CH637105A5

CH637105A5 - Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes

Info

Publication number: CH637105A5
Application number: CH624077A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Fritsch; Ulrich Dr Stache; Ernst Prof Dr Lindner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-05-25
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1983-07-15
Also published as: ATA370177A; IT1077193B; NL7705587A; JPS6214545B2; ZA773120B; FI67698C; CA1108633A; AU2543477A; CH637109A5; BE855041A; AU511704B2; DE2623314A1; JPS5312827A; FR2353520A1; AT354421B; SE440903B; HU179198B; CH637107A5; SE7706059L; DE2623314C2

Description

637105

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I

OCH,

OH I

CH

/

CH2 - N

\

worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln

R R

I I - c = c - c

OR

bzw.

R

I

- C

R

1

C - CN

in denen R6 Wasserstoff, einen C^Cj-Alkylrest, einen un-substituierten, oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Arylniederalkylrest bedeuten,

R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls mit Cj-Cj-Alkyl substituierten heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern darstellen, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das letztere substituiert sein kann mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit jeweils 1-5 C-Atomen, einem Pyridylrest oder einem Phenylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch die Hydroxylgruppe, Halogen oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, oder R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel

-(ch2)

r8

n -O

worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III

HN;

R3

r4

(III),

(I):

worin R3 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder io b) Eine Verbindung der Formel IV

R

15

20

R

0ch2 - ch - ch2x (iv),

I

oh

R

worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der For-25 mei III umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel V

30 R

- CH - CH - CH„ - NH„ 2 | 2 2

OH

(v),

35

worin R1, R1' und Rz die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI

40

X—R4

(VI),

worin R4 die zur Formel I und X die zur Formel IV genannte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureaddi-45 tionssalze überführt.

bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet dass man a) eine Verbindung der Formel II

50

R

rj

och2-ch-

/°N

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenoläther der Formel I

55

60

OH

I

OCH2 - CH- CH2 - N

\r4

(I),

■ch,

(ii),

R

worin R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasser-65 stoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln

«

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R5 R6 I I - C = C -

OR

bzw.

R I

C =

CN

in denen R5 Wasserstoff, einen Cj-CVAlkylrest, einen unsub-stituierten oder mit niederem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest, R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Aryl-niederalkylrest bedeuten,

R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls mit Cj-Cj-Alkyl substituierten heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern darstellen, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das letztere substituiert sein kann mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit jeweils 1-5 C-Atomen, einem Pyridylrest oder einem Phenylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch die Hydroxylgruppe, Halogen oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, oder R3 Wasserstoff und R4 einen Phenylalkylrest der Formel

"<CH2»n

R

1

V\_

\ r 0ch2 - ch

R

A

h.

HN;

R3

R4

(iii),

worin R3 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV

'VS-c

"0CHo

\=t/ 2

R2

CH I

OH

" CH2X

(IV),

io worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, mit einem Amin der Formel III umsetzt oder c) eine Verbindung der Formel V

15

20

- CH,

- CH -

Ah

CH- - NH,

(V),

worin R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung 25 haben, mit einer Verbindung der Formel VI

X—R4

(VI),

bedeuten, worin n eine Zahl von 1-3 ist und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen,

sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

Die obige Formel umfasst sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen optisch aktiven Isomere.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II

(II),

worin R4 die zur Formel I und X die zur Formel IV genannte 30 Bedeutung haben, umsetzt. Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt:

Für R4 (falls R3 = H): Dialkoxyphenyläthylreste, insbesondere der 5',4'-Dimethoxyphenyläthyl- und der 1-Methyl--2-3',4'-Dimethoxyphenyläthylrest.

35 Falls R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, sind bevorzugt als Ringsysteme solche mit 5 oder 6 Gliedern, z.B. Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, welche mit niederem Alkylrest ein- bis zweifach oder mit dem Pyridylrest substituiert sein können. Besonders 40 bevorzugt ist der Piperazinring, welcher am zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl- oder Acylgruppe mit 1-4 C-Atomen, mit einer Carbalkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, mit einem Pyridylrest oder mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest. 45 Für R5: Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen„ insbesondere der Methyl-, Äthylrest und der Phenylrest,

Für R6: Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, Für R7: ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere 50 der Methyl-, Äthyl- und tert.-Butylrest sowie der Benzylrest. Für R1 und R1': Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.

Als Amine der Formel III kommen für die Umsetzungen nach den Verfahrensweisen a) und b) in Frage: 55 1. Primäre Amine, wie z.B.: Phenyläthylamin, 3-Phenyl--propylamin, 1-Phenyl-äthylamin, l-Methyl-2-phenyl-äthyl-amin, l-Methyl-2-(4-methoxy)-phenyläthylamin, l-Methyl-2--(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamin, 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamin, 3-Methoxy-4-äthoxy-phenyläthylamin, 3-Methoxy-6o -4-hydroxy-phenyläthylamin, 3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl-äthylamin, 3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyläthylamin, 3,4-Me-thylendioxy-phenyläthylamin, 2,5-Dimethoxy-phenyläthyl-amin, 2,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 2,3-Dimethoxyphenyl-äthylamin, 3,4,5-Trimethoxy-phenyläthylamin, 2-Methoxy-65 phenyläthylamin, 3-Methoxyphenyläthylamin, 4-Methoxy-phenyläthylamin, 3,4-Dimethoxyphenyl-methylamin, 2-Hy-droxy-2-phenyl-äthylamin, 1 -Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamin, 3,4-Dimethylphenyläthylamin, 4-Chlorphenyl-

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4

äthylamin, 3,4-Dichlorphenyläthylamin, 4-Hydroxyphenyl-äthylamin. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Homoveratrylamin erwiesen.

