n eine Zahl von 1 bis 3 ist, und R8 und R9 gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten, oder Rs und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen,

40 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

Die obige Formel umfasst sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen optisch aktiven Isomere.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbin-45 düngen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

1 '

1 ^

CH,

CH
CH.

0 N -

R

worin R1, R1', R2 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder ein oder zwei niederen Alkylresten substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysiert, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

CH,

CH

CH,

(Ii) 1]