CH637107A5 - Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes - Google Patents

Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes Download PDF

Info

Publication number
CH637107A5
CH637107A5 CH655481A CH655481A CH637107A5 CH 637107 A5 CH637107 A5 CH 637107A5 CH 655481 A CH655481 A CH 655481A CH 655481 A CH655481 A CH 655481A CH 637107 A5 CH637107 A5 CH 637107A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
formula
acid
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CH655481A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Fritsch
Ulrich Dr Stache
Ernst Prof Dr Lindner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CH637107A5 publication Critical patent/CH637107A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenoläther der Formel I
3
637 107
OH [
/
R"
OCH2 - CH - CH2 " N
\
(I),
R'
worin
R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Allyl-
gruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen,
R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln
R"
{
C
R
I
C
C
II o
- OR
bzw.
R5 R6
- C = C - CN
in denen
R5 Wasserstoff, einen Q-Cs-Alkylrest, einen unsub-stituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest,
R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Aryl-niederalkylrest bedeuten,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituierten heterocycli-schen Ring mit 5-7 Gliedern darstellen, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das letztere substituiert sein kann mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit jeweils 1-5 C-Atomen, einem Pyridylrest oder einem Phenylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch die Hydroxylgruppe, Halogen oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, oder
R3 Wasserstoff und
R4 einen Phenylalkylrest der Formel
25
R
2
OH
(II)
R
35 worin
R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder eines seiner Alkalimetallsalze mit einer Verbindung der Formel III
40
X - CH_ - CH - CH_ - N
/ \
.R~
(III)
45
OH
R
bedeuten, worin n eine Zahl von 1 bis 3 ist und
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder
R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die obige Formel umfasst sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen optisch aktiven Isomere.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel II
worin
R3 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben so und
X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sul-fonsäurerest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditions-55 salze überführt.
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt: Für R4 (falls R3 = H): Dialkoxyphenyläthylreste, insbesondere der 5',4'-Dimethoxyphenyläthyl- und der 1-Methyl-2-3',4'-dimethoxyphenyläthylrest.
60 Falls R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, sind bevorzugt als Ringsysteme solche mit 5 oder 6 Gliedern, z.B. Pyrrolidin, Piperi-din und Morpholin, welche mit niederem Alkylrest ein- bis zweifach oder mit dem Pyridylrest substituiert sein können. 65 Besonders bevorzugt ist der Piperazinring, welcher am zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl- oder Acylgruppe mit 1-4 C-Atomen, mit einer Carbalkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, mit einem Pyri-
637 107
dylrest oder mit einem gegebenenfalls substituierten Phenyl-rest.
Für Rs: Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthylrest und der Phenylrest.
Für R6: Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen.
Für R7: Ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und tert.-Butyl-Rest sowie der Benzylrest.
Für R1 und R1': Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Ni-trogruppe.
Das Phenol der Formel II kann auch in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder Kaliumsalz, eingesetzt werden. Als Umsetzungskomponenten der Formel III werden l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylaminopropane eingesetzt. Man kann auch von Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestem der l,2-Dihydroxy-3-alkylaminopropane ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Alkalihydroxyd. In alkalischem Milieu kann das eingesetzte l-Halogen-2-hydroxy-3-alkylamino-propan intermediär in das entsprechende 1,2-Epoxypropan übergehen, welches mit dem Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthem, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid, im allgemeinen bei normaler oder bei bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel
/r3
mit Epichlorhydrin bei niederen Temperaturen zugänglich.
Als solche Amine können eingesetzt werden:
1. Primäre Amine, wie z. B.:
Phenyläthylamin, 3-Phenyl-propylamin, 1-Phenyl-äthyl-amin, l-Methyl-2-phenyl-äthylamin, l-Methyl-2-(4-meth-oxy)-phenyläthylamin, 1 -Methyl-2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthylamin, 3,4-Dimethoxy-phenyläthylamin, 3-Methoxy-4-äthoxy-phenyläthylamin, 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-äthylamin, 3-Methoxy-4-benzyloxyphenyläthylamin, 3-Ben-zyloxy-4-methoxy-phenyläthylamin, 3,4-Methylendioxy-phenyläthylamin, 2,5-Dimethoxy-phenyläthylamin, 2,4-Di-methoxyphenyläthylamin, 2,3-Dimethoxyphenyläthylamin, 3,4,5-Trimethoxy-phenyläthylamin, 2-Methoxyphenyläthyl-amin, 3-Methoxyphenyläthylamin, 4-Methoxyphenyläthyl-amin, 3,4-Dimethoxyphenyl-methylamin, 2-Hydroxy-2-phe-nyl-äthylamin, l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthylamin, 3,4-Dimethylphenyläthylamin, 4-Chlorphenyläthylamin, 3,4-Di-chlorphenyläthylamin, 4-Hydroxyphenyläthylamin. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Homovera-trylamin erwiesen.