2. 5-6 gliedrige cyclische sekundäre Amine wie z.B.: N-Phenylpiperazin, N-2'-Methylphenylpiperazin, N-3'-Me-thylphenylpiperazin, N-4'-Methylphenylpiperazin, N-2'-Meth-oxyphenylpiperazin, N-3'-Methoxyphenylpiperazin, N-4'--Methoxyphenylpiperazin, N-2'-Chlorphenylpiperazin, N-3'--Chlorphenylpiperazin, N-4'-Chlorphenylpiperazin, N-2'-Pyri-dylpiperazin, N-3'-Pyridylpiperazin, N-4'-Pyridylpiperazin, N-2'-Hydroxyphenylpiperazin, N-3'-Hydroxyphenylpiperazin, N-4'-Hydroxyphenylpiperazin, N-Oxyäthylpiperazin, N-Me-thylpiperazin, N-Äthylpiperazin, N-Carbmethoxypiperazin, N-Carbäthoxypiperazin, N-Carb-(2-hydroxy-2-methyl)--propoxypiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,6-Dimethylpiper-azin, 2,6-Dimethylpiperidin, 3-ß-Pyridylpiperidin, Piperidin, Morpholin, sowie Pyrrolidin.

Die Einführung des Aminrestes nach der Verfahrensweise a) erfolgt durch Umsetzung der beiden Komponenten, gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Ausführungsform lässt man die beiden Komponenten in Alkohol gelöst bei erhöhter Temperatur miteinander reagieren. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Frage.

Die bei Verfahrensweise a) als Ausgangsstoffe verwendeten Glycidäther der Formel II können gemäss Patentschrift (Patentanmeldung P 26 23 313,6) erhalten werden.

Nach der unter b) bezeichneten Verfahrensweise werden als Ausgangsstoffe die a-Halogen-ß-hydroxy-propyläther der Formel IV verwendet. Anstelle des Halogenatoms, vorzugsweise Chlor oder Brom, in a-Stellung können auch die entsprechenden Ester der Schwefelsäure oder Ester von Sulfon-säuren eingesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe können auch durch Aufspaltung des Epoxids der Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure erhalten werden. Zur Umsetzung mit einem Amin der Formel III arbeitet man in An-oder Abwesenheit von geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid. Die Reaktion kann z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Zur Bindung der frei werdenden Säure, z.B. Halogenwasserstoff, kann man in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise tert.-Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten arbeiten. Man kann das verwendete Amin vorteilhaft auch in Überschuss, z.B. in doppelt molarer Menge zur Reaktion einsetzen.

Für die unter c) genannten Verfahrensweise wird das Phenoxy-2-hydroxy-l-aminopropanderivat der Formel V eingesetzt.

Dieses kann auch als Salz vorliegen. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester der Formel VI erfolgt unter den bei der Verfahrensweise b) genannten Reaktionsbedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete Amin der Formel V ist beispielsweise durch Umsetzung des Epoxids der Formel II mit Ammoniak zugänglich. Es kann auch aus der Halogenverbindung IV mit Ammoniak erhalten werden.

Es kann mitunter bei den Verfahrensweisen a) und b) von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d.h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.

Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:

Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansul-fonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embon-säure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:

Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel I erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.

Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)-und (—)-Weinsäure, (+)- und (—)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (—)-Ditoluylweinsäure, (+)- und (—)-Mandel-säure, (+)- und (—)-Camphersäure, (+)-Campher-ß-sulfon-säure, (+)-a-Bromcampher-a-sulfonsäure und N-(p-Nitro-benzoyl)-(+)-glutaminsäure. Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.

Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen kann man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel 1 isolieren. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.

Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenoly-tische, ß^adrenolytische, und/oder blutdrucksenkende und/ oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.

Besonders sei noch das folgende hervorzuheben:

Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ßx- und ßz-Rezeptoren blockierenden Wirkung, wobei die ß2-Rezepto-ren nicht geblockt werden, zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen R4, wenn R3 = H, einen Phenylalkylrest bedeutet. Z.B. zeigt das Produkt gemäss Beispiel 15 eine wesentlich stärkere ßj-sympathikolytische (bei

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fehlenden ß2-sympathikolytischer) Wirkung als die bereits bekannten l-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amino-3-aryloxy-2--propanole wie z.B. das l-[(3,4-Dimethoxyphenothyl)-amino--3-(m-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid (M.L. Hoefle et. al., J. Med. Chem. 18 (1975), 148).

Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren physiologisch verträglichen Salze oral in Form von Tabletten oder Dragées, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Ma-gnesiumstearat in Frage.

Für Injektionszwecke kommt im allgemeinen etwa eine Dosierung von 2-20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung im allgemeinen etwa zwischen 6 und 150 mg liegt: eine einzelne Tablette oder ein Dragée kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.

Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ß-Rezeptorblockade zeigen die Verbindungen der Formel I, in der R3 zusammen mit R4 und dem N-Atom einen Heterocyclus, wie den unsubstituierten oder am zweiten N-Atom substituierten Piperazino-, Piperidino- oder Morpho-Iinorest darstellen.

Beispiel 1

(D ,L)-3-[2-(3-3* ,4* -Dimethoxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy-

propoxy)-4-fluor-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

14,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-4-fluor-phenyl]--crotonsäurenitril werden in 15 ml Äthanol mit 20,0 g Homo-veratrylamin 2 Stunden lang auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt und wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet und das Hydrochlorid aus Isopropanol/ Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 11,4g (D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phen-äthylamino-2-hydroxy-propoxy)-4-fluor-phenyl]-crotonsäure-nitril-hydrochlorid vom Schmp. 153-155°.

