DE2719871A1 - Substituierte 3-amino-2-hydroxypropoxyphenyl-derivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Substituierte 3-amino-2-hydroxypropoxyphenyl-derivate, ihre verwendung und herstellung

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DE2719871A1
DE2719871A1 DE19772719871 DE2719871A DE2719871A1 DE 2719871 A1 DE2719871 A1 DE 2719871A1 DE 19772719871 DE19772719871 DE 19772719871 DE 2719871 A DE2719871 A DE 2719871A DE 2719871 A1 DE2719871 A1 DE 2719871A1
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    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Description

SANDOZ-PATENT-GMEH
7850 Lörrach case 100-4570
Substituierte 3-Amino-2-hydroxypropoxyphenyl-Derivate, ihre Verwendung und Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin
A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
η für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder
R. eine Gruppe der Formel II bedeutet, in welcher R0 Wassorstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-
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atomen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoff atome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert
sein kann, und
R5 Wasserstoff bedeutet
oder
R, und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Prdnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenvl-
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- 100-4570
j) 271987
gruppe substituiert ist, bilden.
Sämtliche Alkyl- oder Alkylengruppen, wie z.B. in Alkoxyalkyl, ausser falls anders angegeben, enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor.
A steht vorzugsweise für Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 Kohlenstoffatomen. Steht A für Alkenylen, so weist die Doppelbindung vorzugsweise die cis-Konfiguration auf. Steht A für Alkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen, so bedeutet es vorzugsweise 2-Butenylen. η steht vorzugsweise für 1. R ist vorzugsweise Wo^evif'aw .Bedeutet
R Halogen, so steht es vorzugsweise in meta
oder para Stellung zu dem an den Phenylring gebundenen Sauerstoffatom.
R, steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel Mindestens eines von R~ und R- bedeutet vorzugsweise Alkyl. R. steht vorzugsweise für Alkyl. Ein allfälliger, in R. enthaltener Phenylring ist vorzugsweise unsubstituiert. Ein bevorzugter Substituent eines in R. enthaltenen Phenylringes bedeutet Hydroxy. R, steht vorzugsweise für tert.Butyl.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin n, R und A obige Bedeutung besitzen, oder
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- A - 100-4570
deren reaktionsfähige Derivate, mit Verbindungen der Formel IV, worin R, und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in an sich zur Herstellung von ß-Hydroxyalkylaminen bekannter Weise erfolgen.
Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III geeignet sind z.B. die Verbindungen der Formel V , worin A, η und R obige Bedeutung besitzen und Y eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Mesyl oder Tosyl bedeutet. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erfolgen. Falls das Amin der Formel IV flüssig ist, kann es zweckmässig als Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 150°C.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VI, worin A, η und R obige Bedeutung besitzen, mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Piperidin.
Die Verbindungen der Formel VI erhält man z.B. durch Desmethylierung bzw. Debenzylierung der Verbindungen der Formel VII, worin A, η und R obige Bedeutung besitzen und Rg Methyl bzw. Benzyl bedeutet.
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■J,"
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch Alkylierung der Verbindungen der Formel VIII, worin n, R -und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IX, worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ß-Stellung zum Stickstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von optisch aktiven Verbindungen oder Racematen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form können in bekannter Weise aus den Verbindungen der Formel I in racemischer Form, beispielsweise durch fraktionnierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit Weinsäure oder durch Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden,optisch aktiven Ausgangsprodukten, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrogenmaleinat oder das Hydrogenmalonat, herstellen und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können
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nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.
Ausserdem besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
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2 - 100-4570
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden aktiver als die (R)-Antipoden in den obengenannten Indikationen.
Die Verbindungen weisen ausserdem eine salidiuretische Wirkung auf. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika geeignet.
Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Antihypertensiva geeignet.
Die Verbindung des Beispiels 1 ist pharmakologisch besonders interessant.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureaddit-i onssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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- ff- 100-4570
Beispiel 1:
1) Xn racemischer Form
7,5 g eines Gemisches von 4'-(2,3-Epoxypropoxy) · spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-I1-on und 4'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro!cyclohexan-1, 2 · indan]-l'-on werden in 50 ml Dioxan und 30 ml tert-rButylamin im Autoklaven 20 Std. bei 130° gekocht, eingeengt und zwischen 2N wässriger Weinsäurelösung und Aether verteilt. Der wässrige Teil wird alkalisch gestellt, mit Aether extrahiert, die organischen Phasen eingeengt und die verbleibende Titelverbindung in freier Form (Smp. 87-88°) in ihr Hydrogenmaleinat (Smp. 180-181°) bzw. Hydrogenmalonat (Smp. 143-145°) überführt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (hergestellt aus 9,7 g Kaliummetall und tert-Butylalkohol) in 200 ml Benzol wird hei 80° unter Rühren eine Lösung von 20 g 4-Methoxy-indan-1-on und 24 g 1,5-Dibrompentan in 150 ml Benzol rasch zugetropft und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Wasser und 200 ml 2N
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Salzsäure versetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und das 4'-Methoxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-I1-on (Smp. 94-96°) erhalten.
b) 5,6 g 4'-Methoxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-l'-on wird mit 80 ml Essigsäure und 20 ml 48%-iger (w/w) Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende 4'-Hydroxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-I1-on schmilzt bei 162-164°.
c) Zu einer Lösung von 4,5 g 4'-Hydroxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-l'-on in 20 ml Epichlorhydrin werden 2 Tropfen Piperidin zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Aether aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe Ausgangsmaterial zurückbleibt (OeI).
2) In optisch aktiver Form
38 g (41-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-l'-on in freier Form wird in 300 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 16,5 g L(+)-Weinsäure in 150 ml zugegeben. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und verschiedene Male aus Methanol
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umkristallisiert. Man erhält das 4'-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-l'-on-L(+)-tartrat (Smp. 224-226°).
Das Salz wird mit Natriumhydroxid-Lösung/Aether in die freie Base überführt und mit einem Molaräquivalent Malonsäure in Aethanol-Aether als Hydrogenmalonat kristallisiert. Smp. des solvatierten 41-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1'-onhydrogenmalonats 6 4-66°; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-126°; t«I«°= -H#4° (+0,8°), (c = 2,0 in CHCl3).
Zu .der aus der Mutterlauge des L(+)Tartrats zurückgewonnenen, freien Base (3 2 g) in Methanol wird eine Lösung von 16,5 g D(-)Weinsäure in Methanol zugegeben, der kristalline Niederschlag abfiltriert, und verschiedene Male aus Methanol umkristallisiert. Smp. des 4'-[(2R)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclo- hexan-l,2'-indan)-ll-on-D(-)-tartrats: 224-226°; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-126°; fet]!?0 = + 11,6° (+ 0,8°), (c = 2,0 in CHCl,)
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-JA-4?
100-45
Ψι
1987
Analog zu Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form:
Bsp.
^Nr.		 R Rl 3 R5 η A 3~ Smp.des
cemats		 Ra-
IA H -C(CH3) 3 H 2 -(CH2) 2" 220-222 ° hm
IB H -C(CH3) 3 H 1 -(CH2) ?~ 220-222 ° f
IC H -C(CH3) 3 H 2 -(CH2) 4~ 215-217 ° hcl
ID H -C(CH3) 3 H 2 -(CH2) 4" 201-203 ° f
IE H -C(CH3) ?.' H 1 -(CH2) 2~ 165-170 ° f
IF H -C(CH3) ): -(CH2)J 1 -(CH2) 233-235 ° hcl
-C(CH3 Γ
f = Fumarat
hcl = Hydrochlorid
hm = Hydrogenmaleinat
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100-4570
At
OH I
0-CH -CH-CH-N
II
III
IV
709848/0798
49
100-4570
VI
VII
(CH9) . 2 η VIII
BrCH2-A-CH2-Br IX
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Claims (5)

