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worin V entweder zweiwertig ist und für 0, S, NH oder CH, steht oder dreiwertig ist und für N oder CH steht,
W für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen steht
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Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Enantiomeren oder in Form von Racematen auftreten.
In der obigen Formel können alle Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sein.
R" R, und R, stehen als Alkoxygruppen bevorzugt für die Methoxygruppe.
R, steht vorzugsweise für die freie OH-Gruppe oder für eine Alkoxygruppe, besonders für die freie OH-Gruppe.
Der Rest R, befindet sich vorzugsweise in Stellung 6 des Tetralinringes.
R und R, bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder die freie OH-Gruppe, besonders Wasser- stoff.
X, Y und Z stehen als Alkylreste bevorzugt für die Methylgruppe, als Alkoxygruppe für die
Methoxygruppe.
Der Rest X steht vorzugsweise für eine Alkoxy- oder eine Alkylgruppe, die Reste Y und Z für Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen.
X steht bevorzugt in Stellung 2 des Phenylrestes.
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X,Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (Ic) und ihren Säureadditionssalzen
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worin RI, für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,
R und RI, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis
4 C-Atomen stehen,
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mit Verbindungen der Formel
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worin Q und Q'für den Säurerest eines reaktiven Esters stehen, kondensiert, und gewünschtenfalls
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stens einer der Substituenten R,, R, R, X, Y oder Z für eine freie OH-Gruppe und/oder einer der Substituenten X, Y oder Z für eine freie SH-Gruppe steht, mit einem reaktiven Derivat einer
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) z. B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Kondensation kann nach an sich für die Herstellung des Piperazinringes bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise werden die Verbindungen (II) und (III) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 und 120DC erhitzt. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Äthanol, Dimethylformamid oder höhere Alkohole. Die Kondensation kann in Gegenwart einer Base, z. B. tert. Amin oder Alkalicarbonat, durchgeführt werden. Die Reste Q und Q'stehen vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.
Die Acylierung kann in einer für die Acylierung von Phenolen bekannten Weise durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
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werden.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel {I) können z. B. ausgehend von optisch aktiven Ausgangsprodukten (hergestellt nach an sich für die Spaltung von Racematen üblichen Methoden) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Sie zeigen am narkotisierten Hund eine Blutdrucksenkung und Steigerung der Durchblutung in der Arteria mesenterica, charakteristisch für Dopaminrezeptorenstimulation. Die Verbindungen der Formel (I) können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 15 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 4 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Heilmittel, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In einer Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen bedeuten
R, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzoyl- oxy,
R, und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alka- noyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzoyloxy oder
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Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzoyloxy, Fluor,
Chlor oder CF oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.
In einer zweiten Gruppe bedeuten
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4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder
R, und Rs an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,
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2) - C-Q-GruppeX, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 20 C-Atomen, eine
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S1 bis 4 C-Atomen oder
X und Y an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-6-hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyll-naphthalin
2, 48 g N, N-Di- (2-chloräthyl)-2-methoxyanilin werden zusammen mit 1, 63 g 2-Amino-1, 2, 3, 4-te- trahydro-6-hydroxynaphthalin in 100 ml Äthanol gelöst und anschliessend während 20 h am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorids, das bei 282 bis 2860 schmilzt.
Beispiel 2 : 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-6-acetoxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -naphthalin
170 mg 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-6-hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -naphthalin werden in 2 ml Pyridin vorgelegt, 70 pl Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft und die Lösung während 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit In Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird anschliessend ins Hydrochlorid überführt, welches, nach Umkristallisation aus Methanol/Äther, bei 249 bis 253 schmilzt.
Beispiel 3 : (+)-bzw. (-)-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-6-hydroxy-2- [4- (2-methylphenyl)-1-piperazinyl]- - naphthalin
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Die entstandene Reaktionslösung wird während 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene (-)-Mandelsäure-Salz wird nun aus heissem Methanol umkristallisiert und der Vorgang wiederholt, bis eine Probe des jeweils durch Extraktion mit In Natriumcarbonalösung/Methylenchlorid aus dem Mandelsäuresalz freigesetzten Amins einen konstanten Drehwert aufweist. Der so erhaltene freigesetzte (+)-Antipode der Titelverbindung wird ins Hydrochlorid überführt, das aus Methanol umkristallisiert, bei 262 bis 2640 schmilzt.
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Aus der 1.
Mutterlauge des oben beschriebenen (-)-Mandelsäuresalzes wird das Amin durch Extraktion mit In Natriumcarbonatlösung/Methylenchlorid freigesetzt und unter Verwendung von (+)-Mandelsäure, analog dem für (-)-Mandelsäure beschriebenen Verfahren, der (-)-Antipode der Titelverbindung hergestellt, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Methanol, bei 263 bis 2650 schmilzt.
[al -78, 6D (c = 1 in Methanol)
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Ätherspaltung analog Verfahren b) in die entsprechende Hydroxyverbindung überführt, in das Hydrochlorid umgewandelt und letzteres aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den (+)-Antipoden der Titelverbindung.
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<tb> Beispiel
<tb> Nr. <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Smp.
<SEP> (Salzform)
<tb> 4 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> 303 <SEP> - <SEP> 305D <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 5 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 4-CH3O <SEP> H <SEP> 297-301 <SEP> (Dihydrochlorid) <SEP>
<tb> 6 <SEP> 5-CH, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 281-282 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 7 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 4-0-CH,-0 <SEP> 298-300 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb> 8 <SEP> 6-CH, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 3-CH3O <SEP> 4-CH2O <SEP> 238-240 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb> 9 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 3-CH3O <SEP> 4-CH3O <SEP> 275-278 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb> 10 <SEP> 6-CH, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 257-259 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb> 11 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 4-CI <SEP> H <SEP> 310-312 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 12 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 2-C2H5O <SEP> H <SEP> 304-307 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 13 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> 0 <SEP> 294-296 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 14 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 2-CH <SEP> O <SEP> 5-CH, <SEP> 0 <SEP> 269-271 <SEP> (Dihydrochlorid) <SEP>
<tb> 15 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> 2-CH3O <SEP> 4-CH3O <SEP> 282-286 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb>
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Tabelle II Verbindungen der Formel
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> A <SEP> Smp. <SEP> (Salzform)
<tb> 16 <SEP> 2-Pyrimidinyl <SEP> 270-273 <SEP> (Dihydrochlorid0
<tb> 17 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> 264-266 <SEP> (Dihydrochlorid)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-piperazinyl-naphthalinen der Formel
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worin
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EMI7.5
EMI7.6
Rs1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder
R, und Rs an benachbarten C-Atomen zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,
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