Beispiel 1 a

( D,L)-3-[2-(3-3 *,4* -Dimethoxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy-

propoxy)-5-fluor-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

12,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-5-fluor-phenyl]--crotonsäurenitril werden in 15 ml Äthanol mit 12,0 g Homo-veratrylamin, wie in Beispiel 14c beschrieben umgesetzt. Die zunächst erhaltenen 10,6 g freie Base vom Schmp. 105-107°C werden wie üblich (analog Beispiel 2) in 8,8 g (D,L)--3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-5-fluor-phenyl] -crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 145-147°C übergeführt.

Beispiel 2

(D,L)-3-[2-(3-Morpholino-2-hydroxy-propoxy)-phetiyl]--crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden in einer Mischung aus 90 ml Äthanol und 6,1 g Morpholin 2% Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird i.V. zur Trockene eingeengt und mehrere Male mit Toluol i.V. abgedampft. Der Destillationsrückstand (freie Base) wird in 50 ml Äthanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und anschliessend i.V. zur Trockene eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen i.V. mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.

Es wurden 12,9 g (D,L)-3-[2-(3-Morpholino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 184,5-185° erhalten.

Beispiel 3

(D,L)-3-[ 2-( 3-Phenyl-piperaz.ino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in 90 ml Äthanol und 11,4 g N-Phenyl-piperazin V/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt.

Es wurden 14,0 g (D,L)-3-[2-(3-N-Phenyl-piperazino-2--hydroxypropoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 177-178°C erhalten.

Beispiel 4

(D,L)-3-[2-(3-2* ,6* -Dimethylpiperidino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Mischung aus 90 ml Äthanol und 8,0 g 2,6-Dimethylpiperidin 13 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt.

Es werden 12,4 g (D,L)-3-[2-(3-2*,6*-Dimethylpiperidi-no-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitriI-hydrochlo-rid vom Schmp. 157-158° erhalten.

Beispiel 5

(D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

19 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 12,7 g Homoveratrylamin 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt.

Es werden 10,8 g (D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxyphen-äthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril--hydrochlorid vom Schmp. 164-165° erhalten.

Aus der Mutterlauge wird die freie Base wie üblich isoliert (alkalisch stellen, mit Toluol extrahieren, i.V. z. Tn. einr engen) und durch Umkristallisieren aus Toluol/Diisopropyl-äther 1,2 g derselben vom Schmp. 88-89° erhalten.

Beispiel 5a

(D ,L)-3-[2-(3-3* ,4* -Dimethoxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy--propoxy)-4-methoxy-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid 7,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-

-crotonsäurenitril werden in einer Mischung aus 7,0 g Homoveratrylamin und 7,0 ml Äthanol 1 Stunde lang (unter Rückfluss) auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, in 5 l Wasser eingerührt und 3mal mit Toluol/Essigester extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit Natriumhydro-gencarbonat auf pH 8-8,5 eingestellt und abermals mit Toluol extrahiert. Die basischen Extrakte werden getrocknet, einrotiert und die rohe Base wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt.

Es wurden 9,4 g (D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phen-äthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-croton-säurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 169-170° erhalten.

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Beispiel 6

(D,L)-3-[2-(3-N-<2*>-Pyridino-piperazino-2-hydroxy-prop-oxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-trihydrochlorid

7 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden in einer Mischung aus 70 ml Äthanol und 6 g N-(2-Pyridino)-piperazin 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Trihydrochlorid übergeführt.

Es werden 5,1 g (D,L)-3-[2-(3-N-<2*>-Pyridino-piper-azino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-trihydro-chlorid vom Schmp. 121° erhalten.

Beispiel 7

(D,L)-3-[2-(3-N-<2-Methoxyphenyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

6 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden in einer Lösung von 5,5 g N-(2-Methoxy-phe-nyl)-piperazin in 60 ml Äthanol 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. z. Tr. eingeengt, in Chloroform gelöst und mit Salzsäure/Chloroform sauer gestellt. Anschliessend wird i.V. z. Tr. einrotiert und durch Verreiben mit etwas Äther zur Kristallisation gebracht. Nach dem Absaugen und Trocknen werden 10,5 g (D,L)-3-[2-(3--N-<2-Methoxyphenyl>-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phe-nyl]-crotonsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 171° erhalten.

Beispiel 8

(D,L)-3-[2-(3-N-<2-Methylphenyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

7 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden in einer Mischung 6,5 g N-(o-Tolyl)-piperazin und 70 ml Äthanol, wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden 10 g (D,L)-3-[2-(3-N-<2-Methylphenyl>-piper-azino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydro-chlorid vom Schmp. 138° erhalten.

Beispiel 9

(D,L)-3-[2-(3-N-Methylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

7 g (D,L)-3-[2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden mit 3 g N-Methylpiperazin in 60 ml absolutem Äthanol wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das rohe Dihydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst über 3 g Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt zum Schluss im Hochvakuum. Der resultierende Schaum wird mit Äther verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Man erhält so 4,9 g stark hygroskopisches (D,L)-3-[2-(3--N-Methylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril-dihydrochlorid.

Die Verbindung zeigt im IR charakteristische Banden bei 2203, 1590, 1435, 1235 und 745 cm"1.

Beispiel 10

(D,L)-3-[2-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

7 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden mit 4,7 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 70 ml absolutem Äthanol wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden 8,5 g (D,L)-3-[2-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piper-azino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydro-chlorid vom Schmp. 146° erhalten.

Beispiel 11

(D,L)-3-[4-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-hydrochlorid

10,75 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 8,1 g Phenylpiperazin in 60 ml Äthanol 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und nach einigem Stehen die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus wenig Äthanol umkristallisiert.

Es werden 12,9 g freie Base vom Schmp. 133-134° erhalten. Die Base wird bei Raumtemperatur in der gerade ausreichenden Menge Aceton gelöst und dann unter Rühren tropfenweise mit konz. Salzsäure versetzt bis pH = 4,5. Nach kurzer Zeit fällt das Hydrochlorid aus. Es wird abgesaugt und getrocknet.