2. 5- bis ögliedrige cyclische sekundäre Amine wie z.B.: N-Phenylpiperazin, N-2'-Methylphenylpiperazin, N-3'-Me-thylphenylpiperazin, N-4'-Methylphenylpiperazin, N-2'-Methoxyphenylpiperazin, N-3'-Methoxyphenylpiperazin, N-4'-Methoxyphenylpiperazin, N-2'-Chlorphenylpiperazin, N-3'-Chlorphenylpiperazin, N-4'-Chlorphenylpiperazin, N-2'-Pyridylpiperazin, N-3'-Pyridylpiperazin, N-4'-Pyridylpi-perazin, N-2'-Hydroxyphenylpiperazin, N-3'-Hydroxyphe-
nylpiperazin, N-4'-Hydroxyphenylpiperazin, N-Oxyäthylpi-perazin, N-Methylpiperazin, N-Äthylpiperazin, N-Carbme-thoxypiperazin, N-Carbäthoxypiperazin, N-Carb-(2-hydro-xy-2-methyl)-propoxypiperazin, 2-Methylpiperazin, 2,6-Di-methylpiperazin, 2,6-Dimethylpiperidin, 3-ß-Pyridylpiperi-din, Piperidin, Morpholin, sowie Pyrrolidin.
Es kann mitunter beim erfindungsgemässen Verfahren von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d.h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen und, falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansul-fonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Em-bonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel I erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt: (+)-und (—)-Weinsäure, (+)- und{—)-Dibenzoylweinsäure, (+)- und (—)-Ditoluylweinsäure, (+)- und (—)-Mandel-säure, (+)- und (—)-Camphersäure, (+)-Campher-ß-sul-fonsäure, (+)-a-Bromcampher-a-sulfonsäure und N-(p-Ni-trobenzoyl)-(+)-ghitaminsäure. Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen kann man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure umsetzen und das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel I isolieren. Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische, ßI-adrenolytische und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefasse, zur Be4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
637 107
handlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben:
Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ß j- und ß2-Rezeptoren blockierender Wirkung, wobei die ß2-Rezep-toren nicht geblockt werden, zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen R4, wenn R3 = H, einen Phe-nylalkylrest bedeutet. Z.B. zeigt <D,L>-3-<4-(3-2*,6*-Di-methylpiperidino-2-hydroxypropoxy)-phenyl > -croton-säurenitril-hydrochlorid eine wesentlich stärkere ßj-sympa-thikolytische (bei fehlenden ß2-sympathikolytischer) Wirkung als die bereits bekannten l-[(3,4-Dimethoxyphen-äthyl)-amino-3-aryloxy-2-propanole, wie z.B. das l-[(3,4-Di-methoxyphenothyl)-amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanolhy-drochlorid (M.L. Hoefle et al., J. Med. Chem. 18 [1975]
148).
Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren physiologisch verträglichen Salze oral in
Form von Tabletten oder Dragées, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen 5 beispielsweise Milchzucker, Stärke, Traganth und/oder Ma-gnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt im allgemeinen etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung im allgemeinen etwa zwischen 6 und 150 mg liegt: io eine einzelne Tablette oder ein Dragée kann in der Regel etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ß-Rezeptorblockade zeigen die Verbindungen der For-i5 mei I, in der R3 zusammen mit R4 und dem N-Atom einen Heterocyclus, wie den unsubstituierten oder am zweiten N-Atom substituierten Piperazino-, Piperidino- oder Morpho-linorest darstellen.
14,5 g m-Cumarsäurenitril in 25 ml Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 25 ml Äthanol versetzt.
Nach Zugabe von 25,5 g 1 -2*-Methoxyphenyl-4-(2-hy-droxy-3-chIorpropyl)-piperazin wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren auf 65° erwärmt. Nach 3stündigem Rühren wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt zur Trockne eingedampft, in der gerade ausreichenden Menge Äthanol gelöst und mit Salzsäure auf einen pH von 2 bis 2,5 eingestellt. Anschliessend wird mit 51 Wasser versetzt und mehrere Male mit Toluol extrahiert.
Danach wird die klare wässrige Phase mit konz. Sodalösung alkalisch gestellt und schliesslich wird mit Toluol/ Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und die rohe freie Base wird in 50 ml Äthanol gelöst
Beispiel
< D,L > -3- < 3-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl > -acrylsäurenitril- dihydrochlorid und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salz-25 säure auf pH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen i.V. mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde in 12,5 g 30 < D,L > -3- < 3-(3-N-2*-Methoxyphenyl-piperazino-2-hy-droxy-propoxy)-phenyl > -acrylsäurenitril-dihydrochlorid vom Schm. 210 °C (Zers.) übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-2*-Methoxy-phenyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-piperazin kann wie 35 folgt erhalten werden.
Eine Lösung von 9,2 g Epichlorhydrin und 19,2 g 2*-Methoxyphenylpiperazin in 60 ml Diisopropyläther werden 30 Stunden lang bei 35-40° gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel i.V. abgedampft und die resultierenden Kri-40 stalle aus Isopropanol/Hexan umkristallisiert. Es werden 23,4 g l-2*-Methoxyphenyl-4-(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-piperazin vom Schmp. 104-105° erhalten.