  1. Deutschland-West 100-4570 2719871
    Patentansprüche;
    I^ Verbindungen der Formel I
    0-CH2-CH-CH-N
    worin
    A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, η für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder
    R. eine Gruppe der Formel II bedeutet, in
    welcher
    R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder
    709848/0798
    ORIGINAL INSPECTED
    Deutschland-West 100-4570 2719871
    Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff bedeutet ■ '
    oder
    R. und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist,bilden, in racemischer oder in optisch aktiver Form, in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen.
  2. 2. Das 41-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiroCcyclohexan-l^'-indanJ-l'-on, in racemi-
    709848/0798
    Deutschland-West
    100-4570
    scher oder in optisch aktiver Form, in freier
    Form oder in Form von Säureadditionssalzen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
    Formel I
    OH
    I
    O-CH^CH-CHITN
    worin
    A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    η für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungs zahl von 9 bis 35 bedeutet und
    entweder
    R1 eine Gruppe der Formel II bedeutet, in weleher
    R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy
    709848/0798
    alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und
    R1. Wasserstoff bedeutet
    oder
    R-. und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer
    Ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III
    709848/0798
    - >6 - Deutschland-West
    5 100-4570 27 <| gg η
    worin, η, R und A obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit Verbindungen der Formel IV
    ^~ Rl
    HN x IV
    worin R1 und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
  4. 4.Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro [cyclohexan-l^'-indanl-l'-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-spiro (cyclohexan-l,2'-indan)-l'-on oder dessen reaktionsfähige Derivate mit tert-Butylamin umsetzt.
    709848/0798
    Deutschland-West 100-4570
  5. 5.Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
    3700/VA/DK
    709848/0798
DE19772719871 1976-05-14 1977-05-04 Substituierte 3-amino-2-hydroxypropoxyphenyl-derivate, ihre verwendung und herstellung Ceased DE2719871A1 (de)

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