Es werden 13,9 g rohes Hydrochlorid erhalten vom Schmp. 158-160°.

Durch einmaliges Umkristallisieren aus viel Äthanol werden 13,3 g (D,L)-3-[4-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 160-161° erhalten.

Beispiel 12

(D,L)-3-[4-(3-Morpholino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril-hydrochlorid

15,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 6,1 g Morpholin in 100 ml Äthanol 4% Stunden lang auf 80° erwärmt. Nach weiteren 12 Stunden langen Stehen bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird i.V. zur Trockne eingeengt und noch 3mal mit Toluol abgedampft. Der Destillationsrückstand wird in wenig Toluol gelöst und durch Zugabe von Diisopropyl-äther zur Kristallisation gebracht. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 18,0 g freie Base vom Schmp. 79-80°.

Dann wird wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt.

Es werden 16,4 g (D,L)-3-[4-(3-Morpholino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 121-122° erhalten.

Beispiel 13

(D,L)-3-[4-(3-2*,6*-Dimethylpiperidino-2-hydroxy-propoxy)--phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 8,0 g 2,6-Dimethyl-piperidin in 100 ml Äthanol 6% Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. zur Trockene eingedampft, der Destillationsrückstand in 80 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird mit konz. Salzsäure unter gutem Umschütteln auf pH 4 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 80 ml frischem Toluol versetzt und unter Umschütteln mit Natronlauge auf pH 10 gestellt.

Es wird 2mal mit je 50 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingeengt. Durch Verreiben mit Diisopropyläther, absaugen der entstandenen Kristalle und Trocknen werden 15,0 g freie Base vom Schmp. 97-98° erhalten.

Aus dieser werden wie in Beispiel 2 beschrieben 14,5 g (D,L)-3-[4-(3-2*,6*-Dimethylpiperidino-2-hydroxy-propoxy)-

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-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 168 bis 169° erhalten.

Beispiel 14

(D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

17,5 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 15,0 g Homover-atrylamin in 100 ml Äthanol 5 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung (s. Beispiel 2) wird die freie Rohbase aus Äthanol/Diiso-propyläther und nochmals aus Äthanol umkristallisiert.

Es werden 16,1 g freie Base vom Schmp. 141,5-142° erhalten. Aus dieser werden analog wie in Beispiel 2 beschrieben 13,6 g (D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 148-149° erhalten.

Beispiel 14a

(D,L)-3-[2-Methoxy-4-(3-3*,4*-dimethoxy-phenäthyl-amino--2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

6,7 g (D,L)-3-[2-Methoxy-4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril in 7 ml Äthanol werden 1 Stunde mit 7,0 g Homoveratrylamin unter Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 14 beschrieben, umgesetzt.

Ausbeute: 6,6 g (D,L)-3-[2-Methoxy-4-(3-3*,4*-dimeth-oxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril hydrochlorid vom Schmp. 131-132°.

Beispiel 14b

(D,L)-3-[3-Chlor-4-(3-3*,4*-dimethoxy-phenäthyl-amino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid 5,0 g (D,L)-3-[3-Chlor-4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]-

-crotonsäurenitril werden mit 15 ml Äthanol und 5 g Homoveratrylamin 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden 50 ml Äthanol zugegeben, mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser gegossen. Nach Extraktion der Neutralfraktion mit Essigester/Toluol (2:1) wird die wässrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gestellt. Es wird mit Toluol/Essigester (2:1) extrahiert und die organische Phase getrocknet einrotiert. Durch Kristallisation mit Toluol/ Diisopropyläther werden 5,1 g freie Base vom Schmp. 117-119° erhalten, die wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt werden.

Ausbeute: 4,7 g (D,L)-3-[3-Chlor-4-(3-3*,4*-dimethoxy--phenäthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril-hydrochlorid vom Schmp. 146-148°.

Beispiel 14c

(D,L)-3-[3-Fluor-4-(3-3*,4*-dimethoxy-phenäthyl-amino-2--hydroxy-propoxyj-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

10 g (D,L)-3-[3-Fluor-4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril in 20 ml Äthanol und 10,0 g Homoveratrylamin werden 3% Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erhitzt. Anschliessend wird wie in Beispiel 14b aufgearbeitet. 7,9 g erhaltene freie Base vom Schmp. 111-112° werden wie in Beispiel 2 in 7,3 g (D,L)-3-[3-Fluor--4-(3-3*,4*-dimethoxy-phenäthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)--phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 163-164° übergeführt.

Beispiel 14d

(D ,L)-2-[3-Methoxy-4-(3-3* ,4* -dimethoxy-phenäthyl-amino--2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

9,8 g (D,L)-3-[3-Methoxy-4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril werden 2 Stunden lang auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt.

Anschliessend wird mit ca. 50 ml Äthanol verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser gegossen. Die Neutralbestandteile werden mit Toluol/Essigester extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gemacht, mit Toluol extrahiert und die basischen Extrakte getrocknet einrotiert, aus Toluol/Äther und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 7,6 g freie Base vom Schmp. 115-116°. Sie wird wie üblich (s. Beispiel 2) in das Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Äthanol/Äther und Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 6,4 g (D,L)-3-[3-Methoxy-4-(3-3*,4*-dimeth-oxyphenäthyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 110-112°.

Beispiel 15

(D ,L)-3-[4-(3-N-2* -Pyridyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-dihydrochlarid

10,75 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 8,2 g Pyridylpiper-azin in 60 ml Äthanol 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Danach wird mit Eis gekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und getrocknet. Die so erhaltenen 17,1 g freie Base vom Schmp. 131-132° werden wie üblich in 15,1 g (D,L)-3-[4-(3-N-2*-Pyridyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl] -crotonsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 259-160° übergeführt.

Beispiel 16

(D,L)-3-([4-(3-N-2*~Methoxy-phenylpiperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

10,75 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 10,3 g N-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-dihydrochlorid in einer Mischung aus 14,0 ml Triäthylamin und 60 ml Äthanol 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. zur Trockne eingeengt und durch Zugabe von Äthanol die Rohbase zur Kristallisation gebracht. Durch Absaugen, anschliessend waschen mit Äthanol und Wasser werden nach dem Trocknen 15,0 g freie Base vom Schmp. 102-103° erhalten. Dann wird wie üblich (vgl. Beispiel 2) in das Hydrochlorid übergeführt. Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Äthanol werden 13,3 g (D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methoxyphenylpiperazino-2-hy-droxy-propoxy)-phenyl] -crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 198-199° erhalten.

Beispiel 17

(D'L)-3-[4-(3-N-2*-Methyl-phenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

10,95 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyI]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 8,8 g o-Tolylpiperazin in 60 ml Äthanol 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 16,5 g freie Base vom Schmp. 104-105° aus. Sie werden wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt. Nach abschliessenden 2 maligen Umkristallisieren aus Äthanol werden 10,0 g (D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methylphenyl-piperazino-2-hydroxy-prop-

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oxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 233-234° erhalten.

Beispiel 18

(D,L)-3-[4-(3-N-3*-Methyl-phenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

10,75 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden wie in Beispiel 16 beschrieben mit 8,8 g m-Tolylpiperazin umgesetzt.

Nach gleicher Aufarbeitung werden aus 16,4 g freie Base vom Schmp. 108-109°, 14,6 g (D,L)-3-[4-(3-N-3*-Methyl-phenyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril-hydrochlorid vom Schmp. 151-152 erhalten.

Beispiel 19

(D,L)-3-[4-(3-N-Methyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

10,75 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden wie in Beispiel 16 beschrieben mit 5,0 g N-Methylpiperazin in 60 ml Äthanol zur Reaktion gebracht und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet und in das Dihydrochlorid übergeführt.

Es werden 11,8 g (D,L)-3-[4-(3-N-Methyl-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 217-218° erhalten.

Beispiel 20

(D,L)-3-[4-(3-N-2*-Oxyäthyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-crotonsäurenitril-dihydrochlorid

5,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 3,5 g Hydroxyäthyl-piperazin in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen i.V. z. Tr. wird aus Toluol kristallisiert. Die erhaltenen 5,7 g freie Base vom Schmp. 101-102° werden wie in Beispiel 2 beschrieben in 6,7 g (D,L)-3-[4--(3-N-2*-Oxyäthyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]--crotonsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 204-205° übergeführt.

Beispiel 21

(D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-

-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-tert.-butylester-hydrochlorid

30,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acrylsäure--tert.-butylester werden in einer Lösung von 20,0 g Homo-veratrylamin in 60 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung (vgl. Beispiel 2) werden 15,9 g (D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy--phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-tert.--butylester-hydrochlorid vom Smp. 167-168°C erhalten.

Beispiel 22

(D,L)-3-[2-(3-N-2*-oxyäthyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenyl]-acrylsäure-tert.-butylester-dihydrochlorid

11,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]-acryl-säure-tert.-butylester werden in einer Mischung aus 55 g N-Hydroxyäthylpiperazin und 60 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird wie in Beispiel 12,

aber hierbei pH = 3 anstelle pH = 4, beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält 6,4 g (D,L)-3-[2-(3-N-2*-oxyäthyl-piperazino--2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-tert.-butylester-di-hydrochlorid vom Schmp. 168° (Zers.)

Beispiel 23

(D,L)-3-[2-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)-phe-. nyl]-acrylsäure-tert.-butylester-hydrochlorid

11,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]lacrylsäure--tert.-butylester werden in einer Mischung aus 6,5 g Phe-nylpiperazin und 50 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird zum Schluss hier 2mal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (D,L)-3-[2-(3-N-Phenylpiper-azino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-tert.-butylester--hydrochlorid vom Schmp. 200-201° (Zers.)

Beispiel 24

(D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäure-tert.-butylester-hydrochlorid

15,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]-acrylsäure--tert.-butylester werden in einer Lösung von 10,5 g Homo-veratrylamin in 80 ml Äthanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird wie üblich aufgearbeitet und das rohe Hydrochlorid in (6 1) Wasser gelöst, mehrere Male mit Toluol extrahiert und die wässrige Phase mit Natronlauge auf pH 9 gestellt. Anschliessend wird mit Toluol und Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden i. V. zur Trockne eingedampft und mit Diisopropyl-äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6,95 g freie Base vom Schmp. 100-101°. Daraus erhält man wie in Beispiel 2 beschrieben 7,4 g (D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure--tert.-butylester-hydrochlorid vom Schmp. 176-177°, das zum Schluss noch 2mal aus Äthanol umkristallisiert worden war.

Beispiel 25

(D,L)-3-Phenyl-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-

-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-halboxalat

5,4 g (D,L)-3-Phenyl-3-[2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 3,7 g Homo-veratrylamin in 50 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. zur Trockne eingeengt, der Destillationsrückstand wird zweimal mit Toluol abgedampft (i.V.) und schliesslich mit Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Die ölige freie Base wird dann wie in Beispiel 20 beschrieben in das Oxalat übergeführt. Dabei ist jedoch bei Zugabe der Oxalsäure ein pH von 6,5 einzustellen. Das rohe Halboxalat wird noch 2mal aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 4,1 g (D,L)-3-Phenyl-3-[2-(3-3*,4*-Dimeth-oxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-nitril-halboxalat vom Schmp. 172-173°.

Beispiel 26

(D,L)-3-Phenyl-3-[2-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-hydrochlorid

6,0 g (D,L)-3-Phenyl-3-[2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 3,5 g Phenyl-piperazin in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt. Zur weiteren Reinigung wird wie in Beispiel 25 vorgegangen. Die freie Base, wurde durch Kristallisation mittels Toluol/Diisopropyläther gereinigt. Man erhält 4,1 g vom Schmp. 102-103°. Die freie Base wird abermals, wie in Beispiel 2 beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 4,4 g vom Doppel-Schmp. 85°/184°.

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Beispiel 27

(D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-oxalat

10,0 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäurenitril wird in einer Mischung aus 6,5 ml Homo-veratrylamin und 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird wie in Beispiel 25 beschrieben, aufgearbeitet. Die ölige freie Baee wird dann wie in Beispiel 20 beschrieben, in das Oxalat übergeführt. Man erhält 4,9 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-oxalat vom Smp. 124-125°

Beispiel 28

(D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-phenylpiperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-dihydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 5,9 g Phenyl-piperazin in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach der Aufarbeitung analog Beispiel 2 werden 6,8 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-phenylpiperazino-2-hydroxy-prop-oxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 189-190° erhalten.

Beispiel 29

(D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-<2-hydroxyäthyl>-piperazino-2-hy-

droxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-dihydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäurenitril werden mit 4,7 g N-Hydroxyäthyl-piperazin in 50 ml Äthanol analog Beispiel 27 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 9,8 g (D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-<2-hy-droxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acryl-säurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 164-165°C.

Beispiel 30

(D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-

-propoxy)-phenyl]-acrylsäuremethylester-hydrochlorid

6 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyI]-acrylsäure-methylester werden in einer Lösung von 4,7 g Homoveratryl-amin in 60 ml absolutem Äthanol iy2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 6,2 g (D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäureme-thylester-hydrochlorid vom Schmp. 162°.

Beispiel 31

(D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxyj-phenylj-crotonsäure-methylester

15,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säuremethylester werden in 50 ml Äthanol und 10 g 2-Meth-oxy-phenylpiperazin 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet; man erhält 6,2 g (D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piper-azino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-methylester vom Schmp. 183-184°.

Beispiel 32

(D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino-2-hydroxy-

-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-methylester-dihydrochlorid

4,5 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acrylsäure--methylester werden in einer Lösung von 4,0 g N-(2-Meth-

oxy-phenyl)-piperazin in 60 ml abs. Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung (s. Beispiel 30) werden 6,05 g (D,L)-3-[4-(3-N-2*-Methoxyphe-nyl-piperazino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-acrylsäure-methyl-ester-dihydrochlorid vom Schmp. 204° erhalten.

Beispiel 33

(D,L)-3-{2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester-hydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acrylsäure--äthylester werden in einer Lösung von 7,3 g Homover-atrylamin in 60 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. zur Trockne eingeengt. Durch Digerieren mit Hexan wird der ölige Destillationsrückstand zur Kristallisation gebracht. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen werden 9,8 g freie Base vom Schmp. 80-82° erhalten. Aus ihr wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, das Hydrochlorid hergestellt, welches zum Schluss noch einmal aus Äthanol/Wasser und schliesslish aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 8,1 g (D,L)-3-2-(3-3*,4*-Dimethoxy--phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthyl-ester-hydrochlorid vom Schmp. 161-162°.

Beispiel 34

(D,L)-3-[2-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenylj-acrylsäureäthylester-hydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl>-acrylsäure-äthylester werden in einer Lösung von 6,54 g N-Phenyl--piperazin in 60 ml Äthanol 4%. Stunden gekocht. Dann wird wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt. Das erhaltene Hydrochlorid wird schliesslich noch einmal aus Isopropanol und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 10,2 g (D,L)--3-[2-(3-N-Phenylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]--acrylsäureäthylester-hydrochlorid vom Schmp. 186-187°.

Beispiel 35

(D ,L)-3-[4-(3-3* ,4* -Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-

-propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäu.renitril-hydrochlorid

15,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyI]-3-äthyl--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 12,0 g Homo-veratrylamin in 100 ml Äthanol 2 Stunden gekocht und wie in Beispiel 25 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält zunächst 10,3 g freie Base vom Schmp. 103-104°. Aus ihr erhält man wie in Beispiel 2 beschrieben 7,5 g (D,L)-3-[4-(3--3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)--phenyl]-3-äthyl-acrylsäurenitriI-hydrochlorid vom Schmp. 120-121°.

Beispiel 36

(D,L)-3-[4-(3-N-Phenyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)--phenyl]-3-äthyl-acrylsäurenitril-dihydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-3-äthyl--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 11,0 g Phenyl-piperazin in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 5° abgekühlt, wobei die freie Base auskristallisiert. Man erhält 8,2 g freie Base vom Schmp. 110-115° aus der wie in Beispiel 2 beschrieben, mittels 4,19 ml lOn Salzsäure, 8,1 g (D,L)-3-[4--(3-N-Phenyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-äthyl-

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-acrylsäurenitril-dihydrochlorid vom Schmp. 202-204° erhalten werden.

Beispiel 37

(D,L)-3-[4-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäurenitril-dihydrochlorid

10,0 g (D,L)-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-3-äthyl--acrylsäurenitril werden in einer Lösung von 6,0 g N-Hy-droxyäthyl-piperazin in 50 ml Äthanol wie in Beispiel 25 (2,01 Wasser) umgesetzt und aufgearbeitet bzw. 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und wie in Beispitl 2 beschrieben aufgearbeitet, worauf zunächst erhaltene freie Rohbase aus Toluol/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält zunächst 6,4 g freie Base vom Schmp. 80-81° und daraus mit 3,57 ml lOn Salzsäure 7,2 g (D,L)-3-[4-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino--2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäurenitril-dihydro-chlorid vom Schmp. 181-182°.

Beispiel 38

(D ,L)-3-[2-(3-3* ,4* -Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäuremethylester-hydrochlorid

8 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl]-3-äthyl-acryl-säuremethylesterhydrochlorid werden in einer Lösung von 5,7 g Homoveratrylamin in 80 ml absolutem Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird wie in Beispiel 37 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 4,3 g (D,L)-3-[2-(3--3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phe-nyl]-3-äthyl-acrylsäuremethylester-hydrochlorid. Die freie Base zeigt charakteristische IR-Bandenbei 2920, 1710, 1630, 1585, 1505, 1437, 1225, 1145, 1015, 798 und 748 cm"1.

Beispiel 39

(D ,L)-3-[2-(3-N-2* -Methoxy-phenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäuremethylester-dihydro-chlorid

8 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acryl-säuremethylester mit einer Lösung von 6,8 g N-(2-Methoxy--phenyl)-piperazin in 80 ml absolutem Äthanol wie in Beispiel 32 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4,4 g (D,L)-3-[2-(3-N-2*-Methoxy-phenyl-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-äthyl-acrylsäuremethylester-di-hydrochlorid vom Schmp. 120-122°.

Beispiel 40

(D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäureäthylester-oxalat

12,0 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säureäthylester werden in einer Lösung von 7,2 g Homoveratrylamin in 100 ml Äthanol 16 Stunden lang bei 20-25° gerührt. Anschliessend wird i.V. eingeengt, der Destillationsrückstand in 85 ml Wasser aufgenommen und mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Toluol, Essigester je zweimal gewaschen und die wässrige Phase mit Natronlauge auf pH 10 alkalisiert. Anschliessend wird mit Essig-ester/Toluol (1:1) extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft.

Die rohe Base wird in Äthanol aufgenommen und mit einer konzentrierten Lösung von Oxalsäure in Äthanol auf pH 4 eingestellt. Nach Absaugen und Trocknen werden 4,5 g (D,L)-3-[2-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäureäthylester-oxalat vom Schmp. 115-117° (Zers.) erhalten.

Beispiel 41

(D,L)-3-[2-(3-N-2*-Methoxy-phenylpiperazino-2-hydroxy---propoxy)-phenyl]-crotonsäureäthylester-dihydrochlorid

7,9 g (D,L)-3-[2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säureäthylester werden in einer Lösung von 5,8 g N-2-Meth-oxy-phenylpiperazin in 100 ml Äthanol 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird wie in Beispiel 2 beschrieben bis zur Rohbase aufgearbeitet. Sie wird in wenig Essigester gelöst und an einer Säule aus 240 g Kieselgel (Kieselgel 60; Merck) chromatographiert. Ausschliessliche Elution und Essigester ergab 4,4 g gereinigte Base als Öl. Sie wird wie üblich (s. Beispiel 2) in 2,9 g (D,L)-3-[2-(3-N--2*-Methoxy-phenylpiperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]--crotonsäureäthylester-dihydrochlorid vom Schmp. 134-136° übergeführt.

Beispiel 42

(D,L)-3-[3-(3-N-2"~-Methoxy-phetiyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäiirenitril-dihydrochlorid

12,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-nitril werden in einer Lösung von 11,5 g N-2-Methoxy-phe-nylpiperazin in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird analog wie in Beispiel 24 beschrieben (aber hier 41 Wasser, Sodalsg. anstelle NaCl) aufgearbeitet. Die rohe freie Base ist ölig und wird wie in Beispiel 2 beschrieben in 15,7 g (D,L)-3-[3-(3-N-2*-Methoxy-phenyl--piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-dihy-drochlorid vom Schmp, 210° (Zers.) übergeführt

Beispiel 43

(D,L)-3-[3-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-dihydrochlorid

12,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acryl-säurenitril werden mit 20,0 g N-2-Hydroxy-äthylpiperazin in 50 ml Äthanol wie in Beispiel 42 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 13,5 g (D,L)-3-[3-(3-N-<2-Hydroxy-äthyl>-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-nitril-dihydrochlorid vom Schmp. 180-182° erhalten.

Beispiel 44

(D,L)-3-[3-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-hydrochlorid

12,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acryl-säurenitril werden wie in Beispiel 42 mit 8,0 g Homoveratrylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und zu 13,5 g (D,L)--3-[3-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-prop-oxy)-phenyl]-acrylsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 180-182 aufgearbeitet.

Beispiel 45

(D,L)-3-[3-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsciureäthylester-hydrochlorid

6,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-äthylester werden in einer Lösung von 3,6 g Homoveratrylamin in 30 ml Äthanol 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wie in Beispiel 40 beschrieben zur Rohbase aufgearbeitet. Diese wird wie in Beispiel 2 beschrieben 3,6 g (D,L)-3-[3-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2--hydroxy-propcxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester-hydrochlorid umgesetzt, Schmp. 128-129°.

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Beispiel 46

(D,L)-3-[3-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester-dihydrochlorid

6,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acryl-säureäthylester werden in einer Lösung von 3,9 g N-2-Meth-oxy-phenyl-piperazin in 30 ml Äthanol 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten analog zu Beispiel 2 werden 3,4 g (D,L)-3-[3-(3-N-2*-Methoxyphenyl--piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester--dihydrochlorid vom Schmp. 164-165° erhalten.