Claims (2)

  1. 637 107
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
    OCH.
    OH
    I
    /
    R"
    CH - CH2 - N
    \
    (I),
    R'
    worin gruppe, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe darstellen,
    R1 und R1' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, R2 einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, die Allyl- Formeln
    R-
    - C = C - C - OR'
    II o
    R5 R6
    bzw. - C = C - CN
    in denen
    R5 Wasserstoff, einen Cj-C5-Alkylrest, einen unsub-stituierten oder mit niedrigem Alkyl- oder Alkoxy substituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest,
    R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Aryl-niederalkylrest bedeuten,
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls mit Cj-C4-Alkyl substituierten heterocycli-schen Ring mit 5-7 Gliedern darstellen, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das letztere substituiert sein kann mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Oxalkyl-, Acyl- oder Carbalkoxyrest mit jeweils 1-5 C-Atomen, einem Pyridylrest oder einem Phenylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch die Hydroxylgruppe, Halogen oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, oder
    R3 Wasserstoff und
    R4 einen Phenylalkylrest der Formel
    (CH2>n bedeuten, worin n eine Zahl von 1 bis 3 ist und
    R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1-3 C-Atomen oder den Benzyloxyrest bedeuten oder
    R8 und R9 zusammen den Bismethylendioxyrest darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel II
    R
    V
    35
    (II) 3
    R
    40
    worin
    R1, R1' und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder eines seiner Alkalimetallsalze mit einer Verbindung der Formel III
    45
    R~
    X - CH_ - CH - CH., - N
    50
    OH
    /
  2. \ . (HI) 3
    R
    worin
    R3 und R4 die zur Formel I genannte Bedeutung haben 55 und X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sul-fonsäurerest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    60
    65
CH655481A 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes CH637107A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2623314A DE2623314C2 (de) 1976-05-25 1976-05-25 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH637107A5 true CH637107A5 (en) 1983-07-15