Beispiel 47

(D,L)-3-[3-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester-dihydrochlorid

12,0 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-acryl-säureäthylester werden in einer Lösung von 7 g N-2-Hy-droxyäthylpiperazin in 60 ml Äthanol 24 Stunden bei 20-24° gerührt. Nach der Aufarbeitung analog zu Beispiel 45 erhält man 9,3 g (D,L)-3-[3-(3-N-<2-Hydroxyäthyl>-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäureäthylester-dihydrochlo-rid vom Schmp. 189-190°.

Beispiel 48

(D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-2*-methoxyphenyl-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylscluremethylester-dihydro-chlorid

15,0 g (D,L)-2-Phenyl-3-[4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäuremethylester werden in einer Lösung von 9,3 g N-2-Methoxyphenylpiperazin in 150 ml Methanol 16 Stunden bei 20-24° gerührt. Es wird wie in Beispiel 24 beschrieben zur freien Base aufgearbeitet. Die als Öl anfallende gereinigte Base wird wie in Beispiel 2 beschrieben ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther und schliesslich aus Methanol erhält man 13,8 g (D,L)-2-Phenyl-3-[4-(3-N-2*-methoxyphenyl-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäuremethylester-dihydro-chlorid vom Schmp. 168-170° (Zers.).

Beispiel 49

(D,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-N-<2-hydroxyäthyl>-piperazino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäuremethylester-dihydro-chlorid

15,0 g (D,L)-2-Phenyl-3-[4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäuremethylester werden wie in Beispiel 48 beschrieben mit 6,3 g N-2-Hydroxyäthyl-piperazin in 150 ml Methanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 16,4 g (D,L)--2-Phenyl-3-[4-(3-N-<2-hydroxyäthyl>-piperazino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl] -acrylsäuremethylester-dihydrochlorid vom Schmp. 218-220°.

Beispiel 50

(D ,L)-3-Phenyl-3-[4-(3-3* ,4* -Dimethoxyphenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-methylester-hydro-chlorid

15 g (D,L)-2-Phenyl-3-[4-(2,3-oxido-propoxy)-phenyl]--acrylsäuremethylester werden in einer Lösung von 8,22 g Homoveratrylamin in 60 ml Äthanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das analog wie in Beispiel 2 beschrieben, diesmal durch Einstellen auf pH 6 erhaltene rohe Hydrochlorid wird zunächst aus Isopropanol/Diisopropyläther und schliesslich aus Toluol/Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden 4,1 g (D,L)-2-Phenyl-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphen-

äthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-acrylsäure-methyl-ester-hydrochlorid vom Schmp. 145-147°C erhalten.

Beispiel 51

(D,L)-3-[ 3-(3-3 *,4* -Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril werden in einer Lösung von 12,62 g Homoveratrylamin in 150 ml Äthanol 2% Stunden unter Rückfluss gekocht und wie in Beispiel 24 beschrieben aufgearbeitet. Die so vorgereinigte ölige freie Base wird schliesslich, wie in Beispiel 2 beschrieben, in 6,5 g reines (D,L)-3-[3-(3*,4*-Di-methoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitrilhydrochlorid vom Schmp. 135-138°C übergeführt.

Beispiel 52

(D ,L)-3-[3-(3-N-2* -Methoxyphenyl-piperazino-2-hydroxy--propoxyj-phenylj-crotonsäurenitril-hydrochlorid

15 g (D,L)-3-[3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl]-croton-säurenitril werden in einer Lösung von 3,9 g N-2-Methoxy--phenylpiperazin in 150 ml Äthanol 1% Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Aufarbeiten analog zu Beispiel 2 werden 17,1 g (D,L)-3-[3-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino--2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 160-162° erhalten.

Beispiel 53

(—)- und (+)-3-[4-(3-3* ,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid

Eine Lösung von 50 g (D,L)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril in 200 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 19,2 g D-(—)-Mandelsäure in 150 ml Äthanol vermischt. Nach einigem Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Nach dem Waschen mit wenig Äthanol und nach Trocknen im Vakuum werden 32,8 g in Äthanol schwerlösliches (—):3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2--hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-D-(—)-mandelat vom Schmp. 114-116, [a]D = —35,4° (c = 0,6, Methanol) isoliert. Nach Umkristallisieren aus 200 ml heissem Äthanol werden 28,9 g reines Mandelat mit einem Schmp. von 118-119°C und einem Drehwert von [a]D = —38,2° (c = 0,6, Methanol) erhalten, Ausbeute 83,5%.

Zu einer unter Eiskühlung schnell gerührten Mischung aus 23 g obigen linksdrehenden Mandelats, 230 ml Wasser und 100 ml Chloroform wird eine Mischung aus 3,15 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung und 30 ml Wasser zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt, mit etwas Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Aus dem so erhaltenen (—)-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxy-phenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäure-nitril wird wie in Beispiel 2 beschrieben das Hydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 166-167°C schmilzt und einen Drehwert von [a]D = — 12,8° (c = 0,5 . Methanol) aufweist, Endausbeute 17,5 g (96%).

Durch Eindampfen der äthanolischen Mutterlaugen obiger Racemattrennung erhält man das in Äthanol sehr leicht lösliche (+)-3- [4-(3-3 * ,4* -Dimethoxyphenäthylamino-2-hy-droxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-D-(—)-mandelat. Aus diesem wird, wie vorstehend beschrieben, das (+)-3--[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy-propoxy)-

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-phenyl]-crotonsäurenitril hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol/Petroläther werden 25,4 g des Nitrils vom Schmp. 132-135°C erhalten. Dieses wird wie beim (—)-Antipoden bereits beschrieben in das rechtsdrehende Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 25,5 g (93 %) nicht ganz optisch reines (+)-3 - [4-(3 -3 * ,4 * -Dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxy--propoxy)-phenyl-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 162-164°C mit einem Drehwert vom aD = +9,7° (c — 0,6, s Methanol) erhalten.

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