Family

ID=5978907

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH624077A CH637105A5 (en) 1976-05-25 1977-05-20 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655781A CH640507A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655481A CH637107A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655581A CH637108A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655681A CH637109A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH624077A CH637105A5 (en) 1976-05-25 1977-05-20 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655781A CH640507A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH655581A CH637108A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH655681A CH637109A5 (en) 1976-05-25 1981-10-13 Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5312827A (de)
AT (1) AT354421B (de)
AU (1) AU511704B2 (de)
BE (1) BE855041A (de)
CA (1) CA1108633A (de)
CH (5) CH637105A5 (de)
DE (1) DE2623314C2 (de)
DK (1) DK227177A (de)
ES (1) ES458957A1 (de)
FI (1) FI67698C (de)
FR (1) FR2353520A1 (de)
GB (1) GB1577670A (de)
HU (1) HU179198B (de)
IL (1) IL52148A (de)
IT (1) IT1077193B (de)
NL (1) NL7705587A (de)
SE (1) SE440903B (de)
ZA (1) ZA773120B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2415622A1 (fr) * 1978-01-25 1979-08-24 Lipha Amino alcools derives de l'ortho-hydroxy cinnamate de methyle applicables notamment comme medicaments
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2961251D1 (en) * 1978-08-15 1982-01-14 Smithkline Beckman Corp A method of preparing a 2-hydroxy-3-isopropyl or a 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropyl aromatic ether
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPH0629833B2 (ja) * 1984-06-15 1994-04-20 株式会社島津製作所 疲労試験機
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
CA2716369C (en) 1999-05-24 2013-05-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Phenoxypropylamine compounds
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
FR2132570B1 (de) * 1971-04-09 1974-08-02 Lipha
BE791650R (fr) * 1971-11-18 1973-05-21 Ici Ltd Derives d'alkanolamines.
ES411826A1 (es) * 1973-02-20 1976-01-01 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de 1-ariloxi - 2 - propanolami- nas farmacologicamente activos.

Also Published As

Publication number Publication date
ATA370177A (de) 1979-06-15
IT1077193B (it) 1985-05-04
NL7705587A (nl) 1977-11-29
JPS6214545B2 (de) 1987-04-02
ZA773120B (en) 1978-04-26
FI67698C (fi) 1985-05-10
CA1108633A (en) 1981-09-08
AU2543477A (en) 1978-11-30
CH637105A5 (en) 1983-07-15
CH637109A5 (en) 1983-07-15
BE855041A (fr) 1977-11-25
AU511704B2 (en) 1980-09-04
DE2623314A1 (de) 1977-12-08
JPS5312827A (en) 1978-02-04
FR2353520A1 (fr) 1977-12-30
AT354421B (de) 1979-01-10
SE440903B (sv) 1985-08-26
HU179198B (en) 1982-09-28
SE7706059L (sv) 1977-11-26
DE2623314C2 (de) 1984-08-02
IL52148A0 (en) 1977-07-31
FI771630A (de) 1977-11-26
GB1577670A (en) 1980-10-29
ES458957A1 (es) 1978-07-16
FI67698B (fi) 1985-01-31
IL52148A (en) 1982-07-30
CH640507A5 (en) 1984-01-13
DK227177A (da) 1977-11-26
FR2353520B1 (de) 1980-07-25
CH637108A5 (en) 1983-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0026848B1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
EP0008645B1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DD202542A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen
CH637107A5 (en) Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2707268A1 (de) Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
CH622491A5 (en) Process for the preparation of novel hydroxypropylamines
DE2605377A1 (de) 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3119796A1 (de) Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung
DE2458624C3 (de) Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH650249A5 (de) Basische oximaether, solche enthaltende pharmazeutische praeparate und verfahren zur herstellung derselben.
CH636856A5 (en) 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
EP0018360A1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N&#39;-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung.
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2450193A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT367757B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3&#39;-amino-2&#39;-hydroxypropoxyphenyl)-acrylsaeure derivaten sowie deren saeureadditionssalzen
AT238181B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
DE3726633A1 (de) Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
AT368484B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3&#39;-amino-2&#39;-hydroxypropoxyphenyl)acryls[urederivaten
AT367742B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3&#39;-amino-2&#39;-hydroxypropoxyphenyl)-acrylsaeure derivaten sowie deren saeureadditionssalzen
AT371116B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,3,4-tetrahydro-2-piperazinyl-naphthaline und ihrer saeureadditionssalze

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased